СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ "ОЛЕСТЕЗИН" Российский патент 2003 года по МПК A61K9/02 A61K35/78 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2212882C1

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано при изготовлении ректальных суппозиториев широкого спектра действия (противовоспалительное, ранозаживляющее, обезболивающее, репаративное).

В настоящее время количество больных, страдающих различными заболеваниями кишечника (в т.ч. и прямой кишки), достаточно велико и имеет тенденцию к прогрессирующему увеличению среди людей всех возрастных групп.

При лечении проктологических заболеваний суппозиторная форма фармакологически активных веществ наиболее перспективна и предпочтительна вследствие простоты и безболезненности введения, быстроты наступления фармакотерапевтического эффекта за счет быстрой отдачи лечебного вещества из основы и очень быстрого поступления его в кровь (минуя желудочно-кишечный тракт) благодаря высокой всасывающей способности слизистой прямой кишки и близкому взаимному расположению органов заболевания и введенного лечебного препарата.

Препараты, вводимые ректально, способствуют достижению высокой концентрации их в крови, удлинению времени их циркуляции в кровяном русле и выпадению барьерной функции печени.

Широко известно применение в суппозиториях такого противовоспалительного средства, как облепиховое масло.

Известны свечи (патент РФ 2122851, 6 А 61 К 9/02; 35/78, опубл. 1998 г. ), содержащие облепиховое масло, а также масло какао в качестве основы при следующем соотношении компонентов на 1 свечу массой 1,7±5%: масло облепиховое - 0,1 г, масло какао - остальное.

Свечи с облепиховым маслом по патенту РФ 2122851 обладают противовоспалительным и ранозаживляющим эффектом. Недостатком предлагаемых ректальных свечей является недостаточная лечебная эффективность, а также использование в рецептуре в качестве основы масла какао. Известно, что масло какао имеет отрицательное свойство переходить в другой изомер, что сказывается на продолжительности времени затвердевания. При этом интервал между температурой затвердевания свечи и температурой ее плавления, который должен быть как можно меньше, в данном случае увеличивается до 8-10oС. Кроме того, масло какао является дорогим импортным сырьем.

За прототип приняты суппозитории, обладающие противовоспалительным действием (патент РФ 2097022, 6 А 61 К 9/02, опубл. 1997 г.), содержащие облепиховое масло и основу при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий массой 1,8-2,2 г: облепиховое масло - 0,5 г; основа - остальное.

В качестве основы используют смесь твердого жира типа "А" или "Витепсола" с моноглицеридами стеариновой кислоты (не более 5% от массы основы), при этом моноглицериды стеариновой кислоты выполняют функцию эмульгатора.

Суппозитории по патенту РФ 2097022 имеют следующие физико-химические характеристики (в зависимости от используемой основы): время полной деформации 3-7 минут; температура плавления 34,5-37oС; температура затвердевания 30-35oС; кислотное число 2,0-1,2; содержание каротиноидов 1,63-1,012 мг%.

Суппозитории с облепиховым маслом обладают противовоспалительной активностью и применяются для лечения заболеваний и повреждений прямой кишки.

Недостатком суппозиториев по прототипу является недостаточная терапевтическая эффективность, поскольку их свойства определяются только одним лечебным компонентом - облепиховым маслом. Поэтому они неэффективны при обострении некоторых хронических заболеваний (например, геморроя, т.к. не обладают обезболивающим и антибактериальным действием).

Задачей изобретения является повышение лечебной эффективности при одновременном расширении ассортимента ректальных суппозиториев.

Поставленная техническая задача решается тем, что предлагаются суппозитории ректальные, содержащие лекарственное вещество - облепиховое масло и основу, которые согласно изобретению в качестве лекарственного вещества содержат облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы - полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу массой 2,23-2,47 г:
Концентрат облепихового масла - 0,32-0,34
Анестезин - 0,09-0,11
Этазол-натрий - 0,04-0,06
Твин-80 - 0,03-0,05
Вода очищенная - 0,04-0,06
Полиэтиленоксид-1500 - Остальное
Суппозитории имеют цвет от светло-оранжевого до красновато-коричневого, время их полного растворения не более 60 минут.

Входящие в рецептуру суппозиториев ректальных лекарственные компоненты обеспечивают снятие болевого синдрома в анальной области, оказывают антибактериальное и противовоспалительное действие, способствуют регенерации эпителия при трещинах и эрозиях заднего прохода.

Сущность изобретения заключается во введении в рецептуру суппозиториев комплекса лекарственных веществ: концентрата облепихового масла, анестезина и этазол-натрия, а также использование в качестве структурирующих компонентов, обеспечивающих необходимые физико-химические характеристики готовых суппозиториев, воды очищенной, полиэтиленоксида и твина-80.

Концентрат масла облепихового (ФС 42-3192-95) представляет собой маслянистую жидкость коричневато-красного цвета с характерным запахом и вкусом, практически нерастворимую в воде. Содержание суммы каротиноидов (в пересчете на β-каротин) должно быть не менее 300 мг%.

В состав суппозиториев концентрат масла облепихового введен в качестве уникального биологически активного компонента, содержащего естественный комплекс таких биологически активных веществ (БАВ), как каротин, токоферолы, филлохинон, кумарины, серотонин, кальциферол, биофлавоноиды, пектин, урсоловая кислота, бета-ситостерин, тиамин, ниацин, инозит, обладающие разносторонним лечебным воздействием.

Каротиноиды (провитамин А) стимулируют деятельность клеток кожи, придают препарату ранозаживляющие свойства, способствуют регулированию обмена веществ в клетках кожи, способствуют целостности эпителия и сопротивляемости инфекциям.

Токоферолы (группа витамина Е) - природное противоокислительное средство (антиоксидант), участвуют в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, клеточном и тканевом дыхании, они придают препарату биогенностимулирующие свойства, улучшающие процессы обмена веществ, ускоряющие эпителизацию пораженных мест.

Биофлавоноиды, обладающие Р-витаминной активностью, улучшают усвояемость витамина С, совместно с которым участвуют в окислительно-восстановительных процессах в тканях и клетках эпителия.

Кроме того, концентрат масла облепихового содержит насыщенные и ненасыщенные кислоты - миристиновую, пальмитиновую и пальмитолеиновую, стеариновую, олеиновую, а также незаменимые жирные кислоты - линолевую и линоленовую (фактор витамина F), которые принимают активное участие в жировом обмене и профилактике ряда заболеваний.

Линолевая и линоленовая кислоты (фактор витамина F) предупреждают и излечивают трещины, воспаления, укрепляют стенки кровеносных сосудов, делая их более эластичными. Витамин F усиливает липолитическую активность и регенеративную сособность эпидермиса, улучшает кроволимфообразование.

Концентрат масла облепихового вводят в состав суппозитория в количестве 0,32-0,34 г (на 1 свечу массой 2,23-2,47 г). Введение его в количестве более 0,34 г приводит к нарушению стабильности суппозиторной массы и равномерности распределения в ней лечебных компонентов; а менее 0,32 г не обеспечивает достаточного лечебного воздействия.

Анестезин (этил-4-аминобензоат, ФС 42-3024-00) - белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в спирте, эфире, хлороформе, очень мало растворим в воде и жирных кислотах.

Анестезин вводят в состав суппозитория главным образом в качестве обезболивающего средства в количестве 0,09-0,11 г (на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г). Анестезин к тому же обладает достаточно выраженным антибактериальным действием. Введение в состав суппозитория анестезина способствует уменьшению зуда и раздражающего эффекта. Введение анестезина в количестве менее 0,09 г не обеспечивает достаточного терапевтического эффекта, а увеличение его содержания выше 0,11 г приводит к неприятному ощущению жжения с последующим возникновением чувства "омертвения тканей", что создает психологический барьер у пациента при лечении.

Этазол-натрий (ГФХ. с.32) - белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.

Введение в состав суппозитория этазол-натрия в количестве 0,04-0,06 г (на 1 свечу массой 2,23-2,47 г) обеспечивает противовоспалительное и антибактериальное действие суппозитория.

При введении в рецептуру этазол-натрия менее 0,04 г не достигается необходимое лечебное воздействие, а введение более 0,06 г нецелесообразно, так как не обеспечивается его полное растворение в воде, что приводит к неравномерному распределению лекарственных веществ в готовом суппозитории.

Твин-80 (полисорбат-80, ФС 42-2540-88) - продукт оксиэтилирования моноолеата сорбитана - представляет собой маслянистую жидкость желтого цвета, слабого характерного запаха, легко растворимую в воде.

Твин-80 является поверхностно-активным веществом (ПАВ) и используется в качестве вспомогательного вещества для производства готовых лекарственных форм.

В рецептуру предлагаемых ректальных суппозиториев твин-80 введен в качестве стабилизатора эмульсии в количестве 0,3-0,5 г (на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г). Количество вводимого твина-80 обусловлено технологией изготовления лекарственного средства. Уменьшение количества твина-80 менее 0,3 г приводит к расслаиванию суппозиторной массы, а увеличение свыше 0,5 г снижает терапевтический эффект из-за уменьшения количества лечебных компонентов на единицу массы свечи.

Вода очищенная (ФС 42-2619-97) введена в состав свечей ректальных в количестве 0,04-0,06 г (на 1 свечу массой 2,23-2,47 г) для растворения этазол-натрия. Этим достигается увеличение степени дисперсности компонентов и облегчение всасывания их слизистой прямой кишки.

Количество вводимой воды обусловлено, с одной стороны, количеством растворяемого порошкообразного компонента, а с другой стороны, необходимыми физико-химическими свойствами готового суппозитория. Уменьшение количества воды менее 0,04 г не обеспечивает полного растворения этазол-натрия, что создает "жесткую" структуру готового суппозитория и неравномерное распределение в основе этазол-натрия. Увеличение содержания воды более 0,6 г снижает вязкость и гомогенность суппозиторной массы, что приводит к расслаиванию суппозиторной массы.

Экспериментально было установлено, что высокие результаты по совместимости входящих в рецептуру компонентов с основой и по лечебному эффекту были достигнуты при использовании в качестве основы полиэтиленоксида-1500, являющегося представителем класса синтетических основ (полиэтиленоксидов).

Полиэтиленоксид-1500 (ФС 42-1885-96) Н(O-СН2-СН2)nОН, где n=32-36, М.м. 1400-1600, представляет собой белые, желтоватые или сероватые воскоподобные чешуйки, порошок или плотную массу с температурой затвердевания 43-48oС. рН 5,5-7,5.

Полиэтиленоксиды совместимы с подавляющим большинством лекарственных препаратов, химически инертны, легко растворяются в секретах слизистых оболочек, хорошо хранятся в укупоренной таре при комнатной температуре.

Кроме того, полиэтиленоксиды обладают такими уникальными физическими и химическими свойствами, как хорошая растворимость в воде, способность растворять гидрофильные и гидрофобные лекарственные препараты; они не диссоциируют в водном растворе и не претерпевают каких-либо изменений в присутствии электролитов.

Особенно важен тот факт, что сама полиэтиленоксидная основа обладает, во-первых, антибактериальными свойствами, усиливая противовоспалительное действие суппозитория, а во-вторых, физиологической индифферентностью, т.е. не вступает во взаимодействие ни с лекарственным веществом, ни со слизистой прямой кишки.

Количественное содержание основы составляет 1,61-1,95 г (для суппозитория массой 2,23-2,47 г) и определялось с целью создания свечей нормальной консистенции, исходя из требуемой массы с учетом плотности применяемых основ и наличия заводских формовочных аппаратов.

Увеличение количества основы приводит к увеличению "жесткости" свечи и одновременному снижению в ее составе лечебных компонентов, что не позволяет получить достаточный терапевтический эффект. Уменьшение количества основы приводит к повышению концентрации лечебных компонентов на единицу массы свечи, что нежелательно из-за появления побочных реакций.

Таким образом, комплексное, сочетанное применение компонентов заявляемой рецептуры суппозиториев ректальных, содержащих разнообразные по своей активности вещества, в совокупности позволяет получить лекарственный препарат, регулирующий репаративные процессы и обладающий противовоспалительным, ранозаживляющим и антисептическим действием.

При этом суппозитории содержат лечебные компоненты в таких соотношениях, которые обеспечивают при совместном их применении максимально выраженный терапевтический эффект, а используемая полиэтиленоксидная основа способствует эффективному высвобождению активных действующих веществ и быстрому их всасыванию. При этом нежелательные эффекты и противопоказания отсутствуют.

Предлагаемые суппозитории ректальные "Олестезин" оказывают по сравнению с прототипом дополнительный лечебный эффект: за счет уникального подбора биологически активных компонентов суппозитории обеспечивают купирование болевого синдрома в области заднего прохода, оказывают противовоспалительное, антибактериальное воздействие, способствуют регенерации клеток эпителия.

Таким образом, существенными отличиями заявляемого изобретения являются:
- введение в рецептуру суппозиториев концентрата облепихового масла вместо собственно облепихового масла - это позволяет повысить биологическую активность суппозиториев, увеличить витаминное питание клеток эпителия, что приводит к ускорению процесса заживления очагов воспаления;
- введение в рецептуру суппозиториев комплекса анестезина и этазол-натрия - это придает готовым суппозиториям обезболивающую и бактерицидную активность, вследствие чего стабилизируются процессы биосинтеза и катаболизма коллагена, уменьшаются повреждения клеток грануляционной ткани, что в конечном итоге оказывает положительное влияние на регенерационные процессы в ране;
- использование в качестве структурирующих составляющих рецептуры суппозиториев полиэтиленоксида-1500 (основа), твина-80 (стабилизатор эмульсии) и воды очищенной, что позволяет получать суппозиторную массу не только удовлетворяющую требованиям технологии, но и обладающую дополнительными лечебными свойствами за счет антибактериальных свойств основы.

При использовании предлагаемого изобретения достигается следующий технический результат: введение в медицинскую практику новых суппозиториев позволяет повысить биологическую активность ректальных суппозиториев за счет подбора входящих компонентов и определенного их соотношения, а также позволяет расширить ассортимент препаратов, обладающих противовоспалительным, ранозаживляющим, обезболивающим и регенеративным действием.

Клинические исследования суппозиториев "Олестезин" были проведены в клинической лаборатории НИИ традиционных методов лечения ФГУ МЗ РФ (г. Москва).

Заявляемые суппозитории ректальные "Олестезин" могут быть рекомендованы для клинического применения у гастроэнтерологических больных (проктосигмоидит) и проктологических больных при эрозивном сфинктерите, трещинах анальной области прямой кишки, при проктитах, солитарных язвах, при обычном или хроническом (в т.ч. в фазе обострения) геморрое, а также после операции геморроидэктамии, иссечения анальных трещин.

Проведенный заявителем анализ уровня техники позволил установить, что аналоги, характеризующиеся совокупностью признаков, тождественных всем признакам заявленных суппозиториев ректальных "Олестезин" отсутствуют. Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "новизна".

Результаты поиска известных решений в области медицины и смежных областях техники с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявляемого технического решения, показали, что они не следуют явным образом из уровня техники. Заявителем не выявлена известность влияния предусматриваемых существенными признаками заявленного изобретения преобразований на достижение указанного технического результата. Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию патентоспособности "изобретательский уровень".

Пример. Приготовление суппозиториев ректальных "Олестезин".

Для получения 10 тысяч суппозиториев массой 2,35 г каждый 17,8 кг полиэтиленоксида-1500 загружают в реактор фасовочной машины и нагревают до полного расплавления при температуре 70-75oС.

Очищенную и прокипяченную воду в количестве 0,5 кг охлаждают до 60-70oС и растворяют в ней 0,5 кг этазол-натрия. При непрерывном помешивании охлаждают полученный раствор до 50-60oС.

Расплав полиэтиленоксида-1500 пуском холодной воды в рубашку реактора охлаждают до 50-55oС, загружают 1,0 кг анестезина и перемешивают массу до его полного растворения. Затем прибавляют раствор этазол-натрия, перемешивают 15-20 минут и добавляют при перемешивании 0,4 кг твина-80. Массу интенсивно перемешивают. При достижении температуры реакционной массы 48-50oС добавляют подогретый до 40oС концентрат облепихового масла в количестве 3,3 кг.

Полученную суппозиторную массу перемешивают 20-30 минут до равномерного распределения концентрата облепихового масла.

Изготавливают суппозитории ректальные "Олестезин" на автомате ВР-112/113.

Примеры приготовления суппозиториев при других заявляемых соотношениях приведены в таблице.

Промышленная применимость. Суппозитории ректальные "Олестезин" могут быть широко использованы в медицине при лечении широкого спектра гастроэнтерологических и проктологических заболеваний.

Похожие патенты RU2212882C1

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ КВЕРЦЕТИНОМ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Шикова Юлия Витальевна
  • Лиходед Виталий Алексеевич
  • Нэвес Да Силва Анастасия Георгиевна
  • Баймурзина Юлия Львовна
  • Лиходед Тамара Андреевна
  • Бахтиярова Светлана Бикмухаметовна
  • Зарипов Ринат Амирянович
RU2498810C1
РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА 2013
  • Шикова Юлия Витальевна
  • Лиходед Виталий Алексеевич
  • Симонян Елена Владимировна
  • Юмагужина Алина Тимерьяновна
  • Климантова Мария Сергеевна
  • Нэвес Да Силва Анастасия Георгиевна
  • Бахтиярова Светлана Бикмухаметовна
  • Зарипов Ринат Амирянович
RU2537242C1
РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТ КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ КУРКУМЫ ДЛИННОЙ 2020
  • Бакеева Алина Евгеньевна
  • Симонян Елена Владимировна
  • Осиков Михаил Владимирович
  • Афлятунова Анна Андреевна
RU2743427C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1998
  • Николаенко Н.С.
  • Эльнатанова М.И.
  • Суркова Л.Н.
  • Биктимирова И.О.
  • Усоева Л.А.
RU2151592C1
РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ 1996
  • Николаенко Н.С.
  • Эльнатанова М.И.
  • Суркова Л.Н.
  • Шаманина Е.М.
  • Соколова Л.Н.
  • Усоева Л.А.
  • Биктимирова И.О.
RU2110253C1
СУППОЗИТОРИИ "ГЕНФЕРОН", ОБЛАДАЮЩИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ, ПРОТИВОВИРУСНЫМ, ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНЫМ, РЕГЕНЕРИРУЮЩИМ, РЕПАРАТИВНЫМ, МЕМБРАНО- И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
  • Денисов Л.А.
  • Попов О.В.
  • Варданян Н.В.
  • Хабриев Р.У.
RU2201212C1
СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРОЯ, ПРОКТИТА И ИНЫХ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2011
  • Михалев Владимир Юрьевич
RU2455978C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2004
  • Младенцев А.Л.
  • Иксанов Р.М.
  • Рудько А.И.
  • Усоева Л.А.
  • Шаманина Е.М.
RU2251409C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА 2000
RU2179032C1
СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ "АПРОКСИД" 1998
  • Николаенко Н.С.
  • Эльнатанова М.И.
  • Суркова Л.Н.
  • Шаманина Е.М.
  • Моругина Л.В.
  • Крупенникова Н.А.
RU2137468C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 212 882 C1

Реферат патента 2003 года СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ "ОЛЕСТЕЗИН"

Изобретение относится к области медицины, а именно к области мягких лекарственных форм. Изобретение заключается в том, что суппозитории ректальные содержат лекарственное вещество - облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы - полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г. Изобретение обеспечивает повышение лечебной эффективности средства в проктологической практике. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 212 882 C1

Суппозитории ректальные, содержащие лекарственное вещество - облепиховое масло и основу, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат облепиховое масло в виде концентрата и, дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы - полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г:
Концентрат облепихового масла - 0,32-0,34
Анестезин - 0,09-0,11
Этазол-натрий - 0,04-0,06
Твин-80 - 0,03-0,05
Вода очищенная - 0,04-0,06
Полиэтиленоксид-1500 - Остальное

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2212882C1

СВЕЧИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1995
  • Николаенко Н.С.
  • Шаманина Е.М.
  • Мамаева Т.В.
  • Соколова Л.Н.
RU2097022C1
СВЕЧИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Назаренко П.В.
  • Довгаль А.П.
  • Буканов Ю.В.
  • Косолапова С.В.
  • Михайлов Д.С.
  • Филимонова В.Н.
RU2122851C1
СУППОЗИТОРИИ "БАЛИЗ" 1993
  • Шурыгин А.Я.
  • Злищева Л.И.
  • Расулов Ж.Г.
  • Шурыгина Л.В.
  • Ушаков А.Д.
RU2076696C1
БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ РЕКТАЛЬНЫЕ СВЕЧИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Николаенко Н.С.
  • Эльнатанова М.И.
  • Мамаева Т.В.
  • Суркова Л.Н.
  • Соколова Л.Н.
  • Шмелева В.Н.
  • Покровская Е.В.
  • Золотарева З.Н.
  • Чуева А.К.
  • Тундина Г.Н.
RU2102978C1

RU 2 212 882 C1

Авторы

Агеев К.А.

Захарьева О.А.

Кошелев Ю.А.

Миренков В.А.

Даты

2003-09-27Публикация

2002-09-19Подача