N-АЦИЛАМИНО-1-ГИДРОКСИАЛКИЛИДЕН-1,1-БИСФОСФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07F9/38 A61K31/66 

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
,
где A является -(CH₂)_n-группой, а n включает интервал между 1 и 10, R является ацильным остатком известного противовоспалительного соединения, принадлежащего к классу салициловой, арилуксусной, арилпропионовой, антраниловой, 4,5-дигидрокси- или 4,5,8-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой и никотиновой кислот.

Примеры известных противовоспалительных кислот, ацильные остатки которых образуют группу R, как определено формулой (I), приводятся ниже:
салициловые кислоты: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, 5-аминосалициловая кислота, дифлунизал, фендозал;
арилоуксусные кислоты: ацеметамин, аклофенак, амфенак, бензадак, бефуксамак, бумадизон, ценметацин, клиданак, клометацин, клопирак, диклофенак, этодолак, фенклофенак, индобефун, индометацин, метиазиновая кислота, сулиндак, толметин, зомепирак;
пропионовые кислоты: алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, протизиновая кислота, пинепрофен, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, триапрофеновая кислота;
антраниловые кислоты: флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, добензарит, толфенаминовая кислота;
4,5-дигидрокси- или 4,5,8,-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновые кислоты: диацерхин, тиорхин.

Частичное предпочтение отдается соединениям формулы (I), где R является 2-ацетоксибензоилом, остатками дифлунизала, ибуфенака, напроксена, индаметацина, диацерхина. Наиболее предпочтительными соединениями являются те, у которых n составляет 3 или 5.

В тех случаях, когда остаток R содержит один или более хиральных атомов углерода, настоящее изобретение включает индивидуальные энантиомеры, рецемические смеси и диастереоизомеры этих веществ.

Настоящее изобретение также относится к солям дифосфиновой кислоты, сложным эфирам обеих фосфоновых групп и гидроксигрупп при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми.

Соединения формулы (I) получаются при конденсации известных противовоспалительных соединений с известными производными ω-аминоалкилен-1-гидрокси-1,1-дифосфиновой кислоты, которые уже используются в терапии благодаря их подавляюшщему действию на костное поглощение, а также действию, направленному против образования мочевых камней.

w-аминоалкилен-1-гидрокси-1,1-дифосфиновые кислоты описаны в заявках на итальянские патенты N IT 1230503 и IT 220518 и в заявках на германские патенты N DE-OS 2,534,391 и DE-OS 3,540,150.

Производные алкил-1-гидрокси-1,1-дифосфиновой кислоты, конденсированные с противовоспалительными остатками через С-С-связь, известны из ЕП-А-84822.

Напротив, соединения настоящего изобретения отличаются амидной связью между аминогруппой w-аминоалкиленгидроксидифосфоновой кислоты и карбоксильной группой противовоспалительного соединения.

Вопреки тому, что можно предположить, фармакологические свойства соединения формулы (I) не являются свойствами, типичными для "про-лекарств", которые могут освобождать in vivo два соединения, независимо обладающие характерными для них терапевтическими действиями.

Действительно, неожиданно было обнаружено, что соединения (I) имеют гораздо более высокую противовоспалительную активность, чем соединения, которые могут быть причислены к соединениям, освобождающим in vivo известную фармакологически активную кислоту RCOON. Это еще более удивительно тем, что аминоалкилгидроксидифосфиновый компонент полностью лишен противовоспалительной активности.

Соединения формулы (I) получаются путем реакции соединений формулы (II):
,
где A имеет вышеуказанное значение,
с соединением формулы RCOOH, где R является группой, определенной выше, или с их реагирующими производными (хлоридом, ангидридом, имидазолидом и др. ).

Реакция предпочтительно выполняется в водной среде в присутствии щелочи с использованием реагирующего производного карбоксильной группы R-молекулы, такого как хлорид кислоты.

Выгодные свойства соединений настоящего изобретения делают их полезными в лечении заболеваний скелетно-мышечного аппарата.

Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления фармацевтических составов путем смешивания с подходящей средой для этих лекарств и/или с другими лекарствами, которые могут помогать их терапевтическому действию.

Примеры названных фармацевтических составов включают и твердые, и жидкие назначения через рот, в (что не обязательно) поддерживающе-освобождающих или устойчивых к действию желудочного содержимого формах, инъекционные назначения, депо-формы (что не обязательно), свечи и местно действующие формы.

Дозировка будет определяться в соответствии с конкретными условиями заболевания и пациента (возраст, пол, вес), а также с клиническими предписаниями. Формой дозы может быть доза на один прием, содержащая 2-500 мг активного ингредиента.

Пример 1. [4-/2-ацетоксибензол/-амино-1-гидроксидутилиден]дифосфоновая кислота
3,18 г (9,8 ммоль) натрийтригидрид-4-амино-1-гидроксибутилидендифосфонат-тригидрата в 30 мл воды добавляли к 1,8 г (45 ммоль) гидроокиси натрия, 100 мг п-диметиламинопиридина и 200 мг тетрагексиламмоний-йодида. Полученный раствор охлаждали до 0^oC и добавляли 2,03 г (10,2 ммоль) хлорида 2-ацетоксибензойной кислоты, растворенного в 10 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем экстрагировали этиловым эфиром в водный раствор, подкисляли концентрированной HCl при перемешивании с охлаждением. Осадок [4-/2-гидроксибензоил/-амино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновой кислоты отфильтровывали, промывали и высушивали при 70^oC, а затем трансформировали в конечный продукт, указанный в названии, путем ацетилирования с использованием уксусного ангидрида.

Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₁₃H₁₀NO₁₀P₂:
Теоретически, C 37,96; H 4,65; N 3,40;
Найдено, C 38,04; H 4,69; N 3,45.

И.К и ¹H ЯМР в соответствии.

Пример 2. [6-/2-(ацетоксибензол/-амино-1-гидроксигексилиден] -дифосфиновая кислота
Следовали методике примера 1, но использовали 3,45 г (9,8 ммоль) натрий-тригидрид-6-амино-1-гидроксигексилиденфосфонат-тригидрата. Осаждали [6-/2-гидроксибензоил/-амино-1-гидроксигексилиден] дифосфиновую кислоту. Для получения конечного продукта, указанного в названии, повторяли методику примера 1. Конечный продукт имеет следующие характеристики:
Т.пл. (разл.) > 150^oC;
Э.С. для C₁₅H₂₃NO₁₀P₂:
Теоретически, C 41,00; H 5,27; N 3,18;
Найдено, C 40,94; H 5,23; N 3,24.

И.К. и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 3. [4-[5-/2,4-дифторфенил/-2- гидроксибензоил]амино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Повторяли методику примера 1, используя 3,18 г (10,2 ммоль) хлорида 5-/2,4-дифторфенил/-2- ацетоксибензойной кислоты. После подкисления концентрированной HCl осаждали конечный продукт, указанный в названии, который имел следующие свойства: Т.пл. (разл.) >150^oC;
Э.С для C₁₇H₁₀F₂NO₉P₂:
Теоретически, C 42,41; H 3,97; N 2,90;
Найдено, C 42,36; H 3,94; N 2,98.

И.К. и ¹Н ЯМР в соответствии.

По аналогии с вышеприведенными примерами, были получены соединения в примерах 4-13.

Пример 4. [6-[5-/2,4-дифторфенил/-2-гидроксибензоил]-амино-1-гидроксигексилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₁₉H₂₃F₂NO₉P₂:
Теоретически, C 44,80; H 4,55; N 2,74;
Найдено, C 44,85; H 4,58; N 2,80.

И.К. и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 5 [4-/4-изобутилфенил/-ацетиламино-1- гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) > 150^oC.

Э.С. для C₁₆H₂₇NO₈P₂:
Теоретически, C 45,38; H 6,42; N 3,30;
Найдено, C 45,44; H 6,47; N 3,36.

И.К. и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 6 [6-/4-изобутилфенил/ацетиламино-1- гидроксигексилиден]дифосфоновая кислота.

Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₁₈N₃₁NO₈P₂:
Теоретически, C 47,88; H 6,12; N 3,10;
Найдено, C 47,93; H 6,14; N 3,18.

Пример 7. [4-[2-/4-изобутилфенил/-пропионил]амино-1-гидроксибутилиден] дифосфиновая кислота
Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₁₇H₂₉NO₈P₂:
Теоретически, C 46,67; H 6,68; N 3,20;
Найдено, C 46,61; H 6,65; N 3,27.

И.К и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 8. [-6-[2-/4-изобутилфенил/пропионил]амино-1-гидроксигексилиден] дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₁₉H₃₃NO₈P₂:
Теоретически, C 49,02; H 7,14; N 3,00;
Найдено, C 48,96; H 7,09; N 2,95.

И.К. и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 9. [4-[2-/6-метоксифенил/пропионил]амино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. разл. >150^oC.

Э.С для C₁₈H₂₅NO₉P₂:
Теоретически, C 46,85; H 5,46; N 3,03;
Найдено, C 46,80; H 5,47; N 3,00.

И.К и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 10. [6-[2-(6-метоксинафтил)пропионил]амино-1-гидроксигексилиден] дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₂₀H₂₉NO₉P₂:
Теоретически, C 49,07; H 5,97; N 2,86;
Найдено, C 49,02; H 5,96; N 2,90.

Пример 11. [4-[1-(4-хлорбензоил)-2-метил-5-метокси-2-индолил]ацетиламино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150^oC.

Э.С. для C₂₃H₂₇CIN₂O₁₀P₂:
Теоретически, C 46,90; H 4,62; N 4,75;
Найдено, C 46,99; H 4,66; N 4,68.

И.К. и ¹Н ЯМР в соответствии.

Пример 12. [6-[1-/4-хлорбензоил/-2-метил-5-метокси-2-индолил]ацетиламино-1-гидроксигексилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) > 150^oC.

Э.С. для С₂₅H₃₁ClN₂O₁₀P₂:
Теоретически, C 48,66; H 5,06; N 4,53.

ИК и ¹H ЯМР в соответствии.

Пример 13. Каррагининовый стек у крыс
Использованные вещества:
Каррагинин (контроль -);
Каррагинин + ибупрофен (11 и 5,5 мг/кг);
Каррагинин + соединение из примера 8 (Br-Ax) (25,0 и 12,5 мк/кг);
Каррагинин + соединение из примера 7 (Br-Ab)(25,0 и 12,5 мг/кг).

Примечание: дозы ибупрофена являются эквимолярными в отношении соответствующих доз Br-Ab и Br-Ax.

Использованные животные: самцы крыс S.D. весящие 160-180 г.

Группы для проверки:
1) Контроль (только каррагинин);
2) Ибупрофен (11,0 мг/кг);
3) Ибупрофен 5,5 мг/кг;
4) Br-Ab 25,0 мг/кг;
5) Br-Ab 12,5 мг/кг;
6) Br-Ax 25,0 мг/кг;
7) Br-Ax 12,5 мг/кг.

Каждая группа состояла из 5 самцов, которые были подобраны так, чтобы получить по возможности однородный общий вес в каждой группе. Животных инокулировали подкожно испытуемыми растворами, гомогенизированными в 5% гуммиарабика, который предварительно стерилизовали фильтрованием с использованием фильтров "Acrodisc" /Gelman/, размер пор 0,45 мкл.

Через 1 час животных слегка анестезировали при помощи 0,1 мл 1%-ного раствора каррагинина в стерильном солевом растворе. Каррагинин содержался при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки для того, чтобы он был по возможности однородным.

В это же время определяли объемы у основания лап с использованием плетисмографа, так чтобы было возможно повторить измерения максимально надежным образом в последующие часы.

Через 2 часа после каррагининовой инокуляции снова определяли величину объема лап (двухчасовые данные). Впоследствии указанные измерения выполняли через 4 и через 6 часов после инокуляции. После этого вычисляли защиты при помощи следующей формулы:
100 A защиты.

Полученные результаты (табл. 1) показывают, что все (проверенные) соединения настоящего изобретения обеспечивают более высокую защиту, чем защита ибупрофена. Более того, существуют фармакологические различия среди соединений настоящего изобретения, связанные с длиной метиленовой части (A в общей формуле).

Пример 14. У самцов крыс, весящих около 200 г, удаляли щитовидную и паращитовидную железы под нембуталовым наркозом. Животных через день обрабатывали тироксином в течение всего их исследования. Через 7 дней после хирургического вмешательства из внутрисердечного прокола отбирали кровь и определяли кальций в плазме крови. Животных с содержанием Ca в плазме, превышающим 2 мМ, исключали из опыта, остальных обрабатывали испытуемыми соединениями и ретиноидом, который назначали подкожно в течение трех последующих дней. Через 24 часа после последнего назначения животных забивали, извлекали кровь и снова определяли содержание кальция (табл. 2).

Примечание к табл. 2: AHB и BP - 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-дифосфеновая кислота.

Использование: в медицине в качестве противовоспалительных средств. Сущность изобретения: N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты формулы RNH-A-C(OH)[PO₃H₂]₂, где A - -(CH₂)₃ - или -(CH₂)₅, R - остаток ибупрофена. Реагент 1: RCOCl, где R - как указано выше. Реагент 2: H₂N-A-C(OH)[PO₃H₂] ₂, где A - как указано выше. Условия реакции: в водной среде в присутствии щелочи. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. N-Ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты общей формулы I

где А группа -(CH₂)₃- или -(CH₂)₅- и RC(О) остаток ибупрофена. 2. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что хлорид кислоты формулы R COOH, где RC(О) имеет значение, указанное в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы II

где А имеет указанные значения в п.1. 3. Соединения по п.1 общей формулы I, обладающие противовоспалительной активностью.