Рентгеноконтрастное средство Советский патент 1984 года по МПК A61K49/04 C07C237/46 

Изобретение относится к медиидше касается рентгеноконтрастиого средг тва, которое может быть применено в нейрорадиологии при вентрикулограии, цистернографии и миелографии. 5

Известно рентгеиокоитрастное средство на основе производных бис-LN{З 5-биc-(oкcнaлк шaминoкapбoнил)2 4-, 6гтрийодфенил -N- (oL-оксиацил) аь-гано -алканов п .

Однако такое соединение не обеспечивает достаточ-ной контрастности полостей, содержащих спинномозговую жидкость.

Цель изобретения - улучшение изоб- 5 ражений полостей, содержащих спинномозговую жидкость.

Указанная цель достигается тем, что рентгеноконтрастное средство на . основе производньк б,иc-CN-{355-биc- 20 (оксиалкилами11окарбонил)-2,4,6 трийодфенил} -Ы-(оС-оксиацил) -амино алканов содержит в качестве производных названных веществ 1 ,3-биc-tN-|3,5биc-C2,3-диoкcипpoпилaминoкapбoншl)- 25 2,4,6-трийодфенил -К-оксиацетиламин пропан или 1,5-бис- н-(3,5-бис-(1,3 диоксинзопропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфеиил|-Н-оксиацетиламино -3оксапентан, или 1 56-биc- N-(.3,5-(253- 30 диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфенил -К-оксиацетиламино 4 ,7,10,13-тетраоКсагексадекан и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: 1 ,(3,5-бис- jj (2,З-диоксипрогшламинокарбонил)2,4,б-трийодфеш1п}-N-оксиацетиламино -пропан или 1 ,5-биc- -N-(3,5-биc(1 ,3-диоксиизопропиламинокарбонш1)2,4, б-трийодфенил -Н-оксиацетиламино 40 З-оксапентан, или 1 ,6-:бис- N- 3 ,5биc-(2,3-диoкcипpoпилaминoкapбoнил)2,4,6-трийодфенил| -N-оксиацетиламино -4,7,10,13-тетраоксагексадекан

15-70; вода остальное.45

I

Предлагаемое.рентгеноконтрастное

средство применяют для изображения пространств, содержащих спинномозговую жидкость. Пространства, содержащие спинномозговую жидкость, представляют собой полости, которые содержат спинномозговую жидкость (жидкость головного и спинного мозга). Эти пространства состоят из различных полостей, которые связаны с 55 центральной нервной системой. Они охватывают, например, желудочек мозга, субокципитальное и субарахноидальное пространства вокруг головного мозга, а.также и спинномозговой канал. Радио1рафическое изображение этих полостей обычно подразделяют на три главные группы: вентрикулографию, субокципиталографию и миелографию. Миелографией называется радиологическое исследование спинномозгового субарахноидального пространства. Совместимость контрастных средст которые вводятся в зти полости, в противоположность внутривенному введению, значительно уменьшена. Чувствительность повышается с приближением к головному мозгу. Но различные области находятся все же в коммуникации между собой, благодаря чему может осуп;ествляться переход из одной области в соседнюю, возможно более чувствительную область. Главной целью рентгенологического исследования является получение изображения пространственно затрудненных процессов, например, в спинномозговом канале, выяснение нарушений функций вследствие недостающих или нарушенных коммуникаций. Важным, но особенно тяжелым и затруднительным для пациентов является исследование системы полостей головного мозга. i

Требования к физико-химическим

свойствам контрастных средств, таким как подходящей вязкости, способствующей легкому проведению исследования, а также предотвращению преждевременного вытекания контрастного вещества из контрастируемых полостей тела и правильной осмотичности для значительного устранения осмотических процессов, являются особенно важными. С другой стороны, контрастные средства не должны слишком долго оставаться в спинномозговом канале, как, например ji применявшиеся водонерастворимьш медленно входящие в метаболизм йодированные масла. Требования к совместимости рентгеноконтрастного средства в неврорадиологии особенно высоки. Дело в том, что количество контрастного средства по отношению к количеству спинномозговой жидкости в исследуемой полости велико.

Предлагаемь-и соединения удовлетворяют поставлен .чым требованиям в оптимальной мере. Они являются настолько вязкими, что :стаются достаточно долго в исследуегюй полости тела и этим способствуют ))ентгенрлогическому исследованию. С другой стороны, благодаря хорошей водорастворимости и сме шиваемости со спинкомозговой жидкостью они надолго пребывают на месте введения инъекции. Благодаря химичес кой стойкости соединения не входят в метаболизм, а в основном вьщеляются почками без изменений. Как неионо генные контрастные средства с приспо собленным осмотическим давлением их растворов с уменьшенной электрическо проводимостью они имеют уменьшенное влияние на нервную систему. Поэтому применение этих средств менее болезненно. Способ получения применяемых в ка честве дающих тень компонентов в рентгеноконтрастных препаратах бисN-{3,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил -Ы-(оС-оксиацил)амино -алканов заключается в том, что бис-(диоксипропш1амид) 5-й(.-оксиациламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы (HOg) CjH -NH-CO (HOJjCjHj-NH-tlO-Ixirx W-CO-CHfOH)-R у и подвергают алкилированию на ароматическом атоме азота в щелочной среде взаимодействием с алкилирующими средства1-1И общей формулы Х-апкилен-Х где X - атом галогена - йод, бром или хлор, или сульфатный, или сульфонатный радикал (,) или . -ОЗО/ -алкил, или -ОЗО.-арил) . Пример 1. Растворы для инъёк ции, содержащие 1,3-бис- К-{3,5-биc( 2 , 3-диоксипропиламйнокарбонил)2,4,6-трийодфенил1-Ы-оксиацетиланино пропан (соединение А). Содержание инъекци . онных растворов, мгЛ/мл Состав 20 мЛ раствора, г200 300 350 Соединение, А, г8,23 12,34 1А,40 Бидистшшированная вода до объема, мл2020 20 Плотность при ,20 1,32 1,37 Вязкость при ЗТС, сП 2,5 7,4 47,8 Контрастное вещество растворяют идистиллированной воде. Если необимо, значение рН раствора доводят 7 путем прибавления 1 н. соляной лоты. Объем доводят До 20 мп. твор фильтруют с применением браны диаметром 0,45 ммкм. Фильтвливают в ампулы и стерилизуют ечение 30 мин при 120 С. П р и м е р 2. Раствор инфузии, ержащий: Соединение А (см.пример 1), г205,72 Бидистиллированная вода до объема, мп 500 Контрастное средство растворяют оде, доливают до 500 мп, фильтруразливают ватмосфере азота в утылки инфузии и стерилизуют. Содержание йода 200 мг/мп; вязть при 20 С 4,1 Ст. П р и м е р 3. Раствор инъекции, ержащийt 1,5-Бис-CN-(3,5-бис(1,З-диоксиизопропиламийокарбонил) 2,4,6-трийодфенил Ы-оксиацетиламино 3-оксапентан, г 60,13 Бидистиллированная вода до объема, мл 100 Дающее тень соединение растворяют идистиллированной воде, доливают указанного общего объема, фильтрузаливают в ампулы и стерилизуют ечение 30 мин при 120°С. П р и м е р 4. Раствор инъекции, ержащий 1,б:-Бис- Н-{3,5-бис( 2,3-даоксипрошшаминокарбонил)-2,4,6трийодфени.п}-N-оксиацетиламино -4,7,1О, 13-тетраоксагекса- декан, г.15 Бидистиллированная вода до объема,мл 100 Получают согласно примеру 2; сожание йода 65 мг/мп. П р и м е р 5. Раствор инъекции, ержащий: 1,6-Бис- N-(3,5-бис(,З-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфенил -N-OKCHацетш1аминоЗ-4,7,10, 1З-тетраоксагексадекан, г70

Бидистиллнрованная

вода до объема, мл 100

Получают согласно примеру 2; содержание йода 300 мг/мл.

П р и м е р 6. Раствор инфузии, содержащий:

1,3-Бис- н- з,(2,3-диоксипропиламинокарбочш1)-2,4,6трийодфвнил| -N-OKCHацетиламино -пропан,г 20,6

Бидистиллированная

вода до объема, мл 100

Получают согласно примеру 2; содержание йода 100 мг/мл.

Пример 7. Раствор инфузии, содержащий:

1,3-Бис- н-(з,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил}-N-оксиацетиламино -пропан, г70

Бидистиллированная

вода до объема, мл .100

Получают согласно примеру 3; содержание йода 340 мг/мл.

Примере. Раствор инфузии, содержащий:

1,3-Бис-fN- 3,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфени.11 -К-оксиацетиламино -пропан, г14,4

Бидистиллированная вода до объема, мл100 Получают согласно примеру 2; содержание йода 70 мг/мл.

Получение дающих тень компоненто Способ 1. 1,3-Бис- м-(з,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил -Н-оксиацетш1амино -пропан формулы

(HO),jCjHs- HOCH5-CHOH-CHg-, где

алкилен -СН -СН -СН 52,3 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодазофталевой кислоты (0,067 моль) растворяют в 150 мл диметилсульфоксида при 45 С, смешиваю при комнатной температуре с 6,75 г 1,3-дибромпропана (0,034 моль) и перемешивают несколько часов до окончния взаимодействия. Реакционный расвор испаряют в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с 300 мл метиленхлорида. Отстоявшийся осадок отфильровывают, снова промывают абсолютным спиртом (этанолом), растворяют в 250 МП воды и обессоливают с помощью ионообменной смолы, затем путем перколяции снова очищают через колонку, наполненную адсорбционной смолой (смесь стирольных полимеризатов). Элюат испаряют. Маслянистый остаток кристаллизуют при обработке кипящим

этанолом.

Получают 37,2 г ueJieaoro соединения, что составляет 71,2% от теоретического. Т.пл. 234-236°С при разложении. Тонкослойная хроматография:

,27. Элюирующая смесь 2-бутанон/ /ACOH/HjO 15:3:5.

Найдено, %: J 48,26.

,y Вычислено,%: J 48,61.

Соединение очень легко растворимо в воде (100%/г/об. при 25с), ограниченно растворимо в метаноле (3,3%), мало растворимо в этаноле и хлороформе .

Применяемый в качестве промежуточного продукта бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-оксиацетш1амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают по известному методу следующим образом.

24,4 г дихлорида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (0,035 моль) растворяют в 60 мл диметилсульфоксида, при перемешивании добавляют к раствору 15,9 г

2,3-диоксипропиламина (-1-амино-2,3диоксипропан 0,175 моль) в 100 мп диметилацетамида. Получают маслянистый бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Это соединение вносят в 250 мл воды и при осторожно обрабатьшают 1н. NaOH до полного гидролиза ацетоксигрупп.

Полученный раствор обессоливают путем перколяции через колонки, наполненные катионообменной смолой (амберлит 1R 120) и анионообменной смолой (амберлии 1R 45). Элюат испаряют. Через некоторое время наступает кристаллизация. В результате перекристаллизации из небольшого количества воды получают в чистом виде 19,4 г бис-(2,3-диоксипропиламида)

5-оксиацетиламино-2,4,6г-трийодизофталевой кислоты. Т.пл. 290. Тонко- елейная хроматография: ,24; элюирующая смесь этилацетат/этанол/аммиах 25%-ный-15:7:6. 7 Найдено, %: С 25,01:J 49,75. ( ЛЛМзО, Вьмислено, %:С 25,18; J 49,89, В результате взаимодейс- вия бис(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетил амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с эквивалентным количеством гидро окиси натрия получают натриевое соединение, Ao-N-CO-CH OH/Na (+), которое может быть выделено при испарени досуха. Способ 2, 1,5-Бис-CN-(З,5-бис-(1,3-диоксиизопропиламинокарбонил)-2,4 5б-трийод фенил -Н-оксиацетиламино|-З-оксацентан формулы (НО СзН -НОСН -СНОН-СН -, где алкил СН ,j-0-CH -СН 2-. 117,6 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламида) 5-оксиацетш1амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, ползд1енной согласно примеру 1, в 200 мл диметилсульфоксида подвергаю взаимодействию с 24,5 г 1,5-дийод-Зоксапентана. После обработки получа ют 82,0 г целевого соединения, что составляет 68% от теоретического, Т.пл. при разложении. Тонкослойная хроматография: ,15-. Элюи рующая смесь CHCfj/МеОН 1:1. Найдено, %i J 47,48. %%JjNgO Вычислено, J 47,70. Это соединение очень легко раств римо в холодной воде, растворимо в кипящем метаноле и мало растворимо в холодном метаноле и этаноле. Способ 3. Г,6-Бис- Н- з,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4. 6-трийодфенил}-К-оксиацетиламино -4,7,10,13 тетраоксагексадекан формулы (НО), СзН5- НОСН -СНОН-СН(г-, где алк1шен -СН,(ОСН5СН) -O-CH CH CHj39,25 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропнпамида) 5-оксиацетамино2,4,6-трийодиэофталевой кислоты (0,05 моль) в 60 г диметилсульфокси 758 да при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 1,2,16 г 1,16дийод-4,7,10,13-тетраоксагексадекака (0,025 моль) при перемешивании до образования теоретического количества натрийиодида. Получают 35 г целевого соединения, что составляет 79% от теоретического. Т,Ш1. 176-180 С. Тонкослойная хроматография: ,18. Элк«рующая смесь хлороформ/метанол 1 :1.. Найдено, %: J 43,65. - Cj Hg NeOto Вычислено,%:-J 43,35. Это соединение очень легко растворимо в воде(100%/г/об. при ), легко растворимо в метаноле (12%/г/об,), мало растворимо в этаноле и очень мало растворимо в хлороформе. Благодаря своей чрезвычайно хорошей совместимости, оптимальной осмотичности и необходимой вязкости предлагаемое соединение превосходит все известные рентгеноконтрастные средства для полостей мозга, что позволяет обеспечить улучшение изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость. Новые ,5-бис-(оксиалкиламинокарбо1{ил)-2,45б-трийодфенил| Н- сС оксиацил-(амино)-алканы прайму™ щественно применяют в виде их водных растворов. В.зависимости от назначения применяют -ь-15-70%-ные растворы (100%-ные 100 г контрастного средства/100 мл раствора) с содержанием 350 мгЛ/мл. Предпочитают концентрированные растворы. Вид их применения зависит от изображаемого сосуда. Для миелографии и радикулографии растворы применяют после спинномозговой или субокципитальной пункции. При вентрикулографии желудочки мозга непосредственно пунктируют. Дозировка, мп: Пиелография Радикулография 3-5 Вентрикулография - 1-2.

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО на основе производных бис-CN 3,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2,4 ,6-трийодфенил| -Н-(А-оксиацил)амин9 -алканов, отличающеес я тем, что, с целью улучшения изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость, оно в качестве производных веществ содержит 1 ,3-бис- 1 -{3,5-бис-