СВЕЧИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается создания новых лекарственных форм, содержащих облепиховое масло, которые могут найти применение для лечения гастроэнтерологических и проктологических заболеваний.

Облепиховое масло содержит смесь β-каротина и каратиноидов - провитамина А, из которого в организме образуется витамин А, способствующий нормализации обмена веществ и восстановлению поврежденных тканей, a-токоферолов, то есть витамина Е антиоксиданта, который тормозит обмен белков и нуклеиновых кислот и тем самым предупреждает распад тканей и глицеридов ненасыщенных кислот.

Широко известно применение облепихового масла как противовоспалительного средства. Однако применение облепихового масла для лечения гастроэнтерологических и проктологических заболеваний связано с большим его расходом, так как оно используется в виде тампонов или клизм. Кроме того, оно неудобно для применения как для медперсонала, так и для больных.

Известно противовоспалительное средство, включающее этазол-натрий, метилурация, дифтордихлорметан, 95%-ный этиловый спирт, воду и дополнительно содержит облепиховое масло, дистеарат полиглицерина формулы С₃₀Н₇₆О₅ (торговое наименование эмульгатор Т-2), пропиловый эфир n оксибензойной кислоты (торговое наименование нипазол) и пенообразователь моноалкиловый эфир полиэтиленгликоля и первичных жирных спиртов формулы С₁₈Н₃₇О(С₂Н₄О)₂₀Н (торговое наименование препарат ОС-20) при следующем соотношении компонентов, мас. облепиховое масло 18,2-36,4; этазол-натрий 1,2-2,4; метилурацил 1,2-2,4; дистеарат полиглицерина формулы С₁₈Н₃₇О₅ 5,27-10,54; пропиловый эфир n оксибензойной кислоты 0,06- 0,12; пенообразователь моноалкиловый эфир полиэтиленгликоля и первичных жирных спиртов формулы С₁₈Н₃₇О(С₂Н₄О)₂₀Н 2,0-4,0; 95% -ный спирт 0,30-0,60; дифтордихлорметан 6,0-12,0; вода до 100 [1, 3]
Состав готовят следующим образом. При температуре 55^oС сплавляют облепиховое масло с препаратом ОС-20 и эмульгатором Т-2. Отдельно при температуре 90^oС растворяют в воде этазол-натрий и метилурацил. Затем при постоянном перемешивании вливают полученный водный раствор в масляный, продолжая перемешивать до остывания полученной эмульсии до комнатной температуры. Отдельно растворяют в (95%-ном спирте нипазол, и полученный спиртовой раствор при постоянном перемешивании вливают в ранее приготовленную эмульсию.

Готовый состав разливают в аэрозольные баллоны, куда затем под давлением вводят дифтордихлорметан хлодон 12.

Данный состав может найти применение для лечения воспалительных заболеваний, таких как язвенный гингивостоматит, ожоги, эрозии шейки матки, кольпиты, проктиты, трещины прямой кишки.

Описанное выше противовоспалительное средство "Гипозоль" является наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату.

Однако известное средство является многокомпонентным, и упаковка его в аэрозольные баллончики создает значительные трудности в технологии его изготовления, что делает его производство экономически невыгодным. Кроме того, использовать данное противовоспалительное средство для лечения гастроэнтерологических и проктологических больных неудобно и практически не представляется возможным.

Задачей предлагаемого изобретения является создание нового лекарственного противовоспалительного средства, которое позволяет значительно расширить возможность его применения для больных, страдающих лучевыми поражениями сигмовидной и толстой кишок, эрозивно-язвенными сфинктеритами, катаральным проктосигмоидитом в сочетании с дисбактериозом кишечника, хроническими параректальными свищами, и упростить технологию его изготовления за счет исключения многокомпонентности при сохранении высокого противовоспалительного и ранозаживляющего действия.

Данный технический результат достигается тем, что противовоспалительное средство, содержащее облепиховое масло, выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на 1 свечу массой 1,8-2,2 г: облепиховое масло 0,5; основа остальное.

При этом экспериментально было установлено, что высокие результаты по совместимости облепихового масла с основой и по лечебному эффекту были достигнуты при использовании в качестве основы, содержащей жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (торговое наименование - твердый жир тип А) и эмульгатор моноглицериды стеариновой кислоты не более 5% от массы основы или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С₁₂ С₁₈ с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот (торговое наименование "Эстарам" или "Витепсол" Н-15 и W-35 в соотношении 1:1) и эмульгатор моноглицериды стеариновой кислоты не более 5% от массы основы.

Противовоспалительное средство в форме суппозитория с облепиховым маслом позволяет значительно расширить возможность применения его для лечения гастроэнтерологических и проктологических больных при лечении эрозивно-язвенных сфинктеритах, катарального проктосигмоидита в сочетании с дисбактериозом кишечника, проктитов при воспалении геморроидальных вен, тромбоза, при комплексном лечении после операции геморроидектомии, иссечении анальных трещин, хронических параректальных свищей, лучевых поражениях сигмовидной и толстой кишок.

Проведенные доклинические исследования лекарственного средства с облепиховым маслом в виде суппозитория, в частности в проктологии для лечения воспалительных заболеваний и повреждений прямой кишки позволили сделать вывод, что суппозитории с облепиховым маслом обладают выраженной противовоспалительной активностью, удобны для применения, и значительно уменьшается расход облепихового масла, то есть более экономичным.

Введение облепихового масла с выбранными основами обеспечивает ректально более длительно терапевтическую эффективность суппозиториев данного состава. Кроме того, предлагаемые суппозитории имеют более выраженный лечебный эффект по сравнению с ранее выпускавшимися геморроидальными свечами, в частности "Анузол" или "Анестезол" благодаря содержанию водно- и жирорастворимых витаминов и глицеридов олеиновой, линолевой, пальмитиновой и стеариновой кислот.

Содержание облепихового масла в предлагаемом противовоспалительном средстве 0,5 г на свечу массой 1,8-2,2 г. Данная доза облепихового масла подобрана экспериментально и доказано, что эффективность средства достигается при содержании каротиноидов не менее 180 мг%
Однако при хранении суппозиториев происходит частичное понижение содержания каротиноидов, и для их компенсации масло по содержанию каротиноидов можно использовать не на нижнем пределе 180 мг% а выше 240 мг%
Увеличение содержания облепихового масла более 0,5 г на 1 свечу массой 1,8-2,2 г приводит к получению мазеобразного вида суппозиторной массы, из которой отлить суппозитории не представляется возможным.

При уменьшении содержания облепихового масла менее 0,5 г на 1 свечу резко снижается лечебный эффект.

Количество основы для суппозиториев предлагается в пределах до 1,3-1,7 г на свечу массой 1,8-2,2 г. Уменьшение содержания основы менее 1,3 г на свечу снижает твердость суппозиториев, что затрудняет их введение ректально: свечи раздавливаются в руках, при этом свечу не удается ввести полностью, то есть часть препарата теряется.

Увеличение количества основы ведет к увеличению массы суппозиториев более чем 2,2 г (что является нерациональным) и к уменьшению содержания облепихового масла.

Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого изобретения.

Пример 1. Состав на 1 свечу массой 1,8 г: облепиховое масло (содержание каротиноидов 240 мг% 0,5 г; основа для суппозиториев 1,3 г.

В качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип А) и эмульгатор моноглицериды стеариновой кислоты (МГС) не более 5% от массы основы. Расплавленный твердый жир тип А в количестве 124 г подают в реактор, где поддерживают температуру расплава 55-60^oС. Затем загружают расплавленный эмульгатор моноглицериды стеариновой кислоты в количестве 6 г. Смесь перемешивают до полного расплавления эмульгатора. Температуру смеси в реакторе поддерживают от 45 до 50^oС. В полученную основу загружают подогретое до 38^oС облепиховое масло, взятое в количестве 50 г. Массу перемешивают в течение 20-30 мин при температуре не выше 38^oС. Полученную однородную массу подают на автомат для изготовления суппозиториев. Массу заливают в ячейки из пленки поливинилхлорида (тип ЭП-73) и охлаждают при температуре 5-9^oС.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики: время полной деформации 3 мин; температура плавления 34,5^oС; температура затвердения 30^oС; кислотное число 2,0; содержание каротиноидов 1,63 мг%
Пример 2. Состав на 1 свечу массой 2,0 г: облепиховое масло (содержание каротиноидов 240 мг%) 0,5 г; основа для суппозиториев 1,52 г.

В качестве основы используют смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С₁₂ С₁₈ с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот ("Эстарам") и эмульгатор-моноглицериды стеариновой кислоты не более 5%
Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Полученные суппозитории имеют следующие показатели: время полной деформации 6 мин; температура плавления 36^oС; температура затвердевания 34^oС; кислотное число 1,8; содержание каротиноидов 1,42 мг%
Пример 3. Состав на 1 свечу массой 2,2 г: облепиховое масло 0,5 г; (содержание каротиноидов 240 мг%) основа для суппозиториев 1,7.

В качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса и эмульгатор моноглицериды стеариновой кислоты не более 5% от массы основы.

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Полученные суппозитории имеют следующие показатели: время полной деформации 7 мин; температура плавления 37^oС; температура затвердевания 35^oС; кислотное число 1,2; содержание каротиноидов 1,012 мг%
При изготовлении суппозиториев с облепиховым маслом при содержании каротиноидов менее 240 мг% (до 180 мг%) срок их хранения снижается.

При хранении в течение двух лет по примерам 1, 2, 3 изменились такие показатели, как содержание каротиноидов и кислотное число. Несмотря на эти изменения, показатели качества суппозиториев отвечали требованиям ВФС 42-2015-90. Результаты представлены в таблице.

Экспериментальным путем установлено, что наилучшие условия хранения суппозиториев при температуре не выше 5^oС, а их упаковку осуществлять в поливинилхлоридную пленку, тип ЭП-73.

Как показывают результаты исследований, в случае изготовления суппозиториев с использованием в качестве основы твердого жира тип А срок годности уменьшается до 1 года, а при использовании ланолевой основы (ланоль 80% гидрожир 10% парафин 10%) срок годности составляет 6 мес. Суппозитории в обоих случаях обесцвечиваются, и их использование практически не представляется возможным.

Ниже приведены примеры клинического изучения опытных партий суппозиторий с облепиховым маслом.

Клиническое излучение противовоспалительного средства с облепиховым маслом в проктологических и гастроэнтерологических отделениях Центральной республиканской больницы.

Использовали для проведения лечения суппозитории массой 2,1 г (0,5 г облепихового масла, остальное основа из смеси твердого кондитерского жира типа А и эмульгатора моноглицериды стеариновой кислоты).

Лечение проводилось 87 больным в возрасте от 32 до 74 лет. У 47 был диагностирован геморрой в фазе обострения, у 13 суппозитории назначались в послеоперационном периоде (8 после геморроидэктомии, 5 после иссечения анальных трещин). Суппозитории с облепиховым маслом использовали у больных с язвенной болезнью и сопутствующим проктосигмоидитом 15; с хроническим гепатитом 5; хроническим энтероколитом с дисбактериозом кишечника 18; с хроническим холециститом 2. У всех этих больных имелись те или иные хронические воспалительные заболевания толстой кишки, чаще проктосигмоидит.

Контрольная группа была представлена 50 больными, лечение которых проводилось облепиховым маслом в капсулах для ректального введения.

Суппозитории с облепиховым маслом вводили ректально 2 раза в день: утром и на ночь в течение 15-20 дней. У большинства больных наблюдался заметный положительный эффект уже через 4-7 дней после начала лечения: уменьшались воспалительные явления (отек, мацерация). Наблюдалось уменьшение величины геморроидальных узлов и их исчезновение, эпителизация мелких разрывов слизистой оболочки, отмечалось исчезновение боли и зуда, восстанавливался акт дефекации.

В опытной группе средние сроки лечения составляли порядка 12,9 дней.

В контрольной группе больных субъективные и объективные проявления купировились приблизительно за 14,1 дней. Однако при введении желатиновых капсул с облепиховым маслом у больных в контрольной группе (порядка 50%) возникали неприятные ощущения, которые сохранялись в течение 30 мин и во многих случаях были причиной отказа от дальнейшего лечения.

У больных в опытной группе при применении суппозиторий с облепиховым маслом ни в одном случае не наблюдалось неприятных ощущений в момент введения и после.

Таким образом, суппозитории с облепиховым маслом могут быть рекомендованы для клинического применения у гастроэнтерологических больных (проктосигмоидит) и проктологических больных в том числе после операции геморроидэктамии, иссечения анальных трещин.

Клиническое изучение противовоспалительного средства с облепиховым маслом в виде суппозиториев в ЦНИИ гастроэнтерологии.

Суппозитории с маслом облепихи были использованы при лечении 83 больных в том числе 53 человека эрозивный сфинктерит, 9 человек трещины анальной области, 21 человек катаральный проктосигмоидит. Суппозитории вводились два раза в день в течение 15-20 дней при эрозивном и катаральном проктосигмоидите и 3 раза в день в течение 15-20 дней при трещинах. Ректоскопическое исследование проводили дважды: до начала лечения и после его окончания.

Переносимость суппозиторий во всех случаях была хорошей, каких-либо побочных эффектов не отмечалось.

При эрозивном сфинктерите во всех 53 случаях отмечен хороший эффект: полное исчезновение эрозий, уменьшение воспалительных изменений. При анальных трещинах отмечено полное заживление у 5 из 9 пациентов, уменьшение размеров трещин и уменьшение болевого синдрома у 4 больных.

При катаральном проктосигмоидите положительный эффект (уменьшение и полное исчезновение воспалительных изменений) отмечено у всех 21 пациентов.

На основании проведенного клинического исследования сделан вывод о хорошей переносимости и высокой эффективности суппозиториев с маслом облепихи при эрозивном и катаральном проктосигмоидите и анальных трещинах.

Клиническое испытание противовоспалительного средства с облепиховым маслом, проведенное в клинике пропедевтики внутренних болезней 1 Московского медицинского института им. И.М.Сеченова.

Для клинического изучения были представлены суппозитории с облепиховым маслом в плотной упаковке светло-желтого цвета, конусовидной формы следующего состава: облепиховое масло 0,5 г и основа до 2,0 г.

Суппозитории назначались в качестве противовоспалительного средства при следующих заболеваниях: неспецифический язвенный колит (дистальные формы), болезнь Крона с локализацией процесса в прямой кишке и анальной области, лучевой проктит, острый и хронический проктит.

Суппозитории с облепиховым маслом вводили два раза в сутки и использовались в качестве основного метода лечения больных лучевыми проктитами, солитарными язвами или применялись в комплексе с другими препаратами как общего действия (сульфасалазин, метронидозол и др.) при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, так и местного (микроклизмы и ректальные свечи) при хронических проктитах, проктосигмоидитах, хроническом геморрое.

Лечение проводилось 61 больному, из которых у 17 диагностирована болезнь Крона с поражением прямой кишки и анальной области, у 10 неспецифический язвенный колит, у 8 хронический проктит, у 7 хронический проктосигмоидит, у 5 острый проктосигмоидит, у 5 криптит, у 4 острый проктит, у 3 - лучевой проктит, у 2 солитарные язвы прямой кишки.

Курс лечения составил в среднем 15 дней.

На 7-10 день от начала лечения суппозиториями с облепиховым маслом у больных постепенно отмечалось уменьшение болевых ощущений и жжения в прямой кишке, исчезновение тенезмов, нормализовалась эндоскопическая картина. Наилучшие результаты были получены при лечении криптита, проктита (острый и хронический), лучевого проктита, острого проктосигмоидита, солитарных язв прямой кишки (100%-ное вылечивание заболеваний). В остальных случаях положительный результат у 50-60% больных.

Таким образом, суппозитории с облепиховым маслом могут быть рекомендованы как противовоспалительное и ранозаживляющее средство в клиническую практику.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что в клинической практике доказана эффективность использования предлагаемого противовоспалительного средства с облепиховым маслом в виде суппозиториев для лечения эррозивных криптитов и проктитов, лучевых поражений сигмовидной и толстой кишок, катаральных проктосигмоидитов. Кроме того, они высокоэффективны в комплексном лечении больных после операций по поводу геморроя, острого воспаления геморроидальных вен, хронических параректальных свищей.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемое средство, содержащее облепиховое масло и основу, обладает высоким противовоспалительным и ранозаживляющим действием, связанным с эффективным подбором компонентов в составе композиции.

Во всех случаях использования предлагаемых суппозиториев с облепиховым маслом не было отмечено побочных явлений. В то же время по сравнению с другими средствами, в частности с облепиховым маслом или противовоспалительным средством по прототипу, предлагаемые суппозитории дают более быстрый и сильный эффект без побочных действий. Следует отметить и удобство использования такой формы, особенно при тяжелых состояниях у больных.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ.

1. Авторское свидетельство СССР N 1156689, кл. А 61 К 31/00, 1985.

2. Фармакопейная статья ФС 42-1730-95, Масло облепиховое, Фармкомитет.

3. Патент РФ N 2038075, кл. А 61 К 9/02, 1995.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств для лечения гастроэнтерологических и проктологических заболеваний. Сущность изобретения состоит в том, что предлагают свечи, содержащие облепиховое масло и основу, представляющую собой жир кондитерский твердый на основе платифицированного саломаса или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С₁₂-С₁₈ с моно- и диглицеридами тех же кислот и эмульгатор - моноглицериды стеариновой кислоты не более 5% от массы основы при следующем соотношении компонентов на 1 свечу массой 1,8-2,2 г, мас.%, не более: облепиховое масло 0,5 и основа - остальное. 1 табл.

Свечи, обладающие противовоспалительным действием, содержащие облепиховое масло и основу, отличающиеся тем, что в качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С_1 2 - С_1 8 с моно- и диглицеридами тех же кислот и эмульгатор - моноглицериды стеариновой кислоты не более 5% от массы основы при следующем соотношении компонентов на одну свечу массой 1,8 2,2 г, мас.

Облепиховое масло 0,5
Основа Остальноес