СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АМИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ МЕЧЕНЫЙ ТРИТИЕМ АРОМАТИЧЕСКИЙ РАДИКАЛ ПРИ АТОМЕ АЗОТА Российский патент 1997 года по МПК C07B59/00 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в исследованиях по медицине и биологии.

Известен способ получения меченых тритием органических соединений обработкой исходного соединения газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора при 100-220 ^oC.

В технологической и патентной литературе отсутствуют сведения о способах получения меченых тритием солей четвертичных аминов.

Целью изобретения является получение меченых тритием солей четвертичных аминов.

Достигается это тем, что в способе получения солей четвертичных аминов, содержащих меченый тритием ароматический радикал при атоме азота, отличительной особенностью является то, что соль соответствующего четвертичного амина, содержащего галоидный заместитель в ароматическом радикале, обрабатывают газообразным тритием в присутствии катализатора 5-го Pd/BaSO₄ при температуре 23-25 ^oC в течение 2-3 ч или соответствующий предшественник ароматического радикала, содержащий галоидный заместитель, обрабатывают газообразным тритием в тех же условиях, а полученный продукт обрабатывают соответствующим третичным амином.

Пример 1. Получение [о-³H-бензил]-N-этилдиметил-аммоний бромида.

Раствор 5 мг орнида (о-бромбензил-N-этилдиметиламмоний бромида) в 0,2 мл дистиллированной воды и 15 мг 5%-го Pd/BaSO₄ помещают в колбу емкостью 7 см³, замораживают жидким азотом и вакуумируют до остаточного давления 1•10^-3 гПа, напускают 100-й газообразный тритий до давления 400 гПа и вновь размораживают. Реакционную массу перемешивают 2 ч при температуре 23-25 ^oC. Затем ампулу вновь замораживают жидким азотом и удаляют непрореагировавший тритий вакуумированием установки до остаточного давления 1•10^-3 гПа. Катализатор промывают метанолом (3•1 мл) и удаляют подвижный тритий трехкратным упариванием на выпарной установке. Очистку проводят на пластинках силуфол (ЧССР) в метаноле. Зону, содержащую меченый тритием продукт, элюируют метанолом. Выход [о-³H-бенезил]бензил-N-этилдиметиламмоний бромида 2,3 мг (60), с молярной радиоактивностью 0,19 ПБк/моль. Радиохимическая чистота меченого препарата, определяемая тонкослойной хроматографией на силуфоле (ЧССР) (Rf 0,721) и ПЕИ-целлюлозе Ф(Merck) (Rf 0,849) с использованием метанола в качестве подвижной фазы, составляет не менее 95-97
Пример 2. Получение [м-³-H-бензил]фенацил-N-триэтиламмоний бромида.

Раствор 5 мг [м-³H] бензойной кислоты (молярная радиоактивность 0,93 ПБк/моль), приготовленной из диоксанового раствора м-Br-бензойной кислоты, как описано в примере 1, в 1 мл тионилхлорида кипятят в колбе объемом 15 см³, снабженной обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, до прекращения выделения газа. Затем избыток тионилхлорида отгоняют на выпарной установке, растворяют остаток в 1 мл эфира, охлаждают до 0 ^oC, приливают раствор 5 мг диазометана в 5 мл эфира, выдерживают 2 ч при 23 ^oC, прибавляют 1 мл концентрированной HBr и кипятят с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения эфирный слой промывают 5 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают на выпарной установке. Остаток растворяют в 2 мл нитрометана, прибавляют 0,1 мл абс. триэтиламина, выдерживают 1 ч при 23 ^oC и кипятят 30 мин в той же колбе, снабженной обратным холодильником. Затем содержимое колбы упаривают на выпарной установке, растворяют в метаноле и очищают, как описано в примере 1. Выход меченого препарата 3,1 мг (25 ) с молярной радиоактивностью 0,93 ПБк/моль, общая радиоактивность раствора 9,5 ГБк.

Пример 3. Получение [n-³H-бензил]фенацил-N-триэтиламмоний бромида.

Раствор 10 мг n-Br-феноцилбромида в 5 мл нитрометана кватернизируют с 0,5 мл абс. триэтиламином и обрабатывают, как описано в примере 2. Выход n-Br-фенацил-N-триэтиламмоний бромида равен 6,8 мг (50). В колбу объемом 7 см³ помещают 6 мг n-Br-фенацил-N-триэтиламмоний бромида, 18 мг 5-го Pd/BaSO₄ и 0,2 мл дистиллированной воды. Колбу замораживают жидким азотом и вакуумируют до остаточного давления 1•10^-3 гПа, напускают тритий- водородную смесь, содержащую 0,1%-й тритий, до давления 400 гПа и размораживают. Раствор перемешивают 3 ч при 23-25 ^oC и обрабатывают, как описано в примере 1. Выход [n-³H-бензил] фенацил-N-триэтиламоний бромида равен 3,3 мг (70) с молярной радиоактивностью 0,81 ТБк/моль.

Радиохимическая чистота препаратов, полученных по примерам 2 и 3, составляет не менее 95-97 Гомогенность меченых тритием фенацил-N-триэтиламмоний бромидов определяется при помощи тонкослойной хроматографии на силуфоле (ЧССР) (Rf 0,716) и ПЭИ-целлюлозе Ф(Merck) (Rf 0,817) с использованием метанола в качестве подвижной фазы.

Меченые тритием препараты хранят в виде метанольных растворов при температуре от -5 до -10^oC с обратной концентрацией 37 МБк/мл.

Таким образом, новый способ позволяет получать высокомеченые тритиевые производные солей четвертичных аминов с высокими радиохимической чистотой и химическим выходом.

Использование: в органической химии. Сущность изобретения: для получения меченых тритием солей четвертичных аминов предложено два альтернативных пути. Можно провести реакцию обмена галоида на тритий путем взаимодействия с газообразным тритием соли соответствующего галоидсодержащего четвертичного амина. Можно также сначала провести замену галоида на тритий в соответствующем галоидсодержащем предшественнике соли четвертичного амина, а затем получить целевой продукт из полученного меченного тритием его предшественника.

Способ получения солей четвертичных аминов, содержащих меченый тритием ароматический радикал при атоме азота, отличающийся тем, что соль соответствующего четвертичного амина, содержащего галоидный заместитель в ароматическом радикале, обрабатывают газообразным тритием в присутствии катализатора 5% Pd/BaSO₄ при температуре 23 25^oС в течение 2 3 ч или соответствующий предшественник ароматического радикала, содержащий галоидный заместитель, обрабатывают газообразным тритием в тех же условиях, а полученный продукт обрабатывают соответствующим третичным амином.