ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛМЕТИЛХРОМАНА В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛИ Российский патент 1997 года по МПК C07D405/14 C07D405/06 A61K31/35 A61K31/395 C07D405/06 C07D311/58 C07D209/04 C07D405/06 C07D311/58 C07D211/00 

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к производным гетероциклилметил-хромана общей формулы (1),

где
A,B и D независимы друг от друга и означают атом водорода, низший алкил, Het гетероциклический остаток формулы

где
R¹ означает атом водорода и R² линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, замещенный остатком формулы

или
остаток формулы
в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их солям.

В рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями предложенных соединений могут быть соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительны, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.

Соединения согласно изобретению существуют в стереоизомерных формах, которые представляют собой прямую и обратную формы (энантиомеры) или не являются таковыми (диастереомеры). Изобретение касается также как антиподов, так и рацематов, а также смеси диастереомеров. Рацематы, так же как диастереомеры, разделяются известным способом на отдельные стереоизомеры.

Соединения по изобретению общей формулы (1) можно получать способами-аналогами. Так, например, соединение общей формулы (II)

где
A, B и D имеет вышеуказанное значение и Y означает гидрокси или обычную отщепляющуюся группу, например, тозилат, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
H-Het (III),
где
Het имеет указанное выше значение, в инертном растворителе, в присутствии основания и при необходимости вспомогательного средства (катализатор, стартер), с последующим выделением целевого продукта в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или соли известными приемами.

Соединения согласно изобретению могут применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах. Предлагаемые настоящим изобретением вещества имеют особенно высокое средство к церебральным 5-гидрокси-триптамин-рецепторам типа 5-ГТ₁. Также они обладают высоким средством к допамин-рецепторам D₂-типа.

Соединения по изобретению оказывают неожиданно выгодное действие на центральную нервную систему и могут применяться для терапевтического лечения людей и животных.

Описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой активные вещества для борьбы с заболеваниями, которые характеризуются нарушениями серотонинэргической и допаминэргической системы, в особенности при инволюции рецепторов, которые обладают высоким сродством к 5-гидрокситриптамину (тип 5-ГТ₁) и/или к допамину (тип D₂).

Они пригодны к тому же для лечения заболеваний центральной нервной системы, например, состояния страха, напряжения и депрессии, обусловленных центральной нервной системой половых дисфункций и нарушения сна, а также для регулирования паталогических нарушений приема пищи, возбуждающих средств и наркотиков. Далее, они годятся для устранения познавательного дефицита, для улучшения запоминающей способности и памяти и для лечения болезни Альцгеймера. Они также пригодны для борьбы с психозами (например, шизофренией, манией). В противоположность известным нейролептикам они обладают пониженной способностью к побочным явлениям.

Далее, эти соединения годятся для модуляции сердечно-сосудистой системы. Они содействуют регулированию мозгового кровообращения и поэтому являются действенным средством для борьбы с мигренью.

Также они годятся для профилактики и борьбы с последствиями мозгового инфаркта (инсульта), как например, кровоизлияние в мозг, мозговая ишемия. Кроме того, соединения могут применяться для лечения острых черепно-мозговых травм. Также заявленные соединения могут применяться для борьбы с болевыми ощущениями.

Сродство к 5-ГТ₁-рецептору
Ниже представлено в виде примера высокое сродство соединений по изобретению к 5-гидрокситриптамин-рецепторам подтипа 1. Для указанных значений речь идет для 0 данных, которые получены при изучении связывания рецепторов мембранными препаратами из аммонового рога теленка.

В качестве радиоактивно маркированного лиганда применяли здесь ³H-серотонин.

соединение по примеру К_T (нмоль/л)
13 3
15 2
Сродство к 5-ГТ_1A-рецептору
(В. У. Домперт и др. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmakol. (1985), 328, 467-470).

В этом опыте измерялось связывание ³H-ипсапирона 5-ГТ_1A - рецепторами в мембранах аммонового рога теленка. Было найдено, что соединения по изобретению конкурируют с радиолигандами в связывании и тормозят его. Результаты испытаний представлены ниже.

соединение по примеру K_T (нмоль/л)
16 1,5
17 1,4
Опыт с допамин D₂-рецептором
Этот опыт проводится в соответствии со следующим литературным источником: Имафуку И. (1978), Brain Research 402; 331-338.

При этом измеряется связывание селективного D₂-рецептора-антагониста ³H-сульпирида мембранами из стриатума крыс. Соединения, которые связываются с допамин-D₂-рецепторами, тормозят в зависимости от концентрации связывание ³H-сульпирида. Из кривых вытеснения получают значения KT₅₀ и отсюда рассчитывают константы торможения К_T. Результаты испытаний представлены ниже.

соединения по примеру К_T (нмоль/л)
13 1,8
14 0,4
17 2,3
Активные вещества формулы (1) могут содержаться в лекарственных средствах в концентрации от 0,1 до 99,5 вес. предпочтительно от 0,5 до 95 вес. от общей смеси.

Наряду с активными веществами формулы (1) лекарственные средства могут содержать также другие фармакологически активные вещества. Лекарственные средства могут быть получены обычным образом известными способами, например с одной или несколькими целевыми добавками или носителями.

Для достижения желаемых результатов оказалось предпочтительным вводить одно или несколько веществ формулы (1) в целом в количестве от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 1 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, каждые 24 ч, при необходимости в виде нескольких отдельных дозировок. Однако могут быть предпочтительны отклонения от названных количеств, а именно в зависимости от веса тела пациента, от его индивидуального отношения к медикаменту, от вида и тяжести заболевания, от формы препарата и вида применения, от времени, а также интервала приема препарата.

Нижеприведенные примеры поясняют изобретение.

Приведенные значения R_f были получены, если не указано ничего другого, тонкослойной хроматографией на силикагеле (алюминиевая пластина, силикагель 60 Ф 254, фирмы Е.Мерк). Визуальное обнаружение пятен происходило в УФ-свете и/или опрыскиванием 1%-ным раствором перманганата калия.

Флеш-хроматографию проводили на силикагеле 60, 0,040 0,064 мм, фирмы Е. Мерк.

Элюирование с градиентом растворителей означает, что начиная с чистых, неполярных компонентов смеси растворителей, примешиваются по возрастающей полярные компоненты, вплоть до элюирования желаемого продукта (контроль тонкослойной хроматографией).

Во всех продуктах растворитель отгоняли при конечном давлении около 0,1 тор. Соли оставляли при этом давлении на ночь над гидроокисью калия и/или пятиокисью фосфора.

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.

Пример 1. 8-метокси-хроман-2-карбоновая кислота-(4-этоксикарбонил)-пиперидид

9,0 г (40 ммоль) хлорангидрида 8-метокси-хроман-2-карбоновой кислоты прибавляют несколькими порциями к 6,3 г этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 ммоль) и 0,1 г 4-диметиламинопиридина в 20 мл безводного пиридина. После выдерживания в течение 40 ч при комнатной температуре выливают на лед. Выделившееся спустя 30 мин твердое вещество промывают водой и сушат в эксикаторе.

Выход: 6,2 г (45%).

Это вещество далее используют без дальнейшей очистки.

Пример 2. 2-гидроксиметил-8-метокси-хроман.

59,0 г (0,25 моль) этилового эфира 8-метокси-хроман-2-карбоновой кислоты в 525 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают в течение 1 ч при перемешивании при 20^oC к суспензии из 9,5 г (0,25 моль) литийалюминийгидрида в 525 мл безводного диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи и затем при охлаждении последовательно прикапывают 9,5 мл воды, 9,5 мл 15%-ной натриевой щелочи и 28,4 мл воды. Органическую фазу декантируют и упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/петролейный эфир.

Выход: 38,0 г (87%)
Т.пл. 57-58^oC.

Пример 3. (2R)-2-гидроксиметил-хроман.

К раствору 22,1 г (0,124 моль) (2R)-хроман-2-карбоновой кислоты (чистота изомера= 98,3% ) в 210 мл безводного тетрагидрофурана в среде аргона прикапывают в течение 30 мин при внутренней температуре 0^oC 164 мл 1 М раствора борана в тетрагидрофуране. Прекращают охлаждение и смесь продолжают перемешивать 4 ч. При этом внутренняя температура повышается до 34^oC. В заключение прикапывают 46 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1) при охлаждении льдом. После прибавления 40,7 г безводного карбоната калия и сильного перемешивания раствор тетрагидрофурана декантируют и сгущают в вакууме водоструйного насоса. Прямая отгонка дает 18,8 г бесцветного 2R-гидроксиметилхромана с т. кип. 77-78^oC/0,15 мбар. Чистота изомера > 99%
Пример 4. (2S)-2-гидроксиметил-хроман.

Аналогично прописи примера 2 получают целевое соединение из (2S)-2-хроман-2-карбоновой кислоты.

Чистота изомера > 99%
Т.кип.79-81^oC/0,15 мбар.

Пример 5. (2R)-2-тозилоксиметил-хроман.

К 12,8 г (0,078 моль) (2R)-2-гидроксиметилхромана (пример 2) в 50 мл безводного пиридина при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют порциями 15,63 г (0,082 моль) 4-толуолсульфохлорила. После выдерживания в течение ночи смесь помещают в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывают дважды 5% -ной охлажденной льдом соляной кислотой и затем промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получают 22,4 г однородного эфира 4-толуолсульфокислоты 2R-2-гидроксиметилхромана.

R_f 0,6 (толуол/уксусный эфир 3:1), масло.

Т.пл.62-65^oC (петролейный эфир/дихлометан);
[α]_d -51,1 (С=1, хлороформ).

Пример 6.(2S)-2-тозилоксиметил-хроман.

Аналогично прописи примера 4 получают целевое соединение примера 3.

R_f=0,6 (толуол/уксусный эфир 3:1), масло.

Пример 7. 8-метокси-2-тозилоксиметил-хроман.

Т.пл. 115-117^oC (из дихлорметана).

Пример 8. 2-фталимидометил-8-метокси-хроман.

Путем взаимодействия соединения по примеру 2 с фталимидом в присутствии эквимолярных количеств трифенилфосфана и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в тетрагидрофуране получают целевой продукт с выходом 80% в виде сиропа, который используется непосредственно дальше.

R_f=0,46 (толуол/эфир уксусной кислоты 3:1).

Пример 9. Гидрохлорид 2-[(4-гидроксиметил)-пиперидин-1-ил]метил-8-метокси-хромана.

5,2 г (15 ммоль) соединения по примеру 1 обрабатывают в 31 мл 3,4 М раствора натрий-бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюмината в толуоле и перемешивают 18 ч при 50^oC в среде аргона. После разбавления толуолом гидролизуют смесью тетрагидрофуран/вода (1:1). После фильтрации и флеш-хроматографии фильтрата (силикагель, градиент смеси растворителей толуол/пропанол 100:0 до 50: 50) получают продукт в виде свободного основания, 2,8 г (выход 64%), сироп.

После обработки эфирным раствором соляной кислоты получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Т.пл. 107-112^oC (после перекрист. из ацетонитрила).

ИК (KBr): 3510, 3301 (ш), 2945, 2548 (ш), 1630 (у), 1583 (у), 1481.

Аналогично примерам 1 и 9 получают cоединения, которые приведены в табл. 1.

Нижеследующие примеры поясняют получение конечных продуктов формулы (1).

Пример 12. Гидрохлорид 2-(1H-2,3-дигидро-2-индол-2-ил)метил-8-метокси-хромана

К 2,5 г (68 ммоль) литийалюминийгидрида в 80 мл диэтилового эфира прикапывают 7,3 г (23 ммоль) соединения по примеру 8 в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают 5 ч до кипения с обратным холодильником и затем оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Прикапывают 10 мл воды в 30 мл тетрагидрофурана, затем 5 мл 45%-ной натриевой щелочи. После фильтрации через силикагель и последующей промывки твердого вещества смесью толуол/эфир уксусной кислоты (1:1) получают фильтрат, который упаривают в ротационном испарителе.

После флеш-хроматографии (силикагель, градиент смеси растворителей толуол/эфир уксусной кислоты 100:0 до 75:25) получают 6,2 г (93%) целевого продукта в виде свободного основания (сироп). Из него путем обработку эфирным раствором соляной кислоты получают гидрохлорид.

Т.пл. 256-258^oC (после перекрист. из 2-пропанола).

R_f=0,35 (силикагель, толуол/эфир уксусной кислоты 1:1).

MC (от.из.): 295, 132 (100%), 105, 36.

Пример 13. Гидрат оксалата 2-[4-(изоиндол-1, 3-дион-2-ил)метил-пиперидин-1-ил]метил-8-метоксихромана.

4,1 г (14 ммоль) соединения по примеру 9, 4,1 г (15 ммоль) трифенилфосфана и 2,3 г (15 ммоль) фталимида растворяют в 6 мл сухого тетрагидрофурана. К этому прикапывают при комнатной температуре 2,7 г диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. После выдерживания 10 дней при комнатной температуре сгущают и остаток обрабатывают циклогексаном. Отфильтровывают нерастворившееся вещество и фильтрат сгущают в ротационном испарителе. Хроматография (силикагель, толуол/эфир уксусной кислоты 100:0 до 50:50) и повторная хроматография (силикагель, дихлорметан/2-пропанол 50:1 до 10: 1) дает целевой продукт в виде масла (1,15 г). Из него путем обработки эфирным раствором соляной кислоты осаждают гидрохлорид. Для дополнительной очистки из него выделяют основание раствором кислого углекислого натрия. Полученный обработкой дигидратом щавелевой кислоты в спиртовом растворе оксалат перекристаллизации из 2-пропанола получают после охлаждения до -36^oC 0,30 г целевого соединения.

Т.пл.>70^oC (разл.)
R_f=0,3 (силикагель, дихлорметан/2-пропанол 20:1).

Пример 14. 1-(хроман-2-ил-метил)-4-(2-оксо-1-бензимидазолил)-пиперидин

Смесь из 8,8 г (27,7 ммоль) эфира (хроман-2R,S-ил-метил)-4-толуолсульфокислоты, 2,1 г (20 ммоль) безводного карбоната натрия и 6,5 г (30 ммоль) 4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-пиперидина в 70 мл безводного диметилформамида перемешивают 6 ч при 110^oC и затем выливают на лед (250 г). После экстрагирования этилацетатом, промывки органического экстракта водой, сушки над безводным сульфатом натрия и упаривания органической фазы в вакууме водоструйного насоса получают 9,8 г почти однородного кристаллического сырого продукта, который для анализа дважды перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/петролейный эфир.

Т.пл. 107-109^oC (капил.)
Аналогично прописи примера 14 получают соединения, приведенные в табл.2.

Объектом изобретения являются производные гетероциклилметилхромана общей формулы (1)
,
где
A, B и D независимо друг от друга означают атомы водорода, или низший алкил. Het означает гетероциклический остаток формулы:
,
где
R¹ означает атом водорода, R² - линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который замещен остатком формулы
,
или остаток формулы
,
в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли. 2 табл.

Производные гетероциклилметилхромана общей формулы

где A, B и D независимо друг от друга водород, низший алкил;
Het гетероциклический остаток общей формулы

или

где R¹ водород;
R² линейный или разветвленный алкил с 1 8 атомами углерода, замещенный остатком формулы


или остаток формулы

в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, или их соли.