ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K38/21 A61K9/00 

Изобретение относится к фармакологии, в частности к лекарственным препаратам на основе интерферона, и может быть использовано для лечения инфекций, вызванных вирусами, бактериями, хламидиями, простейшими, и протекающими на фоне иммунодефицита.

Известен комплекс отдельных препаратов дня лечения вирусных инфекций, состоящий из интерферона, который вводят ректально в виде водного раствора, и витаминов E и C, которые вводят в виде масляного раствора внутримышечно параллельно с интерфероном (авт. св. СССР N 1530189, кл. A 61 K 45/02, 1988).

Ректальное введение интерферона не вызывает нежелательных побочных явлений в виде тошноты, головокружения, повышения температуры, как это имеет место при внутривенном, внутримышечном или подкожном введении, и способствует быстрому всасыванию препарата, достижению высокой концентрации его в крови, выпадению барьерной функции печени и удлинению его циркуляции в кровяном русле (В. В. Малиновская и др. "Функционирование системы интерферона при различных способах и дозах введения рекомбинантного альфа-2-интерферона". Вопросы вирусологии. 1989, N 2, c. 180 183).

Введение параллельно с интерфероном витаминов E и C веществ, обладающих антиоксидантными свойствами, приводит к предотвращению значительного нарушения липидного обмена вследствие интенсификации перекисного окисления липидов, нормализации функционирования системы интерферона и, в конечном итоге, интенсивному снижению содержания возбудителя инфекций.

Однако, наличие комплекса отдельных препаратов и раздельное их введение больному создает определенные неудобства, усложняет процесс лечения. Кроме того, введение интерферона в виде водного раствора ректально затрудняет точное его дозирование и ведет к потерям при введении препарата из-за возможного затекания водного раствора из прямой кишки в сигмовидную.

Установлено также, что использование в качестве антиоксиданта витамина E (альфа-токоферола ацетата) приводит в ряде случаев (10 20%) к появлению аллергических реакций в виде крапивницы, а введение его внутримышечно в виде масляного раствора приводит в ряде случаев к образованию долго не рассасывающихся инфильтратов олеогранулем.

За прототип принят препарат, содержащий генно-инженерный интерферон и выполненный в виде водного его раствора ("Вопросы вирусологии". 1989, N 2, с.180-183).

Задача изобретения создание единого лекарственного препарата на основе интерферона, обладающего высокой противовирусной и антиинфекционной активностью для лечения вирусных, хламидийных и бактериальных инфекций и представляющего собой одну лекарственную форму, вводимую одномоментно единым способом.

Сущность изобретения заключается в том, что лекарственный препарат на основе генно-инженерного интерферона, согласно изобретению, дополнительно включает вещество, содержащее не менее 2,2% массы полиненасыщенных жирных кислот и триглицериды, и фосфолипиды остальное, при следующем содержании компонентов препарата:
Генно-инженерный интерферон, МЕ 500000
Полиненасыщенные жирные кислоты, г 0,045 0,08
Установлено, что полиненасыщенные жирные кислоты (высшие карбоновые кислоты с 0 степенью непредельности) обладают антиоксидантными свойствами (Ф.З. Меерсон "Адаптация, стресс и профилактика", М. 1980, с. 227), и потому применение веществ, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, в смеси с интерфероном в одной лекарственной форме обеспечивает сохранение той же противовирусной активности, которая наблюдается при раздельном введении различными способами интерферона и применяемого до настоящего времени антиоксиданта витамина E (альфа-токоферола ацетата). Применение в качестве антиоксиданта вещества, содержащего полиненасыщенные жирные кислоты, фосфолипиды и триглицериды, позволит избежать аллергических осложнений, возникающих при введении альфа-токоферола ацетата.

В качестве вещества, содержащего полиненасыщенные жирные кислоты, может быть использован эйконол.

Эйконол (ТУ 400 СП "А"-1145-118-90) является известным веществом, представляющим собой фракцию липидов, полученную в процессе переработки гидробионтов.

Эйконол это маслянистая жидкость, обладающая степенью непредельности 160 210 г J₂. Эйконол содержит 28 30% полиненасыщенных жирных кислот и триглицериды, и фосфолипиды остальное.

При использовании в препарате эйконола на 500000 МЕ интерферона его добавляют в количестве 0,15 0,25 г, что в пересчете на содержание полиненасыщенных жирных кислот составляет 0,045 0,075 г.

В качестве вещества, содержащего полиненасыщенные жирные кислоты, может быть использована и другая фракция липидов, полученная в процессе переработки гидробионтов, со степенью непредельности 150 160 г J₂. Эта фракция, условно названная авторами эйглисолом, содержит 18 20% полиненасыщенных жирных кислот и триглицериды, и фосфолипиды остальное.

Поскольку эйглисол содержит меньший процент полиненасыщенных жирных кислот, чем эйконол, то его добавляют в препарат в количестве большем, чем эйконол, а именно 0,25 0,4 г, что в пересчете на содержание полиненасыщенных кислот составляет 0,05 0,08 г.

Предлагаемый препарат может быть выполнен в виде ректальной желатиновой капсулы, при этом, если в качество вещества, содержащего полиненасыщенные жирные кислоты, используют эйконол, то в препарат добавляют растительное или вазелиновое масло в количестве 1,35 1,75 г до стандартной массы содержимого капсулы 1,5 2,0 г.

Предлагаемый препарат может быть выполнен также в виде свечи, при этом, если в качестве вещества, содержащего полиненасыщенные жирные кислоты используют эйконол, то в препарат добавляют любую известную липофильную основу в количестве 0,85 3,75 г до стандартной массы свечи 1,0 4,0 г.

Создание единой лекарственной формы, вводимой одномоментно единым способом, включающей интерферон и вещество, содержащее полиненасыщенные жирные кислоты, значительно упрощает процесс лечения и при этом обеспечивает сохранение той же противовирусной активности, которая наблюдается при раздельном введении различными способами отдельных препаратов интерферона и витамина E.

Выполнение препарата в виде ректальной желатиновой капсулы или свечи позволяет более точно дозировать компоненты, обеспечивает возможность ректального его введения именно в тот отдел кишечника (средний отдел прямой кишки), где обеспечивается наиболее полное всасывание, а также позволяет избежать осложнений, возникающих при внутримышечном введении масляного раствора.

Кроме того, установлено, что введение в препарат веществ, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, обладающие антиоксидантными свойствами, предотвращает разрушение молекулярной структуры интерферона, которая наблюдается при манипуляциях, проводимых в ходе приготовления препарата, а также в результате окисления атмосферным кислородом, что, в свою очередь, обеспечивает стабильность интерферона в готовой лекарственной форме.

Для экспериментальной проверки заявляемого препарата в асептических условиях было изготовлено 14 свечей и ректальных капсул из смеси генно-инженерного интерферона с различным содержанием эйконола и эйглисола, и была проверена их противовирусная активность титрованием по общепринятой методике на культуре ткани диплоидных фибропластов человека M-19 (Соловьев В.Д. Интерферонообразование в теории и практике медицины. Медицина, 1981).

Непосредственно перед титрованием высвобождение веществ из свечей и капсул проводили на магнитной мешалке в 10 мл физиологического раствора в течение 15 мин при температуре +37^oC.

В качестве индикаторного вируса в процессе титрования использовали вирус энцефаломиокардита мышей.

Результаты проверки препарата с различным содержанием эйконола были следующие (табл. 1).

Результаты проверки препарата с различным содержанием эйглисола были следующие (табл. 2).

Таким образом, опытным путем на культуре клеток было установлено, что для общепринятой дозы интерферона 500000 МЕ оптимальное количество полиненасыщенных жирных кислот в веществах, добавляемых в препарат, составляет 0,045 0,08 г. Именно при таком содержании полиненасыщенных жирных кислот препарат обладает максимальной противовирусной активностью. Количество кислот меньше 0,045 г, предположительно, не предотвращает частичного разрушения генно-инженерного интерферона в процессе приготовления лекарственных форм. Количество кислот, большее 0,08 г, предположительно, подавляет биологическую активность интерферона.

Минимальное процентное содержание полиненасыщенных жирных кислот в веществе, добавляемом в препарат, изготавливаемый в виде ректальной капсулы, определено исходя из максимально допустимой массы содержимого капсулы, составляющей 2,0 г, а также из минимально допустимого количества полиненасыщенных жирных кислот, при котором препарат обладает максимальной противовирусной активностью, составляющего 0,045 г для дозы интерферона в 500000 МЕ. Минимальное процентное содержание полиненасыщенных жирных кислот от массы содержимого капсулы составляет 2,2% При введении в препарат вещества, содержащего минимальное количество (2,2%) полиненасыщенных жирных кислот, оно должно быть введено в количестве, равном максимально допускаемой массе содержимого ректальной капсулы, т.е. 2,0 г. При использовании вещества, содержащего процент полиненасыщенных жирных кислот, больший минимального, оно добавляется в меньшем количестве, например, при использовании эйглисола, содержащего 18 20% полиненасыщенных жирных кислот, он добавляется в количестве 0,25 0,4 г, а при использовании эйконола, содержащего 28 30% полиненасыщенных жирных кислот, он добавляется в количестве 0,15 0,25 г. При этом, при изготовлении ректальных капсул, масса содержимого которых повышает минимальные количества эйконола и эйглисола, в препарат добавляют масло растительное иди вазелиновое.

Минимальное процентное содержание полиненасыщенных жирных кислот, добавляемых в препарат, изготавливаемый в виде свечи, определено исходя из максимально допустимой массы свечи 4,0 г, содержащей не менее 2,0 г вещества с полиненасыщенными жирными кислотами жидкой фазы, а также из минимально допустимого количества полиненасыщенных жирных кислот, при котором препарат обладает максимальной противовирусной активностью, составляющего 0,045 г для дозы интерферона в 500000 МЕ. Минимальное процентное содержание полиненасыщенных жирных кислот от массы упомянутого вещества составляет 2,2% При введении в препарат вещества, содержащего 4,5% полиненасыщенных жирных кислот, оно должно быть введено в количестве, равном минимально допускаемой массе жидкой фазе вещества, равной 1,0 г, остальное липофильная основа.

При использовании вещества, содержащего процент полиненасыщенных жирных кислот, больший минимального, оно добавляется в меньшем количестве. Суппориторий до стандартной массы доводится добавлением липофильной основы.

Таким образом, установлено, что минимальное количество полиненасыщенных жирных кислот, содержащееся в веществе, вводимом в предлагаемый препарат, и для свечей, и для ректальных капсул составляет 2,2% от массы вещества.

Вышеописанным образом была также проверена противовирусная активность препаратов с различным составом ингредиентов, необходимых для приготовления ректальных капсул и свечей, и в различной их комбинации. Ниже приведены результаты проверки (табл. 3).

Как видно из табл. 3, приготовление лекарственного препарата, состоящего только из интерферона и твердого жира, ведет к снижению биологической активности интерферона, введение же в состав препарата эйконола и эйглисола ведет к его стабилизации, а соединение этой смеси с твердым жиром или растительным маслом не изменяет начальной противовирусной активности этой смеси. Использованные дозы ингредиентов не вызывали изменений токсичного характера фибробластных клеток M-19. При выполнении заявляемого препарата в виде ректальных капсул его готовят следующим образом.

Генно-инженерный интерферон (порошок) в количестве 500000 МЕ растворяют в 0,15 0,25 г эйконола или 0,25 0,4 г эйглисола (маслянистые жидкости), добавляя при этом детергент для равномерного распределения интерферона в препарате, например, твин-80 в количестве 0,06 г. Приготовленную массу тщательно перемешивают и добавляют растительное масло, например, подсолнечное, в количестве 1,35 1,75 г для эйконола и 1,25 1,6 г для эйглисола до конечной массы препарата в 1,5 2,0 г, что является стандартной массой содержимого ректальных капсул. Предварительно формуют желатиновые оболочки капсул маканием. Затем оболочки заполняют приготовленной массой и запаивают.

При выполнении заявляемого препарата в виде свечей его готовят следующим образом.

Генно-инженерный интерферон в количестве 500000 МЕ растворяют в 0,15 - 0,25 г эйконола или 0,25 0,4 г эйглисола, добавляя при этом детергент твин-80 в количестве 0,06 г. Приготовленную массу тщательно перемешивают и вливают в расплавленную липофильную основу и разливают в формы.

В качестве основы можно использовать твердый жир в количестве 0,85 3,75 г для эйконола и 0,75 3,6 г для эйглисола, чтобы конечная масса свечи составляла 1,0 4,0 г общепринятая масса ректальных свечей. Температура расплавленной основы не должна превышать 37 40^oC для предотвращения разрушения интерферона.

Лекарственный препарат на основе интерферона для лечения вирусных, хламидийных и бактериальных инфекций может быть использован для лечения болезней, протекающих на фоне иммунодефицита. Новизна препарата заключается в том, что он представляет единую лекарственную форму из смеси интерферона и вещества, содержащего не менее 2,2% полиненасыщенных жирных кислот и обладающего антиоксидантными свойствами. В качестве этого вещества может быть использован эйконол, содержащий 28 - 30% полиненасыщенных жирных кислот. Препарат содержит ингредиенты в следующем количестве: интерферон - 500000 МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты - 0,045 - 0,08 г. Препарат может быть выполнен в виде ректальной капсулы или свечи и вводится ректально. Создание единой лекарственной формы значительно упрощает процесс лечения при сохранении высокой противовирусной и антиинфекционной активности препарата. 4 з. п. ф-лы, 3 табл.

1. Лекарственный препарат для лечения вирусных инфекций, содержащий генно-инженерный интерферон, отличающийся тем, что он дополнительно содержит вещество, содержащее не менее 2,2% от массы полиненасыщенных жирных кислот, фосфолипиды и триглицериды остальное при следующем соотношении компонентов:
Генно-инженерный интерферон, МЕ 500000
Вещество, содержащее полиненасыщенные жирные кислоты, г 0,045 0,4
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве полиненасыщенной жирной кислоты, фосфолипидов и триглицеридов содержит эйглисол при следующем соотношении компонентов:
Генно-инженерный интерферон, МЕ 500000
Эйглисол, г 0,25 0,4
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве полиненасыщенной жирной кислоты, фосфолипидов и триглицеридов содержит эйконол при следующем соотношении компонентов:
Генно-инженерный интерферон, МЕ 500000
Эйконол, г 0,15 0,25
4. Препарат по п.3, отличающийся тем, что он выполнен в виде ректальной желатиновой капсулы. 5. Препарат по п.3, отличающийся тем, что он выполнен в виде свечи.