РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/02 A61K31/715 

Изобретение относится к области медицины в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано при изготовлении ректальных суппозиториев с гемостатическим действием в проктологической практике. Об актуальности и целесообразности создания указанного изобретения говорит тот факт, что число больных, страдающих различными заболеваниями кишечника (в том числе и прямой кишки), подвергающихся оперативным вмешательствам в этой области, а также болеющих сопровождающимися кровотечениями из пищеварительного тракта, разнообразными заболеваниями других органов и систем, достаточно велико и имеет тенденцию к прогрессирующему увеличению среди людей всех возрастных групп.

Особую остроту приобретает заявляемое изобретение для педиатрической практики, поскольку кровотечения различного генезиса широко распространены и среди детей, а суппозитории являются наиболее щадящим и безопасным лекарственным средством с гемостатическим эффектом.

Традиционно при ряде патологических состояний как у взрослых, так и детей, сопровождающихся кровотечением, в том числе и в проктологической практике, применяется "Викасол", имеющий все лекарственные формы за исключением суппозиториев [1]. Однако иногда при применении "Викасола" может наблюдаться торможение агрегации тромбоцитов.

Кроме того, отсутствие такой лекарственной формы "Викасола", как суппозитории, является существенным недостатком, так как суппозиторная форма фармакологически активных веществ наиболее перспективна и предпочтительна для многих лекарственных средств вследствие быстроты наступления фармакотерапевтического эффекта за счет быстрой отдачи лечебного вещества из основы и очень быстрого поступления его в кровь благодаря высокой всасывательной способности слизистой прямой кишки; снижения аллергизирующего воздействия; простоты и безболезненности введения и т.п.

Известно лекарственное средство - свечи антисептические биологические [2] - являющееся наиболее близким к изобретению по сущности и достигаемому терапевтическому эффекту и взятому в качестве прототипа.

Эти свечи содержат лекарственное вещество: смесь бычьей плазмы и тромбопластина, левомицетин, новокаин, экстракт красавки и основу: масло какао и касторовое масло при следующем соотношении компонентов, г:
Смесь бычьей плазмы и тромбопластина - 0,8-1,0
Левомицетин - 0,01-0,03
Новокаин - 0,11-0,13
Основа - Остальное
Применение указанного лекарственного средства в виде суппозиториев оказывает более эффективное по сравнению с другими способами введения лекарств кровоостанавливающее, противовоспалительное и антисептическое действие при наличии кровоточащих геморроидальных узлов, трещин заднего прохода и т.п. Однако не является эффективным средством для больных, подвергающихся различным оперативным вмешательствам в этой области.

Помимо этого, данные свечи имеют многокомпонентный состав, что усложняет технологию их изготовления. И, кроме этого, вышеназванные свечи вследствие быстрой порчи бычьей плазмы имеют ограниченный срок годности (свечи быстро покрываются плесенью).

Задачей предлагаемого изобретения является создание нового лекарственного средства (ректальные суппозитории, содержащие лечебное вещество с гемостатическим эффектом) для терапии различных заболеваний прямой кишки воспалительного, раневого (в том числе и операционного), сосудистого и др. генезиса, имеющего за счет исключения многокомпонентности при сохранении высокого гемостатического и противовоспалительного действия упрощенную технологию его изготовления.

Данная задача решается тем, что ректальные суппозитории, содержащие лечебное вещество с гемостатическим действием и основу, согласно изобретению в качестве лечебного вещества содержат натрия альгинат при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Натрия альгинат - 0,22-0,28
Основа - Остальное
При этом было экспериментально установлено, что в качестве основы для взрослых необходимо использовать смесь полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400 при соотношении их 9:1 в количестве (2,30-2,50) г и для детей - витепсоловую смесь в количестве (0,93-1,12) г.

Натрия альгинат - это природный полисахарид, состоящий из чередующихся блоков D-маннуровой и L-гурулоновой кислоты: (C₆H₇O₆Na)_n М.м.=198,11 n. Введение натрия альгината в качестве лечебного вещества в состав заявляемых ректальных суппозиториев обеспечивает эффективное гемостатическое действие последних, так как альгинаты относятся к веществам, обладающим свойством быстро останавливать кровотечения и полностью растворяться в тканях организма.

Содержание натрия альгината (в пересчете на сухое вещество) в одном суппозитории (0,22-0,28) г, установленное экспериментальным путем, позволяет обеспечить требуемое содержание лечебного вещества в суппозиториях. При этом в связи с разным количеством закладываемого натрия альгината масса суппозиториев будет коррегироваться основой. Масса суппозиториев изменяется в интервале 2,52-2,78 г для взрослых и 1,15-1,40 г для детей с учетом требований ГФ XI и возможностей формовочных автоматов завода. Содержание натрия альгината менее 0,22 г на один суппозиторий не обеспечивает требуемого лечебного действия, а более 0,28 г - неоправданно завышает количество лечебного вещества и затрудняет технологический процесс изготовления суппозиторной массы.

Основа также была подобрана экспериментальным путем в процессе изучения отдачи субстанции из основ с предварительным выявлением совместимости натрия альгината с предлагаемыми основами. Установлено, что хорошей гемостатической активностью обладают суппозитории на основе из смеси полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400 (для взрослых) и витепсоловой смеси (для детей). Полиэтиленоксидная суппозиторная основа (гидрофильная) - очищенный продукт полимеризации окиси этилена H(O-CH₂-CH₂)_nOH, где n=32-36 для полиэтиленоксида молекулярной массы 1500 и n=8-10 для полиэтиленоксида молекулярной массы 400. Витепсоловая суппозиторная масса (гидрофобная) состоит из глицериновых сложных эфиров растительных насыщенных жирных кислот, преимущественно лауриновой. Исходными продуктами являются очищенные и специально отобранные коксовое и пальмо-ядровое масла. Кроме этого, обе основы технологичны в изготовлении, сохраняют свое качество в течение двух лет при температуре 20^oC и широко применяются в качестве суппозиторной основы. При этом полиэтиленоксидная основа сама обладает противовоспалительными свойствами, а витепсоловая - не оказывает раздражающего действия и абсолютно безвредна для детского организма.

Соотношение полиэтиленоксидов молекулярных масс 1500 и 400 (9:1) было найдено эмпирическим путем на основании подбора температур плавления, затвердевания или кристаллизации, времени растворения и т.д. с целью получения суппозиториев требуемого качества и удобных при изготовлении, применении и хранении.

Количественное содержание основы определялось с целью создания суппозиториев нормальной консистенции, исходя, как указывалось выше, из требуемой по ГФ XI массы суппозиториев и с учетом возможностей заводских формовочных автоматов, т.е. для суппозиториев на полиэтиленоксидной основе 2,30-2,50 г, на витепсоловой - 1,15-1,40 г на одну свечу.

Содержание полиэтиленоксидной основы менее 2,30 г на одну свечу, а витепсоловой - менее 1,15 г усложняет технологическую операцию смешивания субстанции с основой за счет недостаточной смачиваемости субстанции, в результате чего суппозитории получаются с неравномерным распределением лечебного вещества и не соответствующими требуемому качеству. Содержание полиэтиленоксидной основы более 2,50 г на одну свечу, а витепсоловой - более 1,40 г нарушает процентное содержание состава свечи и не обеспечивает должный лечебный эффект.

Таким образом, новое лекарственное средство в виде ректальных суппозиториев, удачно сочетающее в своем составе лечебное вещество гемостатического действия с основой, усиливающей это действие, обладает кровоостанавливающим и противовоспалительным свойствами и применяется при геморроидальных и прочих проктологических кровотечениях. Анализ научно-технической и патентной информации позволяет сделать вывод, что предлагаемый состав суппозиториев является новым и соответствующим критерию "Изобретательский уровень".

Суппозитории заявляемого состава приготавливают следующим образом.

При отработке технологических режимов в процессе исследования были изучены и учтены: способ введения субстанции в основу (приготовление концентрата), растворимость субстанции, возможность ее измельчения, влияние ее на температуру плавления основы, влияние физических факторов (свет, температура и т.п.) на внешний вид суппозиториев и т.д.

Технология изготовления суппозиториев на полиэтиленоксидной основе заключается в следующем.

К расплавленной при температуре 60-70^oC основе добавляют при температуре 50-55^oC концентрат, предварительно полученный путем смешивания натрия альгината и расплавленной основы в отношении 1: 1,5 и растирания смеси на трехвалковой растирочной машине. Введение концентрата осуществляют при перемешивании сначала мешалкой "Ультра-Турракс" - 1400 об/мин в течение 2-3 мин, а затем якорной мешалкой 65 об/мин до конца процесса изготовления суппозиториев.

Готовую свечную массу при температуре 45-48^oC заливают в ячейки из пленки ПВХ и охлаждают при температуре 5-10^oC. Готовые свечи серого цвета с кремовым оттенком; допускается мраморность поверхности.

Технология приготовления суппозиториев на витепсоловой основе аналогична вышеописанной за исключением отдельных режимных параметров:
1. Для приготовления основы использовали смесь "Витепсолов" марок H-15 и W-35 с установленным эмпирическим путем соотношением 1:1.

2. Температура расплавленной основы перед введением концентрата - 38-40^oC.

3. Температура свечной массы - 34-36^oC.

С целью изучения изменения качества заявляемых суппозиториев в процессе хранения, а также лечебного эффекта были приготовлены четыре смеси ингредиентов, г на одну свечу (см. табл. 1).

Суппозитории были упакованы в ячейки полинилхлоридной пленки и заложены на хранение при температуре 12-15^oC. Результаты анализа представлены в табл. 2, 3. Как видно из таблиц, заявляемые суппозитории с альгинатом натрия как на полиэтиленоксидной (примеры I, III), так и на витепсоловой (примеры II, IV) основах, находящиеся на хранении при температуре 12-15^oC, сохраняют свои первоначальные свойства в течение двух лет и трех месяцев.

Опытные образцы заявляемых суппозиториев были изучены на опытах с интактными животными (кроликами, крысами и их детенышами) в Государственном научном центре лекарственных средств МЗ Украины. Для опытов были приготовлены суппозитории с альгинатом натрия как для взрослых животных на полиэтиленоксидной основе (САН), так и для их детенышей на витепсоловой основе (САН"Д") и без альгината натрия (свечи пацебо) массой 6,25 мг. Отдельной группе животных суппозитории не вводили; она служила интактным контролем.

Специфическую активность суппозиториев изучали по местному гемостатическому действию в опытах на интактных животных и комплексу фармакотерапевтических свойств препарата в условиях экспериментального проктосигмоидита.

Оценка гемостатической активности заявляемых суппозиториев осуществлялась по методу оценки продолжительности кровотечения из стандартных резаных ран печени у кроликов, крыс и их детенышей.

Оценку гемостатического действия осуществляли визуально по времени исчезновения окраски фильтровальной бумаги, накладываемой на рану каждые 15 с.

Полученные результаты приведены в табл. 4. Данные таблицы показывают, что применение САН и САН"Д" значительно сокращает время остановки кровотечения, иначе говоря, независимо от вида животных САН и САН"Д" оказывают весьма выраженное местное гемостатическое действие.

Специфическое действие заявляемых суппозиториев оценивали на модели проктосигмоидата, вызванного местным воздействием на слизистую прямой кишки раствора формалина. О развитии проктосигмоидита и влияния САН на его течение судили по объему состоянию и поведению животных, выживаемости, массе тела, величине ректальной температуры, капиллярной проницаемости по флюоресценну и картине периферической крови. Указанные показатели определяли в исходном периоде и спустя 3, 7, 14 и 21 сут после воспроизведения патологии. По окончании опыта выживших во всех группах животных забивали декапитацией, извлекали отрезки прямой кишки и передавали их на патоморфологическое исследование.

В период воспроизведения проктосигмоидита все взятые в опыт животные были беспокойны, напряжены, даже агрессивны. В последующие сроки наблюдения животные контрольной группы и получившие плацебо были малоподвижными, вялыми, тогда как указанные симптомы у животных, получавших САН и САН"Д", были менее выражены и в дальнейшем практически отсутствовали. Что касается массы тела, то у животных, получавших САН и САН"Д", масса тела незначительно снижалась лишь на 3-и сутки, а в последующие сутки возрастала, как это свойственно здоровым животным.

Результаты, получаемые лишь при определении ректальной температуры у животных всех групп опытов, свидетельствуют о незначительном повышении ректальной температуры у животных, получавших САН и САН"Д", на высоте развития патологии (7 сут) и нормальных значениях температуры в два последних срока (14 и 21 сут). В отношении капиллярной проницаемости у животных, получавших САН и САН"Д", время флюоресценции во все сроки регистрации практически не изменялось.

Динамика воспалительной реакции у животных всех групп опытов прослеживается по показателям периферической крови (СОЭ, содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов). У животных, получавших САН и САН"Д", изменения СОЭ практически отсутствовали на протяжении всего опыта. Содержание гемоглобина в крови животных, леченных САН и САН"Д", также не изменялось на протяжении всего опыта, а содержание эритроцитов практически не менялось у всех опытных животных. Количество лейкоцитов в крови животных, получавших САН и САН"Д", во все сроки опыта находилось в пределах физиологической нормы.

Т.о. данные, полученные у животных в условиях экспериментального проктосигмоидита, свидетельствуют о выраженном противовоспалительном действии САН и САН"Д" как на местном уровне, так и по показателям системной оценки течения воспалительного процесса в животном организме. Указанное подтверждает результаты изучения морфоструктуры прямой кишки животных. Исследована тазовая часть прямой кишки животных спустя 21 день после ректального введения 25% раствора формалина (контроль нелеченный) и после 20-ти дневного применения САН и САН"Д" (леченные животные), а также интактных животных.

На основании проведенного светооптического анализа можно сделать следующие обобщения:
1. САН и САН"Д" способствуют ускорению репаративной регенерации поврежденной слизистой прямой кишки, в то время как в контроле преобладают процессы дисплазии слизистой.

2. Заявляемые суппозитории оказывают благоприятное влияние на резистентность стенки кровеносных сосудов.

Изучены острая токсичность САН и САН"Д", хроническая - САН"Д" и местнораздражающее действие САН и САН"Д". Результаты исследования показали, что введение САН и САН"Д" ни у взрослых животных, ни у их детенышей не вызывало никаких изменений в общем состоянии и поведении и не было отмечено ни одного случая гибели животных, что свидетельствует об отсутствии острой интоксикации при одноразовом введении максимальных количеств заявляемых суппозиториев. Для изучения хронической токсичности молодым животным вводили САН"Д" ежедневно 1 раз в течение месяца. Для оценки хронической токсичности у животных определяли: общее состояние и поведение, массу тела, функциональное состояние нервной и сердечно-сосудистой системы, обезвреживающую функцию печени и ряд показателей морфологической и биохимической картины периферической крови. По окончании исследования были взяты внутренние органы и участки прямой кишки для патоморфологического исследования.

В результате опыта установлено, что применение САН"Д" не оказывает неблагоприятного воздействия на общее состояние и поведение животных и прирост массы их тела; не влияет на интегральные показатели сердечной деятельности; не вызывает изменений в активности обезвреживающей функции печени; не изменяет морфологический и биохимический состав периферической крови; не оказывает нежелательного действия на эндокринную систему, функцию почек; не вызывает патологических изменений в таких жизненноважных органах, как сердце, печень, почки, селезенка и т.п.

О местнораздражающем действии заявляемых суппозиториев судили по данным патоморфологических исследований слизистой прямой кишки опытных животных. В результате проведенного исследования гистологической структуры слизистой прямой кишки можно сделать вывод, что САН и САН"Д" не оказывают раздражающего действия на слизистую прямой кишки при длительном ежедневном введении.

Таким образом, САН и САН"Д", благодаря присущему альгинатам спектру фармакотерапевтических свойств, представляют ценное лекарственное средство для симптоматической терапии различных заболеваний прямой кишки воспалительного, раневого (в том числе и операционного), сосудистого и др. генезиса, а также энтероррагий на почве системных вазопатий (САН"Д").

Заявляемые суппозитории прошли и клиническое изучение: САН - в проктологическом и гастроэнтерологическом отделениях Республиканской клинической больницы 2, САН"Д" - во 2-ом инфекционном отделении ДКБ 9 им. Сперанского сотрудниками кафедры педиатрии с детскими инфекциями ФУВ Российского государственного медицинского университета и в отделениях колопроктологии, абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии РДКБ г. Москвы.

В РКБ 2 под наблюдением находилось 56 больных в возрасте 32-65 лет с различной степенью выраженности проктосигмоидита: у 26 больных из этой группы выявлен геморрой в стадии обострения, у 10 - анальная трещина, у большинства больных - сопутствующие заболевания системы пищеварения.

При ректоманоскопии определялась различная степень гиперемии и отека слизистой оболочки, контактная ранимость ее, наличие эрозии, анальные трещины, геморроидальные узлы. САН вводили в прямую кишку утром и вечером в течение 7-14 сут. Контрольная группа - 30 больных, лечение которых проводилось традиционно: новокаиновая блокада, повязки с мазью Вишневского и т.д.

Результаты лечения САН к 14 дню приведены в табл. 5.

САН оказали положительный эффект как на купирование явлений прогтосигмоидита у 24 (42,8%) из 56 больных, так и на клинические проявления геморроя у 11 (42,3%) из 26 больных; у них помимо уменьшения воспалительного отека отмечался и гемостатический эффект.

В контрольной группе воспалительные явления стихали значительно медленнее (к 10-17 дню) и от начала лечения дольше сохранялся болевой синдром.

Т. о. САН могут быть рекомендованы для клинического применения у гастроэнтерологических больных (проктосигмоидит) и проктологических больных (геморрой, анальная трещина), в том числе и в предоперационном периоде.

В РДКБ изучение САН"Д" было выполнено на 36 детях в возрасте от 3 до 15 лет, имеющих заболевание: 1) анальная трещина, 2) проктосигмоидит с хроническими запорами или недержанием кала, 3) состояние после брюшно-промежностных, промежностных, сакральных и комбинированных проктопластик, финктропластик, осложнившихся в послеоперационном периоде кровотечением, воспалительными явлениями и т.д.

Контрольная группа - 20 детей; лечение согласно стандартной схеме: остановка кровотечения - "Викасол", противовоспалительное лечение - свечи "Анузол", микроклизмы с ромашкой, антибактериальная терапия - сульфаниламидные препараты. В основной группе лечение детей осуществлялось введением САН"Д" утром и вечером по одной свече; у детей старше 10 лет и у детей со значительной кровопотерей - 3-4 раза в день по 2-3 свечи. Проводилось 2 курса лечения по 7 дней с интервалом 1 неделя. У больных с положительным эффектом от применения САН"Д" статистически достоверно быстрее в сравнении с контрольной группой купировались: кровотечение (за 2 дня против 4-х), явление воспаления (за 7 дней против 14), лихорадочная реакция (за 1 день против 3-х), болевой синдром (за 2 сут против 5); рубцовый процесс отличается меньшей выраженностью. Не отмечено достоверных различий в эффекте от применения САН"Д" в зависимости от пола и возраста.

У 24 больных, принявших САН"Д" (67%), отмечена выраженная положительная динамика, выражавшаяся в уменьшении температурной реакции, исчезновении болей; повышении гемоглобина и эритроцитов, уменьшении количества лейкоцитов, СОЭ в общем анализе крови; купировании воспаления в слизистой оболочке прямой кишки, уменьшении и исчезновении явлений фекальной инконтинеции и запоров.

Таким образом, применение САН"Д" целесообразно у проктологического контингента больных детей разного возраста как гемостатическое, противовоспалительное, репаративное и болеутоляющее средство.

В ДКБ 9 им. Сперанского под наблюдением находилось 30 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ): острый энтероколит, сальмонеллез, дизентерия Зонне, дизентерия Флекснера. САН"Д" назначали в дозе 1 свеча в сутки детям до 1 года, от 1 года до 4 лет - 1 свеча 2 раза в сутки, детям старше 4 лет - 1 свеча 2-3 раза в день в течение 5-10 дней. Результаты наблюдения за динамикой клинического течения ОКИ у детей представлены в табл. 6.

На основании клинических исследований у 30 детей, получивших курсовое лечение САН"Д", можно говорить об их эффективности, которая проявилась в сокращении кратности стула, уменьшении болей в животе, исчезновении гемоколита у 73,9% детей на 1-2 день болезни.

На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что САН"Д", обладающие гемостатическим и противовоспалительным свойствами, являются эффективным препаратом для лечения острых кишечных инфекций с преимущественным поражением толстой кишки (по типу энтероколита, гемоколита), в том числе сальмонеллеза и дизентерии.

Во всех случаях использования заявленных суппозиториев не было отмечено никаких побочных явлений, в том числе аллергических. Лекарственная форма - суппозитории - удобна, проста и безопасна в применении, особенно в педиатрической практике.

Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, т. 2, 1994 г., 38 с.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, т. 2, 1994 г., 98 с.

Изобретение относится к области медицины, в частности проктологии. Ректальные суппозитории с гемостатическим действием содержат натрия альгинат в количестве 0,22 - 0,28 и основу. Суппозитории являются эффективным средством для лечения проктологических и острых кишечных заболеваний для взрослых и детей. 2 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Ректальные суппозитории, содержащие лечебное вещество с гемостатическим действием и основу, отличающиеся тем, что в качестве лечебного вещества они содержат натрия альгинат при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Натрия альгинат - 0,22 - 0,28
Основа - Остальное
2. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве основы они содержат смесь полиэтиленоксидов мол.м.1500 и 400 при соотношении их 9 : 1 в количестве 2,30 - 2,50 г. 3. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве основы они содержат витепсоловую смесь в количестве 0,93 - 1,12 г.