СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 1997 года по МПК A61K33/14 

Изобретение относится к области медицины, иммунологии и может быть использовано в практике лечения хронической генерализованной вирусной инфекции, а именно таких заболеваний, как гепатит В, герпес, ВИЧ-инфекция (для коррекции состояния и лечения организма при вторичном иммунодефиците).

В контексте профилактики и лечения ретровирусов группы герпеса (герпес простой, цитомегаловирус), гепатита В, а также ретровирусов типа ВИЧ 1 и ВИЧ 2, необходимо учитывать не менее трех звеньев патогенетической цепи, присущих данной инфекции:
1. Предотвратить цикл репликации вируса;
2. Нейтрализовать свободный вирус;
3. Скорригировать подавленную иммунную систему.

На все три звена целесообразно действовать одновременно, не допуская вирусы в здоровые клетки. До настоящего времени, учитывая предшествующий уровень техники, такого подхода к проблеме не существует. Последнее объясняется, по-видимому, отсутствием в арсенале врачей соответствующих препаратов и методов.

Используемые в настоящее время, например, в практике лечения ВИЧ-инфекции, полианиловые соединения способны тормозить процесс репликации вируса, устанавливая некое "равновесие" между естественной репродукцией здоровых клеток иммунной системы и количеством клеток, поражаемых вирусом. Эффект ингибирующего влияния этих препаратов основан на связывании вируса отрицательно заряженными частицами. Последнее было отмечено в 1987 г. группой американских исследователей во главе с Д.Кейпоном: растворимый СД4(T4), эффективно блокировал in vitro проникновение вируса (др120) в лимфоциты. Однако СД4 сложен в получении и использование его ограничено сроками сохранения его активности. Стимулировать при этом клеточный иммунитет не рекомендуется, так как это чревато нарушением достигнутого "равновесия" и может вызвать активацию процесса репликации вируса. Использовать же более высокие дозы полианиловых соединений для получения "равновесия на порядок выше" не представляется возможным в связи со следующими их отрицательными свойствами и недостатками:
1. Цитотоксическое действие: на костный мозг (т.е. угнетение ряда звеньев клеточного иммунитета), поджелудочную железу, свертывающую систему крови (геморрагии), периферическую нервную систему (нейропатии);
2. Развитие резистентности вирусов к препаратам спустя 6 месяцев от начала приема;
3. Отсутствие лекарственных форм, позволяющих вводить препараты непосредственно в "родной дом" вируса, т.е. в кровь.

Следует отметить, что в арсенале врачений в настоящее время находится целый ряд и других средств, в том числе, например, средства на основе синтетических пептидов (Timunox и т.п. см. Surv. of immunol. Res. 1985, 4, suppl. 1, pp. 1-10). Однако данные средства также не лишены указанных выше недостатков.

В качестве ближайшего аналога предлагается способ лечения, основанный на совместном применении азидотимидина в сочетании с фтор-содержащим производным пиридонкарбоновой кислоты (П. SU, N 2044544, кл. A 61 K 31/435, 1995) для усиления эффекта. Дозы устанавливаются в зависимости от возраста и симптомов болезни пациента для взрослых людей, суточная доза фтор-производного лежит в интервале 100-1000 мг; доза азидотимидина составляет 600-1800 мг. Композиция может назначаться пациенту как для орального введения, так и для внутривенного. Технический результат указанного способа состоит в уменьшении побочного действия композиции за счет снижения дозы азидотимидина (АЗТ) вследствие усиления действия присутствующим фтор-производным пиридонкарбоновой кислоты.

Однако и для данного способа и композиции сохраняются недостатки указанные выше.

Техническим результатом предлагаемого способа является снижение побочных явлений, при повышении эффективности лечения.

Технический результат достигается использованием в способе лечения хронических генерализованных вирусных инфекций гипохлорита натрия, полученного электрохимическим путем, которому, кроме того, свойственен широкий асептический и детоксикационный эффект, обусловленный отрицательным потенциалом молекул.

Электрохимический гипохлорит натрия получают в соответствии с инструкцией по применению аппарата ЭДО-4 в медицинской практике.

Являясь по составу простым и близким, по этой причине, внутри- и внеклеточным электролитом, гипохлорит натрия не требует строгой дозировки и суточная доза его может превышать дозу АЗТ в 3-6 раз. Предполагается, что репродукция вируса снижается за счет двойного влияния гипохлорита натрия: свободного на вирусную оболочку (регуляция транспорта ионов калия, вследствие перекисного окисления липидов и нарушения липидно-белкового взаимодействия) (Петросян Э.А."Патогенетические принципы и обоснование лечения гнойной хирургической инфекции методом непрямого электрохимического окисления", Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. Л. 1991); связанного - за счет блокирования рецепторов лимфоцитов, "гипохлоритная защита".

Не менее ценным свойством гипохлорита натрия является его лекарственная форма-раствор, что позволяет вводить его внутривенно (Разрешение Фармкомитета МЗ СССР N 418 от 13.04.91).

Объем вводимого раствора гипохлорита натрия в течение суток определяется в зависимости от пола, возраста, веса, осмотического состояния плазмы крови, состояния органов конкретного больного. При этом руководствуются суточной потребностью организма в натрие, хлоре, а также воде, создавая, по возможности, максимальный электролитный поток.

Концентрации электрогипохлорита могут быть различны. Наиболее безопасной и рекомендованной для внутривенной введения Фармкомитетом является концентрация 0,06% (Разрешение Фармкомитета N418 03/04-91). Однако, целый ряд авторов, в частности Э.А.Петросян (авторефф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. Л. 1991, с. 8), при параэнтеральном введении у здоровых использовал объем, составляющий 1/10 от объема циркулирующей крови. Н.М.Федоровский (тез. докл. Электрохимические методы в медицине. Дагомыс, 1991,с.43-36) указывает на то, что при концентрации гипохлорита натрия 900 мг/л и выше требуется осторожность, а также, что объем вводимого раствора, независимо от его концентрации определяется показателями кислотно-щелочного организма, волемией и т.д. В этом же источнике, В.П.Шапиро (с.31) для внутривенного введения использовал концентрацию гипохлорита 800-1200 мг/л.

В инструкции к аппарату электрохимической детоксикации организма ( ЭДО-4 ), в частности, БГКЮ. 3029.000.00. ПС 1991 в основных технических данных и характеристиках приводятся оттестированные концентрации раствора гипохлорита, получаемые при температуре 20^oC: от 160 до 1160 мг/мл, которые все являются действующими. Таким образом, концентрация и объем вводимого гипохлорита натрия подбирается врачом индивидуально для каждого больного в зависимости от вышеперечисленных показателей.

Таким образом, устранение первых двух звеньев при лечении генерализованной вирусной инфекции в предлагаемом способе возможно за счет применения гипохлорита натрия, полученного электрохимическим путем.

Для одномоментного, "ургентного" иммуномодулирующего эффекта в условиях "гипохлоритной защиты" используется иммуномодулятор, действующим началом которого является сухой радон.

Под сухим радоном следует понимать радон, эманированный из субстанции его содержащей с помощью тока смеси газов (БСЭ, 1975, т.21, с.400 ). Термин сухой радон применен в связи с существованием второго способа извлечения радона с помощью жидких сред-клотранов.

Иммуномодулирующий эффект сухого радона был отмечен у больных с тяжелыми формами вторичного иммунодефицита, причиной которого были как генерализованная вирусная или бактериальная инфекция, так и длительный прием иммуносупрессоров в трансплантологии. Во всех случаях отмечалась положительная динамика всего Т-лимфоцитарного звена ( включая СД4, СД8, Е-РОЛ2 активные), В-лимфоцитов ( включая высокоафинные Е-РОЛ2 ), нейтрофилов ( включая СЗ, увеличение фагоцитоза, нормализацию комплемента), повышение уровня Ig G, нормализации уровня Ig A.

Сроки лечения в предлагаемом способе варьируют в зависимости от исходного состояния больного, а также получения не менее двух отрицательных ответов на наличие инфекции.

Они могут составлять в среднем 3-4 курса по 11-20 дней на один курс, с интервалами между курсами 15-20 дней.

Способ поясняется примером.

Пример 1.

Больной Л. 1396/93 DS: состояние после ортотопической трансплантации сердца (4 года), иммуносупрессия. Гепатит В, хроническая, вялотекущая рецидифирующая форма. HSV CMV-носительство. Водянка желчного пузыря. Хронический остеомиелит грудины (свищевая форма). Остеопороз стероид.

Диагноз поставлен на основании общеклинических, инструментальных и лабораторных методов исследования. Никакого специфического противовирусного лечения больному не проводилось в течение 8 месяцев.

Жалобы в этот период: на быструю утомляемость, отсутствие аппетита, субфибрильную температуру, отвращение к мясной пище, чувство горечи во рту, похудание, чувство тяжести в правом подреберье, увеличение печени + 3.0 см.

Билирубин-28 ед. АсАТ до 132 ед. АлАТ до 75 ед. Щф-424 ед.

Лечение по предлагаемой методике проводилось в течение 4-х месяцев четырьмя курсами. Один курс составлял от 11 до 20 суток. Промежутки между курсами 15 дней. За все время лечения больному инфузионно было введено 49 литров водно-солевого раствора и проведено 70 сеансов иммуномодуляции.

Далее приведены в динамике данные по иммуномодулирующему и вирусоэлиминирующему эффектам предлагаемого способа лечения (табл.1 и 2).

Введение раствора и воздействие происходят одновременно, при этом пациенту внутривенно капельно вводят дозу, равную суточной потребности организма в электролите и воде (т.е. от 0,5 до 0,8 л для данного больного), темп инфузии: не более 100 мл в час. При этом длительность воздействия сухим радоном в среднем составляет 1,5-2 мин и самовоздействие осуществляется в начале инфузии.

Т.о. положительный эффект лечения заключался в появлении АнтиНВЕ с последующей элиминацией вируса гепатита В на фоне появления Анти CоRI, кл. Ig M с последующим его исчезновением в конце П курса лечения, и, наконец, исчезновение HBS антигена в конце лечения.

Биохимические показатели в конце лечения: билирубин-20 ед. АсАТ-31 ед. АлАТ-38 ед. Шф-139 ед.

Уже в конце первого курса больной активизировался, прибавил в весе.

Вирусемия CMV не выявлялась, вирусемия HSV сомнительна (+-). Показатели нормы для других параметров в таблице: СД4/СД8 1,8-2,0, В-лимфоциты 8-10% фагоцитнок число -70-80% (4-7), IgG(г/л)-12-14, IgM(г/л) 1,3-1,7, IgA(г/л) -2,1-2,9, ЦИК -50-75%
В дополнение к приведенным данным следует указать, что проведенный курс лечения не вызывал криза отторжения трансплантанта, о чем свидетельствовали данные биопсии в этот период лечения. Напротив, было отмечено полное излечение хронического остеомиелита грудины, регрессия водянки желчного пузыря (до нормы), нормализация всех контролируемых показателя минерального обмена.

Представленный пример наглядно иллюстрирует возможности предлагаемого способа лечения.

Положительные результаты или как минимум, динамика, наблюдались во всех случаях применения способа в клинике. Среди пациентов, подвергавшихся лечению, были представлены не только больные гепатитом, но и страдающие герпетическими заболеваниями. Представляется, учитывая особенности хронической генерализованной инфекции, что метод может дать положительный результат и при лечении форм вторичного иммунодефицита, в том числе, и ВИЧ-инфекции.

Использование: медицина, иммунология, для лечения хронической генерализированной вирусной инфекции, а именно, гепатита С, герпеса, ВИЧ-инфекции. Сущность: в организм вводят в объеме, не превышающем суточную потребность организма в электролите и воде, водный раствор электрохимического гипохлорита натрия и одновременно воздействуют сухим радоном с частотой излучения 17 ГГц в течение 1,5-2 мин за сеанс. Способ позволяет снизить побочные явления и повысить эффективность лечения. 2 табл.

Способ лечения хронической генерализованной вирусной инфекции, включающий проведение медикаментозного курса лечения, отличающийся тем, что курс лечения состоит в том, что в организм вводят в объеме, не превышающем суточную потребность организма в электролите и воде, водный раствор электрохимического гипохлорита натрия и одновременно воздействуют сухим радоном с частотой излучения 17 ГГц в течение 1,5 2 мин за сеанс.