ПРЕПАРАТ,СОДЕРЖАЩИЙ ЭФИРНОЕ ИЛИ ТЕРПЕНТИННОЕ МАСЛО, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/06 A61K35/78 

Изобретение относится к фармации, ее разделу фармакогнозии (излучение лекарственных растений - совершенствование имеющихся лекарственных веществ из растений). Изобретение может быть использовано для лечения болезней животных и человека.

Цель изобретения - повышение эффективности и расширение способа применения терпенов и эфирных масел из растений, а также синтезированных.

Препарат состоит из масла (терпентинного-скипидар- или эфирного) растений, димексида, синтетических полиэтиленоксидов: высокомолекулярного мол. массы 2000...6000 и низкомолекулярного мол. массы 200...600 при соотношении компонентов, мас.%:
Масло (терпентинное или эфирное) - 40-50
Димексид - 5-15
Полиэтиленоксид мол.м. 2000...6000 - 20-30
Полиэтиленоксид мол.м. 200...600 - До 100
Характеристика аналогов.

Терпены и эфирные масла имеют много общего между собой как по химическому строению и физико-химическим свойствам, так и по характеру действия на организм.

Терпены-соединения углеводородного типа.

Эфирные масла - сложные смеси, в состав которых входят терпены, камфоры, углеводороды жирного и ароматического ряда, кислоты, алкоголи, эфиры, фенолы.

Наиболее характерным для всей группы веществ является раздражающее и дезинфицирующее действие.

Из терпенов в медицинской и ветеринарной практике чаще других используют торпентинное масло (скипидар). Чистый скипидар-смесь терпенов-пиненов. В СССР скипидар получают в основном из обыкновенной сосны, он содержит правовращающиеся пинены.

На кожу скипидар оказывает раздражающее действие, сопровождающееся гиперемией и жжением. При длительном воздействии возможно воспаление с поверхностным некрозом. На слизистые пищеварительного тракта скипидар действует раздражающе. При подкожном и внутримышечном введении скипидар вызывает сильное раздражение и воспаление окружающих тканей с образованием асептического гнойника.

Применяют скипидар наружно как раздражающее и отвлекающее средство, как противовоспалительное средство: мази на масляной основе (растительные, животные масла), на основе вазелина, ланолина, их смесей в соотношении 1:1-3.

Эфирные масла содержатся в цветках, плодах, листьях, в коре и даже в древесине различных растений. Многие масла используют для приготовления лекарств.

Эфирные масла в чистом виде сильно раздражают рецепторы, особенно в слизистых оболочках. Из организма они выделяются очень быстро, проявляя свое действие кратковременно и довольно резко. Поэтому в практике обычно применяют не чистые эфирные масла, а лекарственное сырье, их содержащее, или изготавливают из него препараты, используя в качестве основы растительные, животные масла, вазелин, ланолин, их смеси, глицерин, вазелиновое масло.

Чаще других в практике используют эфирные масла, полученные из плодов аниса, плодов фенхеля (или волошского укропа), плодов тмина, плодов кориандра, плодов можжевельника, смеси горчицы, перца стручкового, арники горной, тимол из растения тимиана или синтетический, цветков ромашки, перечной мяты (ментол), травы пустырника, листьев эвкалипта.

Основы, используемые для приготовления препаратов из терпенов, эфирных масел растений, плохо "отдают" активные вещества, они медленно и неполностью резорбируются (всасываются) из места нанесения, особенно у животных, так как их кожный покров значительно плотнее, покрыт волосом. Жировая, вазелиновая, ланолиновая и масляные основы плохо смываются, пачкают одежду.

В качестве экстрагентов при изготовлении препаратов из растительного сырья, в том числе, из терпенов и эфирных масел используют различные органические растворители (см. авт.св. СССР, A 61 K, 35/78, глубина поиска 31 год - с 1961 по 1991 г.), например, этиловым спиртом - 137636, 143199, 145715 и др., всего 27 авт.св. Метиловым спиртом: 157465, 164411 и др., всего 10 авт. св. Эфиром: 157464, 166459. Диэтиловым эфиром: 216002. Ацетоном: 179424 и др. , всего 10 авт.св. Изопропиловым спиртом: 248161 и др., всего 4 авт.св. Четыреххлористым углеродом: 156657, 158390. Бензином: 158389, 1519699. Бензолом: 219750. Хлороформом: 166459 и др. , всего 8 авт.св. Дихлорэтаном: 219748. Трихлорэтаном: 342628. Диметилформамидом: 396040. Этилацетатом: 431860. Толуолом: 459231, 721101. Бутанолом: 590624, 973130, 990230. Хлористым метиленом: 967483. Дихлордифторметаном: 634747, 1002350. Ретрагидрофураном: 636527. Этилацетатом: 1028335, 1237212. Двумя и более орграстворителями, - бензолом и ацетоном: 200120. Хлороформом и петролейным эфиром: 167017, 391942. Хлороформом и этиловым спиртом: 465202. Хлороформом и бутанолом: 480419. Пропанолом и изопропанолом: 973130. Ацетоном, этилацетатом и этиленгликолем: 548544. Метанолом и тетрагидрофураном: 645527. Хлороформом и натрий фосфатным буфером с pH 1,8-2,0 : 663400. Изопропиловым спиртом и этилацетатом: 1106507. Пропанолом, изопропанолом и бутанолом: 1202589.

В зарубежных патентах широко использованы вышеперечисленные и другие орграстворители, чаще в сочетании по два и более, а также глицерин, 1,2 и 1,3 пропиленгликоли (пропандиолы), медицинские масла, липиды, алканол, метилэтилкетон, метиленхлорид, этиленхлорид, циклогексан, лигроин, диоксан, диэлектрические органические растворители, этиленгликоль, полиэтиленгликоль м. м. 400, цетиловый алкоголь, растворы карбоксиметилцеллюлозы, триэтанол, додецилальдегид тетрагидрофуран (см. патенты США кл. 424-195, кл. A 61 K 35/78. Глубина поиска 57 лет, - с 1982 по 1989 г.: 1889427, 2254051, 2369475, 3129138, 3170916, 3294637, 3415928, 3420935, 3502770, 3522350, 3538219 и др. всего 33 патента.

Патенты Англии: кл. A 5 B, кл. A 61 K 35/78. Глубина поиска 15 лет - с 1970 по 1991 г. : 1438181, 1445599, 1446829, 1450442, 1456275, 1457968, 1458349, 1459836, 1460020, 1460058, 1465321, 1485268, 1488838, 1501449.

Заявки ФРГ: 2340914, 2730378, 2743468, 2651180, 2654709, 2746266, 2743468. Патенты ФРГ: кл. 3 OH, кл. A 61 K, 35/78. Глубина поиска 40 лет - с 1952 по 1991 г.: 831127, 8332320, 852893, 852500, 876305, 876441, 884068, 889967, 897145, 907816 и др., всего 41 патент.

Патенты Франции: кл. A 61 K 35/78. Глубина поиска 16 лет, - с 1975 по 1991 г. : 2268518, 2268519, 2273552, 2276059, 2287263, 2372634, 2375866, 2380029, 2890167, 2391732 и др., всего 23 патента.

Патенты Швейцарии: кл. A 61 K, 35/78. Глубина поиска 16 лет - с 1975 по 1991 г.: 613624, 647679, 650931, 662732, 6670047, 679012.

В перечисленных авторских свидетельствах и патентах водные экстракты и растворы эфирных масел из-за нестабильности и ограниченного срока хранения не используются. Большинство органических, химических, минеральных растворителей токсичны, обладают местно раздражающим действием, непригодны для парентерального, внутримышечного, подкожного, внутривенного, внутриматочного, аэрозольного применения. После растворения или экстракции их отгоняют и готовят густые или сухие экстракты для наружного и внутреннего применения или их разбавляют, стабилизируют безвредными наполнителями-основами (медицинские масла, вазелин, ланолин, глицерин и др.). Если эфирно-масляные фитопрепараты, приготовленные на масляной основе (масляные экстракты, растворы), могут применяться парентерально людям, то животным, используемым на мясо, их применять не рекомендуется. Препараты на масляной, жировой основах очень медленно рассасываются, на многие месяцы депонируются на месте инъекции, тем самым создают проблему остаточных количеств лекарства в мясопродуктах, снижают их пищевую (санитарно-гигиеническую) ценность. Особенно при вынужденном (досрочном) удое леченных животных. Кроме того, при тяжело протекающих болезнях они малоэффективны, так как медленно резорбируются (всасываются). Не все, что пригодно для человека, хорошо для животных.

При наружном применении эфирно-масляные препараты, изготовленные на вазелиновой, ланолиновой, жировой основах, медленно и неполностью резорбируются из основы, слабо проникают в пораженные болезнью ткани.

Одно из принципиальных отличий предлагаемого эфирно-маляного фитопрепарата от аналогов состоит в том, что растворитель димексид не отгоняется, а вместе с полиэтиленоксидом служит идеальной основой лекарства.

В качестве прототипа взят способ получения противоожогового средства по авт. св. СССР N 543399, кл. A 61 K 35/78, 1975. Способ основан на последовательной экстракции растительного сырья вначале 40%-ным раствором диметилсульфоксида в соотношении 1:8 на протяжении 12 дн. Отделенный от сырья экстракт повторно экстрагируют 70^o винным спиртом в расчете 1:10 в течение 10 дн. Спиртовой экстракт упаривают до половины общего объема, добавляют льняное масло и проводят третью экстракцию 7 дн в вакууме. Затем кипятят 3 ч на водяной бане при T^o 60^oC, процеживают в подогретую ступку с заранее растопленным вазелином и ланолином. Смесь перемешивают до полного остывания.

Этот способ имеет следующие недостатки. Способ трудоемкий, состоит из 15 основных операций: подготовка сырья-1, экстракции-3, из них одна в вакууме, отделение экстракта от сырья-1, упаривание экстракта-1, добавление масла-1, кипячение-1, процеживание расплавленного вазелина-1, расплавление ланолина-1, смешивание ланолина и вазелина-1, перемешивание в ступке-1. Вспомогательные операции не в счет.

Технологический процесс очень длительный: только на три экстракции требуется 29 дн (12+10+7). Технический процесс, описанный в способе, не позволяет получить стерильное средство, что необходимо для лечения ожогов 2-й и 3-й степени. Технический процесс по способу требует довольно сложной аппаратуры.

Вазелин почти не всасывается кожей и очень медленно и лишь в незначительных количествах передает тканям лекарственное вещество, смешанное с ним (см. ГФХ, ФС 709 и 5 частых ФС). Вазелиновые мази трудно смываются с кожи, белья и особенно с волос. Смывать же необходимо для удаления загрязненного слоя и нанесения нового.

В способе использовано 5 компонентов: ДМСО, винный спирт, льняное масло, вазелин и ланолин.

Цель изобретения - упрощение и ускорение способа получения эфирно-масляных препаратов в виде готовых лекарственных форм, повышение их эффективности.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Препарат, содержащий эфирное или терпентинное масло, представляет собой гидрофильно-адсорбционный сплав биологически активных веществ растений с высокомолекулярным полиэтиленоскидом (карбоваксом) и низкомолекулярным полиэтиленоксидом (олигомером) и димексидом. Препарат получают путем растворения эфирного или терпентинного масла в нагретом до 45-50^oC димексиде, а затем вливают в расплавленную смесь высоко- и низкомолекулярных полиэтиленоксидов при температуре 80-90^oC. Смесь перемешивают. При снижении температуры до 65-60^oC препарат фасуют в тару.

Отличая от прототипа: технология эфирно-масляного фитопрепарата состоит из трех технологических операций (растворение эфирного масла в димексиде-1, расплавление полиэтиленоксидов-1, смешивание димексидного раствора эфирного масла с полиэтиленоксидами-1). В прототипе 13 операций, в 4 раза больше; технология ускоренная: 2-3 ч в прототипе 29 дн; технологический процесс позволяет получить стерильный препарат, соответствующий требованиям Гос. фармакопеи, в прототипе - нестерильное средство; не требуется сложного оборудования даже в промышленной технологии;
димексидно-полиэтиленоксидная основа препарата в виде сплава имеет и другие отличия: не токсична, обладает высокой пенетрирующей (проникающей) способностью, ускоряя всасывание кожей и слизистыми содержащихся в препарате лекарственных веществ, при этом меняется не только фармакокинетика, но может иметь место потенцирование препарата (усиление лечебного действия);
входящий в препарат полиэтиленоксид (ПЭО) имеет ряд других преимуществ перед вазелиново-ланолиновой основой: лекарственные вещества (в данном случае фитовещества) поступают через кожный покров и слизистые из раствора основы, а не из ее расплава, как вазелино-ланолиновой основе, при этом скорость освобождения лекарственных веществ из основы поддается регулированию;
на димексидно-полиэтиленоксидной основе, используя ПЭО с разной молекулярной массой, можно готовить несколько различных лекарственны форм: линименты, мази, суппозитории в отличие от одной формы в прототипе-мази;
препарат в виде трех лекарственных форм можно применять наружно, внутриматочно, внутривыменно, внутрь, аэрозольно (в расплавленном виде при температуре 40-45^oC), в прототипе - лишь наружно;
в предлагаемой технологии использовано 3 вспомогательных компонента, составляющие основу препарата (димексид, низко- и высокомолекулярные ПЭО), в прототипе 6: диметилсульфоксид, вода, винный спирт, льняное масло, вазелин, ланолин, причем 3 первых компонента при упаривании испаряются и полезного действия при применении средства оказать не могут;
растворение эфирного масла ведут в нагретом (45-50^oC) 100% димексиде при интенсивном перемешивании в ходе технологического процесса, в прототипе экстракцию ведут 40% диметилсульфоксидом без перемешивания и нагрева;
В качестве растворителя используют димексид, а не диметилсульфоксид (в прототипе), первый менее токсичен, получают его из ДМСО, подвергая обработке (см. БМЭ, т. 7, с.235 и Инструкцию по применению димексида: одобрена ФК М3 СССР 16.02.1972).

Технологическое и фармацевтическое отличие от прототипа.

По предложенной технологии степень растворения биовеществ лекарственных растений повышается благодаря тому, что процесс ведут в нагретом димексиде (45-50^oC) в реакторе при интенсивном перемешивании. При этом смесь не вспенивается, так как нет кипения (димексид кипит при 189^oC). Димексид и ПЭО защищают биовещества при нагреве и хранении, так как все компоненты сплавляются (сращиваются), при этом молекулы биовещесв покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных нитевидных молекул полиэтиленоксида-карбовакса. Эти связи лабильны.

При нагревании до 40^oC сплав из полужидкого (линименты), полутвердого (мази) и твердого (суппозитории) состояния переходит в жидкое агрегатное состояние. В целом компоненты приобретают новые полезные свойства, позволяющие изготавливать стабильные лекарственные формы препарата.

Соотношение компонентов, мас.%:
Эфирное или терпентинное масло - 40,0-50,0
Димексид (по ТУ 6-09-3818-79) - 5,0-15,0
Полиэтиленоксид-карбовакс высокомолекулярный по ТУ 6-14-326-80 - 20,0-30,0
Полиэтиленоксид-олигомер низкомолекулярный по ТУ 6-14-714-79 - До 100,0
Примеры на соотношении компонентов в прототипе.

Пример 1. Минимальный вариант: лекарственная форма-линимент.

Масло терпентинное или эфирное - 40,0
Димексид - 5,0
Полиэтиленоксид мол.м. 2000 - 20,0
Полиэтиленоксид мол.м. 200 - 35,0
Пример 2. Оптимальный вариант: лекарственная форма - мазь.

Масло терпентинное или эфирное - 45,0
Димексид - 10,0
Полиэтиленоксид мол.м. 4000 - 25,0
Полиэтиленоксид мол.м. 400 - 20,0
Пример 3. Максимальный вариант: лекарственная форма - суппозиторий.

Масло терпентинное или эфирное - 50,0
Димексид - 15,0
Полиэтиленоксид мол.м. 6000 - 30,0
Полиэтиленоксид мол.м. 600 - 5,0
По предлагаемой технологии можно изготавливать лекарственные формы препаратов практически из всех эфирных масел, используемых в народной и научной медицине.

Для производственных целей препараты готовят в специальном реакторе или в других пригодных для этих целей аппаратах. Емкость сосуда должна быть на 10-15% больше объема запланированной к выпуску серии. Рассчитанное для серии количество димексида, полиэтиленоксидов предварительно стерилизуют паровым методом по ГФХ1, в. 2, с.19. Растворение и смешивание компонентов ведут при работающей мешалке. В реактор вначале вносят рассчитанное количество эфирного (или терпентинного) масла, а затем добавляют нагретый (45-50^oC) димексид, перемешивают, а затем вливают горячую стерильную смесь полиэтиленоксидов, перемешивают. В рубашку реактора пропускают горячую воду (или пар), доводя температуру смеси до 80-90^oC. Затем в рубашку реактора пропускают холодную воду, снижая температуру препарата до 60-65^oC. Препарат разливают через лавсановый фильтр с соблюдением правил стерильности (спиртовый факел, стерильная упаковочная тара и т.п.). Процессы растворения, смешивания, нагревания и охлаждения до режимной температуры, разлив препарата ведут при включенной мешалке.

Технология позволяет получить эфирно-масляный препарат в виде лекарственных форм: при использовании ПЭО мол.м. 200-2000 (см. минимальный вариант) - линимент; при использовании ПЭО мол.м. 400-4000 (см. оптимальный вариант) - мазь; при использовании ПЭО мол.м. 600-6000 (см. максимальный вариант) - суппозиторий. Хранят препарат в плотно укупоренной таре: тубы - для линиментов, баночки оранжевого стекла - мази, специально отлитые формы разного размера - суппозитории для малых, средних и крупных животных.

Примеры для производственной технологии.

Пример 4. Изготовление препарата из скипидара (терпентинное масло). Лекарственная форма - линимент. Компоненты: скипидар, димексид, ПЭО мол.м. 200, ПЭО мол.м. 2000. Соотношение компонентов по примеру 1.

В расчете на 10 л готового препарата отвешивают, г: скипидара 4000, димексида 500, ПЭО мол.м. 2000-2000, ПЭО мол.м. 200-3500.

В предварительно простерилизованный димексид (T^o 45-50^oC) вливают скипидар, перемешивают, а затем небольшими порциями смешивают предварительно простерилизованную) горячую смесь полиэтиленоксидов.

Пример 5. Изготовление препарата из эфирного масла плодов аниса. Лекарственная форма - линимент. Компоненты: анисовое масло, димексид, ПЭО мол. м. 200, ПЭО мол.м. 2000. Соотношение компонентов по примеру 1.

На 10 кг готового продукта отвешивают, г: анисового масла 4000, димексида 500, ПЭО мол.м. 2000-2000, ПЭО мол.м. 200-3500. Технологическая схема по примеру 4.

Пример 6. Препарат из эфирного масла плодов фенхеля (волошского укропа). Лекарственная форма - мазь. Соотношение компонентов по примеру 2. На 10 кг препарата требуется, г: укропного масла 4500, димексида 1000, ПЭО мол.м. 4000-2500, ПЭО мол.м. 400-2000. Технология по примеру 4.

Пример 7. Препарат их эфирного масла плодов тмина. Соотношение компонентов по примеру 2. Лекарственная форма - мазь. На 10 кг препарата требуется, г: тминного масла 4500, димексида 1000, ПЭО мол.м. 4000-2500, АЭО мол.м. 400-2000. Технологрия по примеру 4.

Пример 8. Препарат из эфирного масла плодов кориандра. Соотношение компонентов по примеру 3. Лекарственная форма-суппозиторий.

На 10 кг препарата требуется, г: кориандрового масла 5000, димексида 1500, ПЭО мол.м. 6000-3000, ПЭО мол.м. 600-500. Технология по примеру 4.

Пример 9. Препарат из эфирного масла плодов можжевельника. Соотношение компонентов по примеру 3. Лекарственная форма-суппозиторий.

На 10 кг препарата требуется, г: можжевелового масла 5000, димексида 1500, ПЭО мол.м. 6000-3000, ПЭО мол.м. 600-500. Технология по примеру 4.

Пример 10. Препарат из эфирного масла плодов горчицы. Соотношение компонентов по примеру 1. Лекарственная форма-линимент.

На 10 кг препарата требуется, г: горчичного масла 4000, димексида 500, ПЭО мол.м. 2000-2000, ПЭО мол.м. 200-3500. Технология по примеру 4.

Испытание препаратов:
а) стабильность физико-химических свойств: цветность, однородность, расслоение на фракции, появление неразбивающегося при встряхивании осадка при расплавлении препарата на водяной бане (температура 60...70^oC). Препараты, приготовление по примерам 1, 2, 3, при оценке физико-химических свойств через 1, 3, 6, 12 мес не имели существенных отличий от исходных;
б) стабильность. Контроль на бактерийную и грибную контаминацию в соответствии с требованиями ГФХ1, в. 2, с.187 "Испытание на стерильность" путем высева на тиогликолевую и среду Сабуро. При соблюдении правил стерильности в процессе изготовления, герметичности упаковки препарат сохраняет стерильность.

Препарат представляет гидрофильно-адсорбционный сплава составных компонентов, получают его путем смешивания предварительно растворенного в нагретом до 45 ... 50^oC димексиде эфирного или терпентинного масла с горячим раствором синтетических высокомолекулярных и низкомолекулярных полиэтиленоксидов. Соотношение компонентов, мас.%: эфирное или терпентинное масло - 40 - 50, димексид - 5 - 15, полиэтиленоксид высокомолекулярный - 20 - 30, полиэтиленоксид низкомолекулярный до 100. При температуре 35^oC и выше препарат плавится, при этом эфирное (или терпентинное) масло высвобождается из расплава и вступает в контакт с поверхностью тела, на которую он был нанесен. Препарат обладает высокой пенетрирующей способностью, ускоряет действие активных компонентов. 2 с. и 2 з.п. ф-лы.

1. Препарат, содержащий эфирное или терпентинное масло в органическом растворителе, отличающийся тем, что он в качестве органического растворителя содержит димексид и дополнительно высокомолекулярные и низкомолекулярные полиэтиленоксиды при соотношении компонентов, мас.%:
Эфирное или терпентинное масло - 40,0 - 50,0
Димексид - 5,0 - 15,0
Высокомолекулярный полиэтиленоксид - 20,0 - 30,0
Низкомолекулярный полиэтиленоксид - До 100,0
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит 100%-ный димексид. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит высокомолекулярный полиэтиленоксид мол.м. 2000 - 6000 и низкомолекулярный полиэтиленоксид мол. м. 200 - 600. 4. Способ получения препарата, содержащего эфирное или терпентинное масло, отличающийся тем, что растительное масло растворяют в нагретом до 45 - 50^oС димексиде, а затем вливают в расплавленную смесь полиэтиленоксидов при 80 - 90^oС.