ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ ЭТИЛ(R)-1-(1-ФЕНИЛЭТИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D233/90 C07B59/00 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биоорганической химии, биохимии и прикладной медицине.

Известен этил (R)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат формулы I:

Данное соединение, содержащее аминобензильную группу, обладает физиологической активностью - снотворным действием и его препарат известен под наименованием "этомидат" (1999 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA., N 3927) [1].

Ряд методов изучения физиологически активных соединений требуют наличия их меченых аналогов.

Однако меченный тритием аналог этомидата не описан.

Для получения высокомеченных тритием аналогов соединений, содержащих аминобензильную группу, к числу которых относится соединение формулы I, приходится использовать дорогостоящие предшественники, поскольку попытки произвести известные способы введения тритиевой метки непосредственно в немеченые аналоги с целью получения высокомеченных препаратов сопровождаются гидрогенолизом связи амин-бензил. Такой исход очевиден, так как гидрогенолиз бензиламинов является традиционным методом синтеза аминов (Baltzly R., Buck J. S.//J.Am.Chem.Soc. 1943. Vol.65.1984) [2].

Ни в технической, ни в патентной литературе не описано получение равномерно меченных высокомеченных тритием органических соединений, содержащих аминобензильную группу, непосредственным введением тритиевой метки в немеченый аналог.

Поэтому задача поиска условий получения высокомеченных тритием соединений, содержащих аминобензильную группу, непосредственным введением метки в их немеченые аналоги, актуальна.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является получение нового соединения - высокомеченного тритием этомидата непосредственным введением метки в его немеченый аналог.

Данный технический результат достигается тем, что получен новый высокоченный тритием [³H ]-этил(R)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат формулы:

Указанный технический результат достигается также тем, что способ получения высокомеченного тритием [³H]-этил(R)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата формулы I:

заключается в предварительном нанесении его исходного немеченого аналога на инертный носитель, смешении полученного комплекса с катализатором и проведении реакции изотопного обмена в атмосфере трития при нагревании.

Рекомендуется в качестве инертного носителя использовать волокнистый углерод, в качестве катализатора - 5% Pd/BaSO₄, а реакцию изотопного обмена проводить при 160^oС.

На примере этомидата собственными исследованиями было показано, что при проведении реакции изотопного обмена не происходит гидрогенолиз аминобензильной группы в содержащих ее органических соединениях, если проводить реакцию не непосредственно на катализаторе, а сначала исходный немеченый аналог нанести на инертный носитель, затем смешать его с катализатором и нагреть в атмосфере газообразного трития.

Ниже приведены примеры реализации изобретения.

Пример 1
В раствор 25 мг этомидата в 0.75 мл метанола добавили 250 мг волокнистого углерода и упарили на роторе. К остатку добавили 90 мг 5%Pd/BaSO₄, 0.5 мл воды, упарили на роторе и лиофилизировали в течение 12 ч. Затем в ампулу поместили часть высушенной смеси, содержащей 20 мг этомидата, вакуумировали до давления 0,1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 270 гПа и выдерживали при температуре 160^oС 7.5 мин. Избыточный тритий удаляли вакуумированием. После охлаждения продукты реакции растворяли в метаноле (6•1 мл), катализатор отфильтровывали, а фильтраты упаривали несколько раз в виде раствора в метаноле (3•3 мл) для удаления лабильного трития.

Очистку меченого препарата осуществляли методом ВЭЖХ на колонке Kromasil 100C₁₈ 4•150 мм, 7 мкм, v - 1 мл/мин, в системе - метанол-вода-трифторуксусная кислота (50:50:0.1), время удерживания - 5.35 мин и в системе - ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота (30:70:0.1), время удерживания - 6.44 мин. Выход - 18-20%, молярная активность - 23,3 Ки/ммоль.

Пример 2
В качестве инертного носителя изучили углерод фирмы "Норит", окись алюминия, карбонат кальция и волокнистый углерод производства Воскресенского химкомбината. Лучшие радиохимические характеристики высокомеченного тритием этомидата были получены при использовании волокнистого углерода, графитовые нановолокна которого состоят из графитовых слоев шириной 30-500 ангстрем, уложенных в высокоупорядоченные структуры, что приводит к большей адсорбции водорода по сравнению, например, с активированным углем фирмы "Норит".

Таким образом, способом согласно изобретению впервые получено равномерно меченное высокомеченное тритием соединение, содержащее аминобензильную группу, непосредственно из его немеченого аналога.

Изобретение относится к новому высокомеченному тритием этил(R)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоксилату формулы I. Также описан способ получения этого соединения, заключающийся в предварительном нанесении его исходного немеченого аналога на инертный носитель, смешении полученного комплекса с катализатором и проведении реакции изотопного обмена в атмосфере трития при нагревании. Полученное соединение может быть использовано в химии и медицине для исследования физиологически активных соединений. Технический результат: расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений. 2 с. и 1 з.п.ф-лы.

1. Высокомеченный тритием [³H]-этил(R)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат формулы I

2. Способ получения высокомеченного тритием [³H]-этил(R)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазол-5-карбоксилата формулы I

заключающийся в предварительном нанесении его исходного немеченого аналога на инертный носитель, смешении полученного комплекса с катализатором и проведении реакции изотопного обмена в атмосфере трития при нагревании. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве инертного носителя используют волокнистый углерод, в качестве катализатора - 5% Pd/BaSO₄, а реакцию изотопного обмена проводят при 160^oС.