КОМБИНАЦИЯ ЦИКЛОПИРОКСОЛАМИНА И ПИРОКТОНОЛАМИНА ДЛЯ БОРЬБЫ С ПЕРХОТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4418 A61K8/49 A61P17/08 A61Q5/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина и композициям, содержащим данную комбинацию, для их применения в области косметики и дерматологии для борьбы с перхотью.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Перхоть поражает каждого второго человека во Франции. Ее наличие носит доброкачественный характер, но она придает неэстетичный вид.

Перхоть состоит из чешуек кожи, а точнее, поверхностных клеток кожи головы, которые отслоились, но которые являются чрезмерно большими по размеру, имеют большую толщину или более высокую численность, чем нормальные клетки. Кожа головы, как и вся кожа, обычно обновляется посредством удаления поверхностных клеток из эпидермиса. Перхоть разделяют на сухую и жирную.

Сухая перхоть видна невооруженным глазом и проявляется в виде фрагментов рогового слоя кожи головы. Она белая, плоская и самопроизвольно отделяется. Часто сопровождается неприятным зудом. Обычно она встречается в сочетании с сухой кожей головы.

Жирная перхоть, наоборот, мелкая, круглой формы, желтоватая и маслянистая. Она прилипает к кожи головы или к волосам. Там она образует желтоватый и липкий слой. Сопровождается зудом. Как правило, она является следствием себореи и поэтому часто ассоциирована с жирной кожей головы и волосами.

Перхоть -это проблема с образованием эпидермиса. Здоровая кожа головы дает мертвые клетки каждый день, и их не замечают. Это клеточное обновление происходит в соответствии с регулярным циклом, составляющим примерно 28 суток. Во время данного процесса клетки эпидермиса успевают правильно завершить свое созревание, постепенно отделиться друг от друга, а как только они выйдут на поверхность, незаметно отслаиваться одна за другой. В случае с перхотью деление клеток базального слоя эпидермиса происходит слишком быстро из-за воспаления кожи головы. По этой причине клеточное обновление происходит через 5-14 суток. Клетки, которые поднимаются на поверхность кожи, не успевают потерять воду и затвердеть. Они достигают поверхности, не будучи достаточно высохшими, что образует скопления клеток на коже головы, которые становятся видимыми: это и есть перхоть.

Существует две формы перхоти в зависимости от тяжести:

Легкая и незаметная форма перхоти: это небольшие белые чешуйки, соответствующие скоплениям очень летучих мертвых клеток, которые падают с кожи головы и посыпают одежду;

Себорейный дерматит: он включает перхоть в сочетании с сильным воспалением кожи головы, вызывающим покраснение и зуд.

Себорейный дерматит по факту представляет собой распространенный воспалительный кожный дерматит (наблюдается примерно у 3% населения), проявляющийся в виде красных пятен, покрытых жирными желтоватыми чешуйками, с различной степенью зуда, преимущественно в областях с высоким содержанием сальных желез, жировых областях.

Эпидермис кожи головы покрыт липидной пленкой, называемой кожным салом (себумом), роль которой заключается в том, чтобы, среди прочего, защитить ее от пересыхания. Malassezia, иногда также называемые Pityrosporum ovale, это название дрожжей, принадлежащих к группе Fungi imperfecti и входящих в состав комменсальной флоры человека. Malassezia (М.) давно известны в области патологии человека. Выделяют несколько видов, участвующих в патологических процессах: М. furfur, М. sympodialis, М, globosa, М. restricta, М, obtusa, Malassezia являются липофильными и кератинофильными дрожжами, они липидозависимы. Было установлено, что данный грибок является умеренно патогенным агентом для человека, М. Furfur присутствует практически у 100% населения. Тем не менее, также было установлено, что М. furfur ответственен примерно у 3% населения за дерматозы, такие как себорейный дерматит у взрослых. У здоровых субъектов наиболее часто встречающимися видами являются М, sympodialis, М, globosa и М, restricta, независимо от используемой культуральной среды, способа отбора проб или страны исследования, М, restricta, по всей видимости, преобладает на коже головы, в то время как М. sympodialis преобладает на туловище, а М. globosa широко распространен и равномерно распределен в областях сальных желез. Malassezia без труда растет в жирных средах, таких как кожа головы, где кожное сало секретируется в особенно больших количествах, тем самым создавая благоприятную среду для его роста. Этот грибок способен «переваривать» липиды, присутствующие в кожном сале, и вырабатывать жирные кислоты, которые в особенности раздражают кожу и скальп (кожу головы). При себорейном дерматите точный патогенный механизм остается неясным, однако несколько факторов позволяют утверждать, что Malassezia играет преобладающую роль. Действительно, было показано, что: а) доля Malassezia выше у лиц с себорейным дерматитом, а также на пораженной коже в сравнении со здоровой кожей у пациентов, страдающих себорейным дерматитом (Tajima and al., J Invest Dermatol, 2008, 128, 345-351) и b) противогрибковые способы лечения эффективно уменьшают симптоматику (Pierard-Franchimont and al., Dermatology, 2001, 202, 171-176). В современной гипотезе утверждается, что себорейный дерматит вызван не чрезмерным ростом Malassezia, а аномальной реакцией хозяина на эти грибы. Одна из гипотез предполагает, что эти дрожжи продуцируют липазу, под действием которой триглицериды кожного сала преобразуются в свободные жирные кислоты, которые сами по себе вызывают воспаление. Действительно, недавнее исследование показало, что вид М, globosa содержит ген LP1, экспрессия которого позволяет продуцировать липазу (DeAngelis and al., J Invest Dermatol 2007, 127, 2138-2146).

Вырабатываемые в слишком большом количестве жирные кислоты могут вызвать воспаление в месте возникновения перхоти. На сегодняшний день два вида, М, globosa и М. Restricta, более тесно связаны с перхотью. Примерно у 50% индивидуумов кожное сало и Malassezia сосуществуют в хорошей гармонии. В отношении оставшихся 50% может возникнуть дисбаланс, в игру вступает несколько факторов. Не все люди выделяют одинаковое количество кожного сала. Некоторые люди выделяют достаточно большое количество, что приводит к чрезмерному росту Malassezia и, следовательно, образованию перхоти. Кроме того, количество кожного сала меняется со временем, в зависимости, в частности, от гормональной секреции. Наконец, появлению перхоти могут способствовать другие факторы, такие как стресс, усталость, загрязнение окружающей среды, недостаток солнечного света, некоторые заболевания, такие как болезнь Паркинсона, некоторые лекарства, такие как нейролептики и т.д.

Перхоть часто появляется в подростковом возрасте в момент полового созревания, когда начинается секреция кожного сала. Мужчины, по-видимому, страдают чаще, чем женщины, несомненно, из-за действия андрогенов.

Композиции против перхоти, особенно в виде шампуней, известны и коммерчески доступны в течение многих лет. Как правило, они содержат активные химические вещества, такие как кетоконазол, пиритион цинка, октопирокс, пироктоноламин, салициловую кислоту, сульфид селена и азелаиновую кислоту. Предполагается, что некоторые соединения, в частности, пиритион цинка, приводят к проблемам в окружающей среде, в частности к экотоксичности, вызывающей отравление у рыб. Поэтому важно найти новые активные ингредиенты или новые комбинации активных ингредиентов, которые были бы безвредны для окружающей среды, другими словами, не содержали бы пиритиона цинка, но при этом были бы высокоэффективными и быстродействующими.

Следовательно, несмотря на множество доступных в настоящее время вариантов, потребители по-прежнему нуждаются в новых продуктах для борьбы с перхотью и/или для предупреждения ее образования.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина проявляет синергетическую активность в отношении Malassezia furfur в реализуемой модели.

Таким образом, настоящее изобретение направлено на обеспечение эффективного лечения перхоти, а также предупреждения и/или лечения себорейного дерматита, причем без использования пиритиона цинка. Данное лечение предпочтительно проводят местно, что обеспечивает большую эффективность.

Важной особенностью настоящего изобретения является то, что комбинация, содержащая циклопироксоламин и пироктоноламин, не содержит пиритион цинка.

Действительно, согласно настоящему изобретению, необходимо понимать, что каждый раз, когда упоминается комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина, пиритион цинка отсутствует.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, для предпочтительно местного применения в предупреждении и/или лечении перхоти, в частности легкой и незаметной формы перхоти, и/или для ее применения в предупреждении и/или лечении себорейного дерматита.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение, предпочтительно местное, комбинации, содержащей циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, для предупреждения и/или лечения перхоти, в частности легкой и незаметной формы перхоти, и/или для предупреждения и/или лечения себорейного дерматита.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, для получения дерматологической или косметической, предпочтительно местной композиции, предназначенной для предупреждения и/или лечения перхоти, в частности, легкой и незаметной формы перхоти.

Настоящее изобретение также относится к комбинации согласно изобретению для получения дерматологической композиции для лечения и/или предупреждения себорейного дерматита.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению комбинации согласно изобретению для получения дермокосметической композиции для борьбы с перхотью и/или для предупреждения ее образования.

Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей или состоящей из циклопироксоламина и пироктоноламина в качестве активного ингредиента против перхоти в составе дерматологической или косметической, в частности, композиции для местного применения, для предупреждения или лечения перхоти.

Аналогичным образом предпочтительно настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей или состоящей из циклопироксоламина и пироктоноламина, в качестве активного ингредиента против перхоти в составе дерматологической или косметической, в частности, местной композиции для предупреждения или лечения себорейного дерматита.

В частности, комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина не содержит пиритион цинка и, предпочтительно, указанная комбинация является единственным активным ингредиентом против перхоти в композиции.

Другим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения и/или лечения перхоти, включающий введение, в частности путем местного нанесения, эффективного количества комбинации, содержащей циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, лицу, нуждающемуся в этом.

Это включает, в частности, легкую и незаметную форму перхоти.

В способе согласно изобретению не предусмотрено применение пиритиона цинка. Согласно изобретению, комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина является предпочтительно единственным активным ингредиентом против перхоти, используемым в настоящем способе.

Настоящее изобретение также относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения перхоти, включающему введение, в частности путем местного нанесения, данной комбинации, содержащей циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка. Это включает, в частности, легкую и незаметную форму перхоти. В частности, способ не предусматривает применения пиритиона цинка.

Предпочтительно, согласно изобретению, комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина является единственным активным ингредиентом против перхоти в композиции и способе согласно настоящему изобретению.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения себорейного дерматита, включающему введение, в частности, путем местного нанесения на кожу головы, комбинации согласно изобретению или композиции по изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Циклопироксоламин и пироктоноламин являются противогрибковыми веществами из семейства гидроксипиридонов. Эти соединения часто используются в косметических продуктах в медицине человека, например, пироктоноламин используется в максимальной концентрации 1% (смываемые продукты) или от 0,05% до 0,1% (достаточная концентрация в несмываемых продуктах). Эти два вещества очень эффективны и даже считаются средствами против перхоти второго поколения. Более того, они обладают очень низкой токсичностью. Кроме того, они особенно подходят для производства шампуней против перхоти и средств по уходу за волосами из-за их растворимости в водных или смешанных (водно-спиртовых) поверхностно-активных веществах. Гидроксипиридоны обладают противогрибковыми, а также антибактериальными свойствами и демонстрируют превосходные диффузионные способности в кератине.

Пироктоноламин является международным непатентованным наименованием данного соединения. Встречается в литературе под термином октопирокс. Оно встречается в форме соли в сочетании с этаноламином, которая также получила наименование этаноламиновая соль пироктона. Его CAS-номер - 68890-66-4.

Циклопироксоламин, также именуемый оламином циклопирокса, имеет CAS-номер 29342-05-0.

Действие этих двух веществ, направленное против перхоти, объясняется их антибактериальной и противогрибковой активностью. Изучено противогрибковое действие семейства гидроксипиридонов на основе модели циклопироксоламина. Учитывая, что его противогрибковая активность была отнесена к группе гидроксипиридонов, данный механизм действия можно экстраполировать на все семейство. Данный механизм действия сложен и понятен частично. Противогрибковая активность, судя по всему, является результатом различных метаболических процессов в клетке-мишени. Гидроксипиридоны обладают высокой аффинностью к катионам трехвалентных металлов, таких как железо и алюминий. Однако данный кофактор ферментов необходим для митохондриальных цитохромов, которые участвуют в переносе электронов, в частности для комплекса I (NADH убихинон оксидоредуктаза). Нейтрализация железа и алюминия ингибирует эту метаболическую реакцию и, следовательно, производство клеточной энергии. Кроме того, циклопирокс ингибирует активность каталаз и внутриклеточных пероксидаз, ответственных за разрушение пероксидов, токсичных для клетки. Исследования также показали, что циклопирокс ингибирует механизмы трансмембранного транспорта у дрожжей. Таким образом, нарушается поглощение питательных веществ микроорганизмами. В растущих клетках истощение незаменимых аминокислот и нуклеотидов приводит к снижению синтеза белков и нуклеиновых кислот. Пироктоноламин также оказывает ингибирующее действие на репликацию ДНК. Данный гидроксипиридон не оказывает прямого действия на ферменты репликации, но падение уровня АТФ делает этот синтез невозможным. Циклопироксоламин также оказывает противовоспалительное действие, ингибируя 5-липоксигеназу и циклооксигеназу. Учитывая сложность механизма действия гидроксипиридонов, маловероятно, что возникнут феномены резистентности.

Применение циклопироксоламина или пироктоноламина довольно распространено, и тот или иной встречается во многих продуктах, иногда в сочетании с другими противомикробными средствами, в частности пиритионом цинка. Примеры включают дерматологический шампунь против перхоти Dercos®, содержащий пироктоноламин и салициловую кислоту, Shapiro Hegor®, направленный против перхоти, содержащий пироктоноламин и пиритион цинка, или шампунь, лечащий себорейный дерматит кожи головы циклопироксом (Sebiprox®) или помимо прочего (STIPROX®). С другой стороны, на сегодняшний день ни один продукт без пиритиона цинка не содержит комбинацию циклопироксоламина с пироктоноламином.

Дерматологическая или косметическая композиция

Настоящее изобретение также относится к композиции, в частности к дерматологической или косметической (например, дермокосметической) композиции, для ее применения в предупреждении и/или лечении себорейного дерматита или для борьбы с перхотью и/или для предупреждения ее образования, в частности легкой и незаметной формы перхоти, включающей комбинацию циклопироксоламина и пироктоноламина, как определено выше, с дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, более конкретно - подходящей для местного применения.

Таким образом, композиция не содержит пиритиона цинка. Предпочтительно, комбинация, состоящая из циклопироксоламина и пироктоноламина, представляет собой единственный активный ингредиент против перхоти в композиции.

Изобретение также относится к композиции, содержащей в качестве активного ингредиента комбинацию, включающую циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, с по меньшей мере одним дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, для применения в предупреждении и/или лечении себорейного дерматита.

Таким образом, изобретение относится к композиции, содержащей в качестве активного ингредиента комбинацию, включающую циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, с по меньшей мере одним дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, для применения в борьбе с перхотью и/или в предупреждении ее образования.

Комбинация этих двух активных ингредиентов обладает очень интересной активностью против перхоти, как продемонстрировано в примерах настоящей заявки, благодаря уровню ее эффективности, а также быстроте действия. Такая быстрота ингибирующего действия на штаммы М, furfur представляет собой, несомненно, полезный и неожиданный эффект, что обеспечивает условия для уменьшенного и приемлемого времени воздействия в контексте местного лечения перхоти.

Комбинация по изобретению также оказывает очень благоприятное действие на себорейный дерматит, что подтверждается ее действием на М. globosa, задействованную в процессе себорейного дерматита.

Таким образом, настоящее изобретение относится к средству для лечения волос или к средству, состоящему из комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина, для применения в лечении или предупреждении форм перхоти. Средство для лечения волос согласно изобретению не содержит пиритиона цинка. В настоящем описании комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина приравнивается к средству для лечения волос.

Таким образом, настоящее изобретение относится к средству для лечения волос или к средству, состоящему из комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина, для применения в лечении или предупреждении себорейного дерматита. Средство для лечения волос согласно изобретению не содержит пиритиона цинка. В настоящем описании комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина приравнивается к средству для лечения волос.

Настоящее изобретение также относится к средству для лечения волос или к средству, состоящему из комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина, для лечения или предупреждения форм перхоти. Средство для лечения волос согласно изобретению не содержит пиритиона цинка.

Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции против перхоти для местного нансения на кожу головы и/или волосы, содержащей комбинацию циклопироксоламина и пироктоноламина в качестве активного средства против перхоти, причем способ включает следующие стадии: а) смешивание комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина с дерматологически или косметически приемлемым носителем; и b) упаковка смеси, полученной на стадии (а), в соответствующую упаковку. Предпочтительно способ получения композиции не предусматривает добавления пиритиона цинка.

Еще одним объектом настоящего изобретения является предпочтительно местное применение дерматологической или косметической (например, дермокосметической) композиции, содержащей комбинацию циклопироксоламина и пироктона, как определено выше, с дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, более конкретно - подходящим для местного нанесения, в предупреждении и/или лечении перхоти, в частности легкой и незаметной формы перхоти.

Еще одним объектом настоящего изобретения является предпочтительно местное применение дерматологической композиции, содержащей комбинацию циклопироксоламина и пироктона, как определено выше, с дерматологически приемлемым вспомогательным веществом, более конкретно - подходящим для местного нанесения, в предупреждении и/или лечении себорейного дерматита.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ предупреждения и/или лечения перхоти, включающий введение, в частности, путем местного нанесения, эффективного количества дерматологической или косметической (например, дермокосметической) композиции, содержащей комбинацию циклопироксоламина и пироктона, как определено выше, с дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, более конкретно - подходящим для местного нанесения, нуждающемуся в этом человеку. Как указано, предпочтительно комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина является единственным активным ингредиентом против перхоти, используемым в способе согласно изобретению.

Таким образом, изобретение относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения перхоти, в частности легкой и незаметной формы перхоти, включающему введение, в частности, путем местного нанесения на волосы или кожу головы комбинации согласно изобретению или композиции согласно изобретению.

Настоящее изобретение также относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения перхоти, в частности, легкой и незаметной формы перхоти, включающему введение, в частности, путем местного нанесения, дерматологической или косметической (например, дермокосметической) композиции, содержащей комбинацию циклопироксоламина и пироктона, как определено выше, с дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, более конкретно, подходящим для местного нанесения. Как указано, предпочтительно, комбинация циклопироксоламина и пироктоноламина является единственным активным ингредиентом против перхоти, используемым в способе согласно изобретению.

В соответствии с настоящим изобретением «дерматологически или косметически приемлемый» означает, что может использоваться при получении дерматологической или косметической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не является нежелательной ни в биологическом, ни в каком-либо другом контексте, и которая подходит для терапевтического или косметического применения, в частности, путем местного нанесения.

Настоящее изобретение также относится к способу достижения эффективности против перхоти на волосах или коже головы, включающему следующие стадии: (i) смачивание волос водой; - (ii) нанесение на волосы эффективного количества композиции против перхоти, такой как описанная в одном из пп. 3-7; - (iii) смывание композиции против перхоти с волос водой; - (iv) необязательное повторение стадий (ii) и (iii).

Настоящее изобретение также относится к способу уничтожения или замедления роста Malassezia spp., в частности М, globosa и/или M.stricta, включающему стадию приведения Malassezia spp., в частности М, globosa и/или M.restricta в контакт с композицией по изобретению, которая эффективна для уничтожения или замедления роста Malassezia spp., в частности М,globosa и/или M.restricta.

В соответствии с вариантом осуществления изобретение также относится к способу достижения антисеборейной эффективности на коже, включающему стадии: (Г) необязательно смачивание кожи водой; - (ii) нанесение на кожу эффективного количества противосеборейной композиции, такой как описанная в одном из пп. 3-7; - (iii) смывание противосеборейной композиции с кожи водой; - (iv) необязательно повторение стадий (ii) и (iii).

В частном варианте осуществления дерматологические или косметические композиции согласно изобретению содержат по меньшей мере один другой активный ингредиент против перхоти, отличный от пиритиона цинка, и, в частности, противогрибковый агент, за исключением пиритиона цинка. Предпочтительно указанный по меньшей мере один другой активный ингредиент против перхоти, отличный от пиритиона цинка, выбиран из группы, состоящей из псеуротина А, кетоконазола, миконазола, салициловой кислоты, сульфида селена, каменноугольного дегтя, азелаиновой кислоты, климбазола, ундециленовой кислоты и их смесей.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к композициям, в частности дерматологическим или косметическим композициям, в чистой форме и пригодным для местного нанесения, в частности, на волосы и/или кожу головы.

Дерматологические или косметические композиции согласно изобретению могут быть представлены в обычно известных формах для местного нанесения, то есть, в частности, в лосьонах, шампунях, сухих шампунях, кондиционерах, бальзамах, пенах, гелях, дисперсиях, эмульсиях, спреях, сыворотках, масках, кремах и пластырях.

Предпочтительно композиции согласно изобретению могут быть представлены в обычно известных формах для местного нанесения на волосы и кожу головы, то есть, в частности, в форме шампуня, сухого шампуня, кондиционера, крема для волос, лосьона для волос, маски или спрея, в частности - несмываемого спрея.

Таким образом, они отличаются от составов, которые можно смывать, и составов, не требующих смывания.

Данные композиции, как правило, также содержат комбинацию циклопироксоламина и пироктоноламина согласно настоящему изобретению, физиологически приемлемую среду, как правило, на основе воды или растворителя, например спиртов, простых эфиров или гликолей. Они также могут содержать поверхностно-активные вещества, комплексообразователи, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, желатинирующие средства, увлажнители, мягчители, микроэлементы, эфирные масла, отдушки, красители, увлажнители или термальную воду ит.д.

Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат от 0,01 до 2 масс. %, предпочтительно от 0,1 до 2 масс %., еще более предпочтительно от 0,5 до 2 масс. % циклопироксоламина относительно общей массы композиции. Композиция предпочтительно содержит 1,5 масс. % циклопироксоламина относительно общей массы композиции.

Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат от 0,01 до 1 масс. %, предпочтительно от 0,05 до 1 масс. %, еще более предпочтительно от 0,1 до 1 масс. % пироктоноламина относительно общей массы композиции. Композиция предпочтительно содержит 0,3 масс. % пироктоноламина относительно общей массы композиции.

Композиции по изобретению, таким образом, предпочтительно содержат в % по массе конечной композиции от 0,05 до 1% пироктоноламина и от 0,1 до 2% циклопироксоламина. В частности, композиция согласно изобретению содержит в % по массе композиции примерно 0,3% пироктоноламина и примерно 1,5% циклопироксоламина. Более конкретно, композиция согласно изобретению содержит, в % по массе композиции, примерно 0,15% пироктоноламина и примерно 0,75% циклопироксоламина.

Композиции по изобретению содержат циклопироксоламин и пироктоноламин в массовом соотношении циклопироксоламин:пироктоноламин от 1:10 до 10:1, более конкретно от 1:5 до 5:1.

В частности, если выражать количества циклопироксоламина и пироктоноламина в комбинации согласно изобретению в частях по массе, данная комбинация содержит от 0,5 до 2 частей пироктоноламина и предпочтительно от 1 до 10 частей циклопироксоламина. Комбинация согласно изобретению предпочтительно содержит в частях по массе 1 часть пироктоноламина и 5 частей циклопироксоламина.

Такие композиции могут быть изготовлены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая объем.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Влияние комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина на ингибирование роста колоний Malassezia globosa и restricta

Штаммы получены из коллекции Института Пастера (коллекция грибков, Париж, Франция) для М. globosa (IP2387.96) и из коллекции CBS-KNAW для М, restricta (CBS7877). Эти штаммы представляют и соответствуют большинству штаммов, вызывающих перхоть. Штаммы инкубируют в течение 5 суток при 30°С на модифицированном агаре Диксона в аэробных условиях. Суспензии для инокуляции готовят в стерильной дистиллированной воде и концентрируют до 10⁷ КОЕ/мл. Определение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) осуществляют микрометодом в жидкой среде. 100 мкл жидкой культуральной среды вносят в каждую лунку стерильного 96-луночного микропланшета. 100 мкл раствора, подлежащего тестированию, вносят в первую лунку линии планшета. Затем проводят двойное разведение для лунок 1-10. Тестируемые суспензии каждого микроорганизма готовят непосредственно перед применением в триптоновой соли. 100 мкл вносят в каждую лунку второго микропланшета, за исключением колонки 11. Все содержимое первого планшета подвергают инокуляции с использованием многоточечного инокулятора Denley со второго микропланшета. После инкубации MIC определяют как наибольшее разведение с отсутствием видимого роста. Колонки 11 и 12 служат соответственно отрицательным и положительным контролем роста.

Тестируемые продукты:

- циклопироксоламин, в 3% (масс/масс.) со стерильной дистиллированной водой,

- пироктоноламин в 0,3% (масс./масс.) с 10% этанолом,

- кетоконазол (положительный контроль) в концентрации 1000 мкг/мл (масс/масс.) с 10% ДМСО,

- комбинации пироктоноламин/циклопироксоламин с соответствующими концентрациями 0,15% и 0,75%.

Растворы готовят во время проведения испытаний и незамедлительно используют. Производился этанольный контроль, раствор на 10%.

Определение минимальных фунгицидных концентраций (MFC) проводят путем пересева с микропланшетов для MIC на агаризованную среду с использованием многоточечного инокулятора Denley. После инкубации MFC определяют как максимальное разведение при отсутствии видимого роста. Все испытания проводились в двух повторностях.

Синергетический эффект двух продуктов определяется расчетом синергетического индекса (FIC, фракционная ингибирующая концентрация).

Индекс FIC = (продукт A MIC комбинированный)/(только продукт MIC) + (продукт В MIC комбинированный)/(только продукт MIC В).

Синергия выявляется при значении индекса FIC < 0,5.

Результаты

В таблицах 1 (Malassezia globosa) и 2 (Malassezia restricta) ниже указаны значения MIC и MFC в процентах (масс./масс.) и в мг/л для продуктов, взятых в отдельности и комбинации.

Максимальная тестируемая концентрация соответствует концентрации исходного раствора/2.

В условиях испытаний не было отмечено активности этанола.

В таблицах 1 и 2 показано, что пироктоноламин и циклопироксоламин, взятые по отдельности, проявляют сильную ингибирующую активность, как и кетоконазол, который служит положительным контролем. Наиболее значимый результат достигается при комбинировании данных двух продуктов; действительно, синергетический ингибирующий эффект проявляется при снижении MIC в 10-100 раз по сравнению с MIC продуктов, взятых по отдельности. Результаты для двух протестированных штаммов полностью сопоставимы.

Синергия между пироктоноламином и циклопироксоламином действительно очень явно демонстрируется при расчете индекса синергизма, который достигает лишь 0,16 для Malassezia globosa и 0,28 для Malassezia restricta.

Эта синергия между пироктоноламином и циклопироксоламином, в частности в отношении М. globosa, также позволяет продемонстрировать полезный эффект при себорейном дерматите.

Пример 2: Влияние комбинации циклопироксоламина и пироктоноламина на активность против Malassezia

Способность пироктоноламина и циклопироксоламина ингибировать рост колоний Malassezia значительна, но недостаточна для прогнозирования летальной активности в отношении Malassezia и, следовательно, оптимального устранения перхоти. Действительно, Malassezia может снова пролиферировать, если не будет полностью или в достаточной степени устранен. Следовательно, эффективность активного ингредиента от перхоти также должна быть показана путем демонстрации его влияния на летальность Malassezia. Это обычно измеряется путем оценки уменьшения микробных колоний с течением времени.

В контексте этой работы модель была оптимизирована с точки зрения подготовки образцов, времени контакта и концентрации оценки пробы.

Целью испытания, описанного ниже, является соответствующая оценка активности пироктоноламина, циклопироксоламина и их комбинации, направленной против Malassezia, и ее сравнение с активностью кетоконазола.

Продукты, подлежащие тестированию по отдельности или в комбинации в определенных концентрациях, приводят в контакт с суспензией Malassezia, содержащей 10⁷ КОЕ/мл, в течение контактного времени 5 минут, 15 минут и 30 минут. После каждого времени контакта берется образец, затем разбавляется и фильтруется на целлюлозной мембране. Затем каждую мембрану вносят на агаровую среду (Диксон) и инкубируют при 30°С. После инкубации проводят подсчет колоний.

Тестируемые продукты:

- циклопироксоламин в концентрации 1,5% (масс/масс), разбавленный стерильной дистиллированной водой,

- пироктоноламин в концентрации 0,3% (масс/масс), растворенный в этаноле, с последующим добавлением воды для инъекционных препаратов (конечная концентрация этанола 9%),

- кетоконазол (положительный контроль) в концентрации 2% (масс/масс.) растворенный в ДМСО, с последующим добавлением воды для инъекционных препаратов (конечная концентрация ДМСО 9%),

- комбинации пироктоноламин/циклопироксоламин с соответствующими концентрациями 0,3% и 1,5%.

Растворы готовят во время испытаний и сразу используют.

Результаты

Результаты, полученные с использованием данных различных продуктов, представлены в таблицах 3 (Malassezia globosa) и 4 (Malassezia restricta) ниже.

Кетоконазол оказывает действие на Malassezia globosa и restricta при трех исследуемых значениях времени контакта, причем эта активность, хотя и умеренная, позволяет подтвердить данное испытание.

Пироктоноламин и циклопироксоламин проявляют более высокую активность против Malassezia, чем кетоконазол. Удивительно, но комбинация пироктоноламина с циклопироксоламином оказывается еще более эффективной, в частности при времени контакта 5 минут.Действительно, такая комбинация позволяет получить процентное снижение количества жизнеспособных клеток Malassezia globosa или Malassezia restricta более чем на 99,99% после 5 минут контакта. Таким образом, авторы настоящего изобретения продемонстрировали синергию между пироктоноламином и циклопироксоламином на двух тестируемых штаммах. Таким образом, комбинация этих двух активных ингредиентов проявляет очень интересную активность против перхоти благодаря своему уровню эффективности, а также быстроте действия, которая демонстрирует суммарный полезный эффект, позволяющий получить сокращенное и приемлемое время воздействия в контексте лечения перхоти.

Группа изобретений относится к области косметики и дерматологии для борьбы с перхотью. Комбинация для предупреждения и/или лечения себорейного дерматита, и/или для борьбы с перхотью, и/или предупреждения ее образования содержит от 1 до 2 частей по массе циклопироксоламина и от 0,5 до 1 части по массе пироктоноламина, без пиритиона цинка. Также раскрыты композиция для предупреждения и/или лечения себорейного дерматита, и/или для борьбы с перхотью, и/или предупреждения ее образования, способ лечения и/или предупреждения себорейного дерматита, способ косметического лечения для борьбы с перхотью и/или предупреждения ее образования, способ достижения эффективности против перхоти на волосах или коже головы, способ достижения антисеборейной эффективности на коже, применение комбинации для получения дерматологической композиции для лечения и/или предупреждения себорейного дерматита, применение комбинации для получения дермокосметической композиции для борьбы с перхотью и/или предупреждения ее образования. Группа изобретений обеспечивает синергетическую активность в отношении лечения перхоти. 8 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

1. Комбинация для предупреждения и/или лечения себорейного дерматита, и/или для борьбы с перхотью, и/или предупреждения ее образования, содержащая от 1 до 2 частей по массе циклопироксоламина и от 0,5 до 1 части по массе пироктоноламина, без пиритиона цинка.

2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что указанная комбинация находится в форме, пригодной для местного введения.

3. Композиция для предупреждения, и/или лечения себорейного дерматита, и/или для борьбы с перхотью, и/или предупреждения ее образования, содержащая в качестве активного ингредиента комбинацию, содержащую циклопироксоламин и пироктоноламин, без пиритиона цинка, с по меньшей мере одним дерматологически или косметически приемлемым вспомогательным веществом, где композиция содержит от 0,01 до 2 масс.% циклопироксоламина и от 0,01 до 1 масс.% пироктоноламина, при этом массовые проценты указаны относительно общей массы композиции.

4. Композиция п. 3, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме, пригодной для местного введения.

5. Композиция по любому из пп. 3 или 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит еще один активный ингредиент против перхоти.

6. Способ лечения и/или предупреждения себорейного дерматита, включающий введение комбинации, такой как охарактеризовано в п. 1, или композиции, охарактеризованной в одном из пп. 3-5.

7. Способ по п. 6, где введение осуществляют путем местного нанесения на кожу головы.

8. Способ косметического лечения для борьбы с перхотью и/или предупреждения ее образования, включающий введение комбинации, такой как охарактеризовано в п. 1, или композиции, охарактеризованной в одном из пп. 3-5.

9. Способ по п. 8, где введение осуществляют путем местного нанесения на волосы или на кожу головы.

10. Способ достижения эффективности против перхоти на волосах или коже головы, включающий стадии, на которых: (i) смачивают волосы водой; (ii) наносят на волосы эффективное количество композиции против перхоти, такой как охарактеризовано в одном из пп. 3-5; (iii) смывают композицию против перхоти с волос водой; (iv) возможно, повторяют стадии (ii) и (iii).

11. Способ достижения антисеборейной эффективности на коже, включающий стадии, на которых: (i) возможно, смачивают кожу водой; (ii) наносят на кожу эффективное количество антисеборейной композиции, такой как охарактеризовано в одном из пп.3-5; (iii) смывают антисеборейную композицию с кожи водой; (iv) возможно, повторяют стадии (ii) и (iii).

12. Применение комбинации по одному из пп. 1 или 2 для получения дерматологической композиции для лечения и/или предупреждения себорейного дерматита.

13. Применение комбинации по одному из пп. 1 или 2 для получения дермокосметической композиции для борьбы с перхотью и/или предупреждения ее образования.