ПИПЕРИДИЛМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАНА И ИХ СОЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ Российский патент 1998 года по МПК C07D405/06 C07D405/14 C07D311/20 A61K31/35 A61K31/445 

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к пиперидилметилзамещенным производным хромана общей формулы (I)

где A водород или низший алкоксил,
E водород, гидроксил, фенил или пиперидил,
G фенил, не замещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил,
при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G фенил, и их солям с неорганическими кислотами.

В рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями предложенных соединений могут быть соли с минеральными кислотами. Особенно предпочтительны, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в различных стереоизомерных формах. Соединения согласно изобретению существуют в стереоизомерных формах, которые представляют собой прямую и обратную формы (энантиомеры) или не являются таковыми (диастереомеры). Изобретение касается также как антиподов, так и рацематов, а также смеси диастереомеров. Рацематы, так же как диастереомеры, разделяются известным способом на отдельные стереоизомеры.

Соединения по изобретению общей формулы (I) можно получать известными способами. Так, например,
A) соединение общей формулы (II)

в которой A имеет вышеуказанное значение и
X означает галоген или гидрокси,
при необходимости с предшествующим активированием карбонилдиимидазолом (X OH), переводят с соединением общей формулы (III)

в которой E и G имеют вышеуказанное значение,
в инертном растворителе в присутствии основания в соединение общей формулы (IV)

в которой A, E и G имеют вышеуказанное значение,
и в заключение карбонильную группу восстанавливают до метиленовой группы обычными агентами восстановления в присутствии инертного растворителя, или
Б) соединение общей формулы (V)

в которой A имеет вышеуказанное значение и
Y означает гидрокси или обычную отщепляющую группу, например тозилат, хлорид или мезилат, предпочтительно тозилат,
подвергают взаимодействию непосредственно с соединением общей формулы (III) в инертном растворителе, в присутствии основания и, при необходимости, вспомогательного средства (катализатор, стартер), и в случае, если циклический амин (III) замещен, вводят различные остатки известными методами, например восстановлением или нуклеофильным замещением, предпочтительно реакцией Мицунобу, и при необходимости заместители A, B и D варьируют также известными методами.

Предлагаемые настоящим изобретением вещества имеют особенно высокое сродство к церебральным рецепторам 5-гидроокиситриптамина типа 5-ГТ₁. Также они обладают высоким сродством к рецепторам допамина Д_а-типа.

Соединения по изобретению оказывают неожиданно выгодное действие на центральную нервную систему и могут применяться для терапевтического лечения людей и животных.

Описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой активные вещества для борьбы с заболеваниями, которые характеризуются нарушениями серотонинэргической и допаминэргической системы, в особенности при наличии рецепторов, которые обладают высоким сродством к 5-гидрокситриптамину (типа 5-ГТ₁) и/или к допамину (тип Д₂).

Они пригодны к тому же для лечения заболеваний центральной нервной системы, например состояния страха, напряжения и депрессии, обусловленных центральной нервной системой половых дисфункций и нарушения сна, а также для регулирования патологических нарушений приема пищи, возбуждающих средств и наркотиков. Далее они годятся для устранения познавательного дефицита, для улучшения запоминающей способности и памяти и для лечения болезни Альцгеймера. Они также пригодны для борьбы с психозами (например, шизофренией, манией). В противоположность известным нейролептикам они обладают пониженной способностью к побочным явлениям.

Далее эти соединения годятся для модуляции сердечно-сосудистой системы. Они содействуют регулированию мозгового кровообращения и поэтому являются действенным средством для борьбы с мигренью. Также они годятся для профилактики и борьбы с последствиями мозгового инфаркта (инсульта), как, например, кровоизлияние в мозг, мозговая ишемия. Кроме того, соединения могут применяться для лечения острых черепно-мозговых травм. Также заявленные соединения могут применяться для борьбы с болевыми ощущениями.

Сродство к рецептору 5-ГТ₁.

В таблице 1 представлено в виде примера высокое сродство соединений по изобретению к рецепторам 5-гидрокситриптамина подтипа 1. Для указанных значений речь идет о данных, которые получены при изучении связывания рецепторов с мембранными препаратами из аммонового рога теленка.

В качестве радиоактивного маркированного лиганда применяли здесь ³H-серотонин.

Сродство к рецептору 5-ГТ_1А
(В. У.Домперт и др. Naunyn-Schemiedeberg's Arch. Pharmakol. (1985), 328, 467-470)
В этом опыте измерялось связывание ³H-ипсапирона с рецепторами 5-ГТ_1А в мембранах аммонового рога теленка. Было найдено, что соединения по изобретению конкурируют с радиолигандами в связывании и тормозят его (см. табл. 2).

Опыт с рецептором допамина Д₂.

Этот опыт проводится в соответствии со следующим литературным источником: Имафуку И. (1978), Brain Research 402; стр. 331-338.

При этом измеряется связывание селективного антагониста Д₂-рецептора, ³H-сульпирида, с мембранами из стриатума крыс. Соединения, которые связываются с рецепторами допамина Д₂, тормозят в зависимости от концентрации связывание ³H-сульпирида. Из кривых вытеснения получают значения КТ₅₀ и отсюда рассчитывают константы торможения К_Т (см. табл. 3).

Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Соединения общей формулы (I) могут представлять собой активное начало лекарственных средств, которые могут также содержать еще инертные нетоксичные фармацевтически пригодные целевые добавки.

Активные вещества формулы (I) должны содержаться в этих лекарственных средствах в концентрации от 0,1 до 99,5 мас. предпочтительно от 0,5 до 95 мас. от общей смеси.

Наряду с активными веществами формулы (I) лекарственные средства могут содержать также другие фармакологически активные вещества. Лекарственные средства могут быть получены обычным образом известными способами, например, с одной или несколькими целевыми добавками или носителями.

Для достижения желаемых результатов оказалось предпочтительным вводить одно или несколько веществ формулы (I) в целом в количестве от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 1 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, каждые 24 часа, при необходимости в виде нескольких отдельных дозировок. Однако могут быть предпочтительны отклонения от названных количеств, а именно в зависимости от веса тела пациента, от его индивидуального отношения к медикаменту, от вида и тяжести заболевания, от формы препарата и вида применения, от времени, а также интервала приема препарата.

Приведенные значения R_f были получены, если не указано ничего другого, тонкослойной хроматографией на силикагеле (алюминиевая пластина, силикагель 50 Ф 254, фирмы Е.Мерк). Визуальное обнаружение пятен происходило в УФ-свете и/или опрыскиванием 1%-ным раствором перманганата калия.

Флеш-хроматографию проводили на силикагеле 60, 0,040 0,064 мм фирмы Е. Мерк, DE.

Элюирование с градиентом растворителей означает, что начиная с чистых, неполярных компонентов смеси растворителей, примешиваются в возрастающем количестве полярные компоненты, вплоть до элюирования желаемого продукта (контроль тонкослойной хроматографией).

Во всех продуктах растворитель отгоняли при конечном давлении около 0,1 торр. Соли оставляли при этом давлении на ночь над гидроокисью калия и/или пятиокисью фосфора.

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.

Пример 1. 2-Гидроксиметил-8-метокси-хроман.

59,0 г (0,25 моль) этилового эфира 8-метокси-хроман-2-карбоновой кислоты в 525 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают в течение 1 часа при перемешивании при 20^oC к суспензии из 9,5 г (0,25 моль) литийалюминийгидрида в 525 мл безводного диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи и затем при охлаждении последовательно прикапывают 9,5 мл воды, 9,5 мл 15%-ной щелочи и 28,4 мл воды. Органическую массу декантируют и упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси дихлорметан - петролейный эфир. Выход 38,0 г (87%). Т.пл. 57 58^oC.

Пример 2. (2R)-2-Гидроксиметилхроман

К раствору 22,1 г (0,124 моль) (2R)-хроман-2-карбоновой кислоты (чистота изомера 98,3% ) в 210 мл безводного тетрагидрофурана в среде аргона прикапывают в течение 30 минут при внутренней температуре 0^oC 164 мл 1 М раствора борана в тетрагидрофуране. Прекращают охлаждение и смесь продолжают перемешивать 4 часа. При этом внутренняя температура повышается до 34^oC. В заключение прикапывают 46 мл смеси тетрагидрофуран вода (1:1) при охлаждении льдом. После прибавления 40,7 г безводного карбоната калия и сильного перемешивания раствор тетрагидрофурана декантируют и сгущают в вакууме водоструйного насоса. Прямая отгонка дает 18,8 г бесцветного 2R-гидроксиметилхромана с т. кип. 77-78^oC / 0,15 Мбар. Чистота изомера > 99%
Пример 3. (2S)-2-Гидроксиметилхроман

Аналогично примеру 1 получают целевое соединение из (2S)-2-хроман-2-карбоновой кислоты. Чистота изомера > 99% Т.кип. 79-81^oC / 0,15 Мбар
Пример 4. (2R)-2- Тозилоксиметилхроман

К 12,8 г (0,078 моль) (2R)-2-гидроксиметилхромана (пример 2) в 50 мл безводного пиридина при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют порциями 15,63 г (0,082 моль) 4-толуолсульфохлорида. После выдерживания в течение ночи смесь помещают в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывают дважды 5% -ной охлажденной льдом соляной кислоты и затем промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получают 22.4 г однородного эфира 4-толуолсульфокислоты (2R)-2-гидроксиметилхромана.

R_f 0,6 (толуол / уксусный эфир 3:1), масло.

Т.пл. 62-65^oC (петролейный эфир / дихлорметан);
[α]_D -51,1 (С 1, хлороформ).

Пример 5. (2S)-2- Тозилоксиметилхроман

Аналогично примеру 1 получают целевое соединение примера 3.

R_f 0,6 (толуол / уксусный эфир 3:1), масло.

Пример 6. 8-Метокси-2-тозилоксиметилхроман

Т.пл. 115-117^oC (из дихлорэтана).

Пример 7. N-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил-4-фенил-4- (4-трифторметилфенокси)пиперидин

К раствору из 0,89 г (5,0 моль) 3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и 5,5 мл сухого тетрагидрофурана прикапывают в течение 1 часа при 20-25^oC раствор из 0,89 г (5,5 моль) 1,1-карбонилдиимидазола и 11 мл сухого тетрагидрофурана. В заключение перемешивают реакционный раствор еще 2 часа при комнатной температуре. После этого прикапывают при 25^oC с течение 1 часа раствор 1,93 г (6,0 ммоль) 4-фенил-4-(4-трифторметилфенокси)пиперидина. Спустя 18 часов реакционный раствор добавляют при перемешивании в смесь из 220 мл 5%-ного раствора хлорида натрия, 13 мл одномолярной соляной кислоты и 110 мл толуола. Водную фазу экстрагируют еще раз 55 мл толуола. Объединенные органические фазы промывают затем 55 мл 0,1 молярной соляной кислоты, затем 1% -ным раствором кислого натрия и в заключении водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и полностью сгущают. Остаток растворяют в 9 мл толуола и кристаллизуют при прикапывании 45 мл очищенного бензина. После охлаждения до 10-15^oC отсасывают кристаллизуют и сушат в вакууме при 50^oC.

Выход: 2,0 г 83% от теории.

Т.пл. 148-149^oC.

Нижеследующие примеры поясняют получение конечных продуктов формулы (I).

Пример 8. 2-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] метил-8- метоксихроман

Смесь из 2,4 г (6,9 ммоль) соединения по примеру 6, 0,5 г (4,8 ммоль) безводного карбоната натрия и 1,5 г (6,9 ммоль) 4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидина в 15 мл диметилформамида перемешивают 6 часов при 110^oC и в заключение выливают на лед. После экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты, промывки органической фазы, высушивания и упаривания органической фазы в вакууме водоструйного насоса получают сырой продукт (3,2 г), который очищает хроматографией (200 г силикагеля, толуол уксусный эфир 1:1).

Т.пл. 86-88^oC (из смеси дихлорметан эфир).

Полученный из дихлорметана с эфирным раствором соляной кислоты гидрохлорид имеет температуру плавления 193-198^oC (капилляр).

Аналогично прописи примера 8 получают соединения, приведенные в таблице 4.

Пример 19. Гидрохлорид 2-{[4-(4-трифторфенокси)-4-фенил)]пиперидин- 1-ил}метилхромана

В среде аргона растворяют 1,90 г (3,9 ммоль) соединения по примеру 7 в 25 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают 19,5 мл одномолярного раствора борантетрагидрофуранового комплекса за 30 минут при 50^oC. В заключение нагревают реакционный раствор 1,5 часа при 50^oC. Затем прикапывают при 50^oC 7,8 мл одномолярной соляной кислоты за 15 минут и смесь оставляют на час при 50^oC. После охлаждения реакционный раствор вносят в смесь из 250 мл 5%-ного сухого раствора хлористого натрия и 125 мл толуола. Водную фазу экстрагируют еще один раз 60 мл толуола. Объединенные органические фазы сгущают до 50 мл, чтобы удалить тетрагидрофуран, и опять заливают толуолом. Затем промывают органическую фазу до нейтральной реакции 50 мл 0,5%-ного раствора кислого углекислого натрия и соответственно воды, сушат над сульфатом натрия и полностью сгущают. В качестве остатка получается маслянистый сырой продукт в виде основания. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: смесь циклогексан эфир уксусной кислоты 30:70.

Выход: 1,46 г 80% от теории.

1,43 г основания (3,0 ммоль) растворяют в 70 мл диэтилового эфира и прикапыванием 15 мл эфирного раствора хлористого водорода (3,3 ммоль) осаждают гидрохлорид. В заключение суспензию перемешивают еще 1 час, отфильтровывают, кристаллизуют и сушат в вакууме при 50^oC (1,45 г).

Выход 1,37 г 86% от теории (гидрохлорид) R_f 0,58. Т.пл. 172-173^oC
Пример 20. N-метил-(3,4-дигидро-2H-8-метокси-1-бензопиран-2-ил)-4-фенил-4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин

Целевое соединение получают аналогично примеру 19 из 2,14 г (4,2 ммоль) N-карбонил-(3,4-дигидро-2H-8-метокси-1-бензопиран-2-ил)-4-фенил-4-(4-трифторметилфенокси)пиперидина.

Выход: 1,53 г 73% от теории (основание). R_f 0,35ч

Использование: в медицине для лечения нарушений ЦНС. Сущность изобретения: продукты: пиперидилметилзамещенные производные хромана ф-лы (I), где A - водород или низший алкоксил, E - водород, гидроксил, фенил или пиперидил, G - фенил, незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G - фенил, и их соли с неорганическими кислотами. Реагент I: соединение ф-лы (II), где X - галоген или гидроксил. Реагент II: соединение ф-лы (III). Условие реакции: в инертном растворителе в присутствии основания. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Пиперидилметилзамещенные производные хромана общей формулы

где А водород или низший алкоксил;
Е водород, гидроксил, фенил или пиперидил;
G фенил, незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что Е не означает водород или гидроксил, когда G
фенил,
и их соли с неорганическими кислотами. 2. Производные хромана по п.1, обладающие сродством в отношении рецепторов 5-окси-триптамина и допамина.