ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-[1,5А]-ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИМ И КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО И/ИЛИ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕГОСЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СЕРДЦЕ Российский патент 1997 года по МПК C07D471/04 A61K31/505 

Изобретение касается новых производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина, способа их получения, фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также использования указанных производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина для лечения заболеваний. Известные соединения аналогичной структуры проявляют фосфодиестеразингибирующий эффект (1).

Задачей изобретения является создание новых производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, на основании которых могут быть созданы новые фармацевтические композиции, которые могут быть использованы в способе кардиотонического и/или коронарорасширяющего воздействия на сердце.

Поставленная задача решается новыми производными 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина общей формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где
a) R¹ и R² вместе являются группой -(CH₂)_k, где k 3 12 и в этом случае
Q является пиперидинильной группой, морфолиногруппой или пиперазино-группой, при необходимости, замещенной C_1-4 алкилом, группа формулы S(O)_pR³, где p 0, 1 или 2 R₃- C_1-8 алкил, C_2-6 алкенил, 2-NO₂-4-CF₃-фенил или фенил - (C_1-4 алкил), при необходимости, замещенная галогеном или нитрогруппой, или NR₄R₅,
R₄ и R₅ независимо друг от друга являются водородом, C_1-10 алкилом, C_2-6 алкенилом, фенил -C_1-4 алкилом, или ди(C_1-4 алкил) амино- (C_1-4 алкил)группой, Z-NR₇R₈ группа, где
R₇ и R₈ независимо друг от друга являются водородом, C_1-7 алкилом, при необходимости, замещенным гидроксилом, аминокарбокси или C_1-4 алкоксикарбонилгруппой, C_2-6 алкенилом, C_3-8-циклоалкилом, 1-адамантилом, (C_1-4алкил)-амино или ди(C_1-4алкил)амино- (C_1-4 алкил)-группой, фенил-(C_1-4 алкил) группой, при необходимости, замещенной в фенильном кольце, одним или двумя галогенами или C_1-4 алкокси или C_1-4 алкильной группой, C_1-4 алкильной группой, замещенной пирролидино или пиперидино-группой, морфолином, пиперазином или 1-2- или 3-индомильной группой или морфолидокарбонильной группой или пиперазидокарбонильной группой, содержащей гидрокси -C_1-4 алкильной группой в 4- положении, или
R₇ и R₈ вместе с соседним азотом пиперидо- или 4-гидроксипиперидино группы, морфолиногруппа или пиперазино-группа, при необходимости, замещенная в положении 4-фенил-C_1-4 алкильной группой или C_1-4 алкоксикарбонильной группой или C_1-4 алкильной группой, при необходимости, содержащей гидроксигруппу, или является R₉ группой, где R₉ является C_1-4 алкилом, при необходимости, замещенным C_1-4 алкокси-карбонилом, или
в) R₁ и R₂ вместе образуют группу
(CH₂)_n-S-(CH₂)_m,
где n 0,1 или 2 и
m 1,2 или 3 и в этом случае
Q является морфолино-, SR₃ или NR₄R₅-группой, где R₃ является C_1-7 алкилом или фенил -C_1-4 алкилом, R₄ и R₅ является независимо друг от друга C_1-7, алкилом,
Z является группой формулы NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга является водородом, C_1-7 алкилом или C_1-4 алкилом, замещенным гидроксилом, морфолином или пиперазином, или
с) R₁ и R₂ является вместе группой (CH₂)_n-N(R₆)-(CH₂)_m, где n и m независимо равны 1 или 2, и
R₆ является фенил C_1-4 алкилом, и в этом случае
Q является группой формулы SR₃, где R₃ является C_1-7 алкилом
Z является группа формулы NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо друг от друга являются водородом, C_1-7 алкилом, или C_1-4 алкилом, морфолино или пиперазино-группой, или
d) R₁ является водородом, и
R₂ является C_1-7 алкилом, и в этом случае
Q является пиперидинил-морфолин или пиперазинной группой,
Z является группой формулы NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо друг от друга является C_1-7, алкильной группой, при необходимости, замещенной гидроксилом, или фенил (C_1-4 алкил) или R₇ и R₈ вместе с соседним азотом являются морфолино или пиперазиногруппой.

Соединения по изобретению обладают ценными биологическими свойствами. Они проявляют первично позитивное инотропное и противоангинное действие, которое дополняется резким (которое далее становится более мягким) противовоспалительным, ингибирующим секрецию желчи и желудочной кислоты, спазмолитическим и обезболивающим свойствами.

Выражение "алкил" (алкильная группа), используемое в описании, относится к прямому или разветвленному насыщенному алифатическому углеводороду, содержащему указанное количество атомов углерода (например, метил, этил, третичный бутил, н-бутил и т.д.).

Выражение "алкенил" (алкенильная группа) относится к прямому или разветвленному алифатическому углеводороду, включающему одну двойную связь (например, винил, аллил, 2-пропенил, метил-аллил, бутенил и т.д.).

Выражение "фенил-(C_1-4 алкил)" относится к C_1-4 алкилам, у которых по меньшей мере один атом водорода заменен на фенил (например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и т.д.).

"Алкиламиноалкил" и "диалкиламиноалкил" означают алкилы, содержащие указанное количество атомов углерода (например, метиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноизопропил, диметиламинопропил, диметиламиноэтил, диизопропиламиноэтил и т.д.).

Выражение "C_1-4 алкоксикарбонил" может относиться, например, к метоксикарбонилу, этоксикарбонилу, бутоксикарбонилу, и т.д.

Выражение "C_3-8 циклоалкильная группа" может относиться, например, к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и т.д.

Выражение "атом галогена" охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть образованы с помощью неорганических или органических кислот. В качестве примеров фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей можно упомянуть гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, цитраты, малеаты, фумараты и этансульфонаты.

Предпочтительными представителями соединений общей формулы (I) являются следующие производные:
2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)] -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-b]хиназолин,
5-(диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин,
2-(1-метилэтилтио)-5[N-(3-морфолинпропил)] -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин,
2-(этилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)] амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин,
2-(метилтио)-5[N-(2-морфолинэтил)] амино-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- декагидро-циклододека[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a] -пиримидин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того изобретение относится к способу получения производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, который заключается во взаимодействии производного триазола общей формулы (II)

в которой: Q, R₁ и R₂ такие, как указано выше, L представляет остаточную группу, предпочтительно, галоген, O-триалкилсилил, O-алкилсульфонил или O-арилсульфонил,
с амином общей формулы (III)
H Z,
в которой Z такой как указано выше, и, если требуется, превращение соединения общей формулы (I) в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или освобождение основания общей формулы (I) из его кислотно-аддитивной соли, или превращение одной кислотно-аддитивной соли основания общей формулы (I) в другую кислотно-аддитивную соль.

Если реакцию проводят с амином, т.е. с соединением общей формулы (III), в которой Z группа формулы NR⁷R⁸, то избыток амина может служить растворителем. В этом случае используют по меньшей мере 2 моль амина на моль производного триазола общей формулы (II). При использовании амина в эквимолярных количествах, или при реакции с тиолом общей формулы (III), реакцию осуществляют в растворителе. Соединения общей формулы (II), в которой L водород, O-алкилсульфонил или O-арилсульфонил, реагируют с соединениями общей формулы (III) в протоны, полярно апротонном или неполярно апротонном растворителе, в присутствии связывающего кислоту агента. В качестве протонного растворителя предпочтительно используют алифатические спирты или диолы, в качестве полярного апротонного растворителя предпочтительно используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, и в качестве неполярного апротонного растворителя предпочтительно используют бензол или его гомолог, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или хлороформ. В качестве основного, связывающего кислоту, агента предпочтительно используют третичное основание, например, триэтиламин.

Когда осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой L-O-триалкилсилил, с эквимолярным количеством амина или с тиолом общей формулы (III), в которой Z обозначает группу формулы SR⁹, эту реакцию предпочтительно осуществляют в полярном апротонном или неполярном апротонном растворителе. В качестве полярного апротонного растворителя предпочтительно используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, а в качестве неполярного апротонного растворителя предпочтительно используют бензол или его гомолог, -1,2-дихлорэтан или хлороформ. Также можно осуществить процесс посредством реакции O-триалкилсилилового эфира общей формулы (II) in situ, т. е. непосредственно в той реакционной смеси, в которой он образовался, с амином или тиолом общей формулы (III). В этом случае избыток силилирующего агента для получения соединений общей формулы (III) может служить растворителем.

Реакцию можно проводить при любой температуре между комнатной и температурой кипения растворителя или амина, используемого в избытке. Предпочтительно, ее проводят между 30 и 80^oC.

Полученные таким образом соединения общей формулы (I) могут отделяться от реакционной смеси посредством известных методов. Они кристаллизуются из реакционной смеси либо непосредственно, либо при добавлении некоторого количества воды, и могут быть отфильтрованы. Если они отделяются в виде масла, они могут экстрагироваться несмешиваемым с водой органическим растворителем, выпариваться и очищаться посредством известных методов.

Соединения общей формулы (II), используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены из известных соединений общей формулы (IV)

путем превращения оксо-группы соединения общей формулы (IV) в остаточную группу, предпочтительно, неорганическим галогенидом, силилирующим агентом, алкилом или галогенидом арилсульфонила.

Амины и тиолы общей формулы (III) являются коммерческими продуктами.

Соединения общей формулы (I) обладают ценными, положительным инотропным и противоангинным, действиями. Эти активности дополняются резкими противовоспалительными, ингибирующими секрецию желчи и желудочной кислоты, действиями, которые далее становятся более мягкими, а также спазмолитическим и обезболивающим действием.

Активность соединений общей формулы (I) демонстрируют следующие эксперименты:
1. Позитивное инотропное действие на анестезированной кошке.

Эксперименты проводили на котах и кошках, анестезированных хлоралозоуретаном (40/300 мг/кг в объеме 1 мл/кг). Полиэтиленовый катетер вводили в левый желудочек через подключичную артерию. Инотропную активность измеряли в виде первого производного времени от кривой давления в левом желудочке (dP/dT_max). Кровяное давление измеряли с помощью другого катетера, вводившегося из левой бедренной артерии в верхнюю треть брюшной артерии. Для обоих измерений давлений использовали датчик Statham P23Db и усилитель HSE (Hugo Sachs Electronics). Полученные сигналы регистрировали полиграфом Lineacorder Mark VII типа WR 3101. Испытываемые соединения вводили через канюлю в бедренной вене.

Действие соединений характеризуется позитивной инотропной реакцией (dP/dT_max), представленной в табл. 1.

Из табл. 1 можно установить, что соединения общей формулы (I) повышают значения dP/dT_max зависимыми от дозировки образом, причем эти значения характеризуют силу мышечных сокращений. В то же время, в случае обоих ссылочных соединений эффект не превышает 50% даже в самой высокой дозе (10 мг/кг). С учетом равных доз, соединения по изобретению являются в 1,5 3,5 раз более эффективными, чем ссылочные соединения.

2. Позитивное инотропное действие на морских свинках
Эксперименты проводили по методу Alousi [Alousi A.A. etal. J. Cardiovasc. Pharmacol. 5, 804-811 (1983)] Животных весом 400-600 г оглушали ударом по голове и обескровливали. Вырезали сердце, удаляли правое предсердие, которое помещали в модифицированный раствор Tyrode при 37^oC. Его загружали предварительно в количестве 2,1 г, и стимулировали электрическим разрядом частотой 2 Гц прямоугольными импульсами длительностью 5 миллисек. Полиграфом записывали первое производное силы сокращений изолированного органа от времени (dP/dT) и частота сокращения предсердия. Из полученных таким путем данных рассчитывали изменения в процентах. Результаты показаны в табл. 2
Позитивное инотропное действие соединений по изобретению значительно превышает таковое у известных соединений. Кроме того соединения по изобретению являются менее тахикардическими.

3. а) Противостенокардический эффект на крысах
Эксперименты проводили по методу Leitold [Leitold, M. und Laufen, H. Arzneimittel Forschung 33, 1117-1121 (1983)]
Крыс, весом 180-220 г, обездвиживали хлоралоз-уретаном (70/700 мг/кг i. p. ). ЭКГ регистрировали с помощью игольчатых электродов стандарта II. Экспериментальную сердечную недостаточность вызывали вазапрессином. (1 NE/кг i. v. ). Высота T-пика на ЭКГ измерялась до и после введения вазопрессина как в контрольной, так и обработанной группе. Испытываемые соединения вводили внутривенно за 2 мины перед обработкой вазопрессином. Значения ЕД₅₀ этих соединений показаны в табл. 3.

Из табл. 3 можно видеть, что испытываемые соединения превосходят ссылочные соединения, так они в 3 4 раза эффективнее фениламина.

3. б) Испытание по коронарному потоку у собаки.

Эксперименты проводили на беспородных собаках обоего пола весом от 10 до 26 кг. Испытываемые соединения вводили внутривенно в дозах 1-5 10 мг/кг веса.

Животных обездвиживали пентобарбиталом (Нембутал, Serva) и подключали к аппарату искусственного дыхания (тип RO-5). В открытой грудной клетке собаки, кровяной поток в левой передней нисходящей сердечной артерии измеряли непрерывно электромагнитным измерителем потока (Codard-Statham) (тип: SP 2202). Среднее артериальное кровяное давление записывали на каротисе (carotis) с эталоном Стетхэма (тип: p23Db). За изменениями силы сердечных сокращений следили изометрически с использованием микродинамометра (тип: Experimetria, 50 01), прикрепленного к передней стенке левого желудочка. Данные о силе сердечных сокращений были собраны от первого производного, чтобы следить за изменениями скорости сокращений и расслаблений. Данные записывались аппаратом Медикор типа CH-61. Изменения в тканевом потоке в левое передней сердечной стенке записывали с помощью так называемого метода термоочистки (Golenhofen 1964) с аппаратом прямой записи (Radelkis). Также наблюдали изменение частоты пульса. Рассчитывали проводимость сердечной артерии (как соотношение среднего коронарного потока и среднего кровяного давления). Средние значения оценивали статистически с использованием теста Стьюдента, а также анализом регрессии и множественным t-тестом. Данные приведены в табл. 4.

¹⁾-N,N,-диэтил-5-метил-[1,2,4]триазол[1,5-a] пиримидин-7-амин.

Из вышеприведенных данных можно видеть, что испытываемые соединения продемонстрировали усиление коронарного потока и большую эффективность, чем у известных соединений.

4. Противовоспалительное действие (ингибирование каррагенового отека)
Эксперименты проводили по методу Винтера [Winter, C.A. et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)] на крысах весом 150 180 г. По 0,1 мл 1% -ной суспензии каррагена инъецировали подкожно в подошвенную область одной из задних лап. Крыс не кормили 12 ч, и давали вволю пить. За час перед обработкой испытываемым соединением животным вводили через рот воду в количестве 30 мл водопроводной воды на кг веса. Испытуемое соединение или соединение на носителе вводили в объеме 10 мл/кг, а через 1 ч применяли карраген. Объем обработанной лапы измеряли плетизмометром за 1 ч перед и через 3 ч после инъекции таким образом, чтобы перемещение жидкости, поднимающейся вследствие изменения объема, указывалось на миллиметровой шкале. Объем обработанной лапы сравнивали с таковым у контрольной группы. С помощью линии регрессии определяли дозу, приводящую к 30%-ному ингибированию (ID₃₀). Результаты показаны в табл. 5.

Из табл. 5 можно видеть, что одно из испытываемых соединений в 3 9 раз эффективнее, чем ссылочные соединения, а три других производных в 1,5 -2,5 раз эффективнее парацетамола, и еще три соединения сравнимы по своей эффективности с парацетамолом.

5. Эффект ограничения активности
Испытания осуществляли по методу Borsy и др. (Arch. Int. Pharmacodyn) 124, 1-2 (1960). Группы по три мыши в каждой орально обрабатывали различными дозами испытываемого соединения. Затем тестовые животные помещались в оборудование Dews. в этом оборудовании подсчитывали количество прерываний инфракрасного луча за 30 мин. Ингибирование подвижности выражается в процентах от значений, полученных с контрольными животными. Известное сравнительное соединение (Мепробамат) является неактивным в дозе 100 мг/кг.

Из табл. 6 может быть установлено, что эта активность испытываемых соединений превосходит таковую ссылочных соединений.

6. Наркоз-потенциирующая активность
Группы, состоящие из шести мышей каждая, орально обрабатывали исследуемым соединением. Через час, внутривенно инъекцировали гексабарбитал [5-(1-циклогексенил)-1,5-диметилбарбитуровая кислота] в дозе 40 мг/кг. Контрольную группу обрабатывали только гексабарбиталом для усыпления. Длительность сна регистрировали. Если длительность сна животного превышала среднее значение у контрольной группы в 2,5 раза, то это рассматривалось как положительная реакция. Частоту положительной реакции выражают в виде процентов от значения, полученного для контрольных животных. Известное сравнительное соединение (мепробамат) неактивно в дозе 100 мг/кг.

Из данных, приведенных в табл.7, можно установить, что эта активность испытываемых соединений превосходит таковую известных соединений.

7. Спазмолитическое действие у мышей.

Исследования проводили согласно усовершенствованному методу Benzinger и Hane [Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1959)] Мыши обоего пола (линии ПМР1, вес тела 20 25 г), орально обрабатывали испытываемыми соединениями. Через час после введения, пентетразол (6,7,8,9-тетрагидро-5H-тетразолоазепин) вводили внутрибрюшинно, в дозе 125 мг/кг. Тонические экстензорные спазмы задних лап регистрировали. В качестве сравнительного соединения использовали 3,5,5-три-метил-оксазолидин-2,4-дион (триметадион). Результаты представлены в табл. 8.

Из данных табл. 8 можно установить, что активность испытываемых соединений превосходит таковую у соединения-сравнения.

8. Испытание на секрецию желудочной кислоты.

Испытания проводили по методу Шей [Shay, H. и др. Gastroenterology 5, 45 (1945)] Крыс обоего пола (линии Вистар, весом 180 240 г) не кормили 48 ч. В день опыта пилорус животного перевязывали под наркозом. Испытываемые соединения вводили орально за 3 ч перед этой операцией. Через 4 ч после операции животных обезболивали и удаляли желудок, его содержимое центрифугировали и титрованием определяли содержание свободной кислоты, в присутствии реагента Тепфера (Topfer). Ингибирование рассчитывали в процентах по отношению к контролю. Результаты показаны в табл. 9.

Из данных табл. 9 можно установить, что испытываемые соединения более эффективны, чем сравнительные соединения.

9. Исследование кардиотонической активности.

Измерения проводят согласно методу Лангендорфа, описанному ниже.

Мужские особи крыс линии Sprague-Dawley весом 200 250 г предварительно обрабатывают гепарином (2500 IU в 0,5 мл) и через 10 мин. их анестезируют пентобарбиталом натрия (нембутал, 40 мг/кг, i.p.) После открытия грудной клетки быстро удаляют сердце и помещают его в охлажденный льдом (+4^oC) раствора krebs henseleit (состав: NaCl 118 мМ/л, KCl 4,7 мМ/л, MgSO₄ 1,6 мМ/л, CaCl₂ 2,5 мМ/л, NaHCO₃ 24,88 мМ/л, KH₂PO₄ 1,18 мМ/л, глюкоза 11 мМ/л, ЭДТА 0,5 мМ, pH 7,4).

Канюлю аппарата Лангендорфа (Hugo Sachs Electronik, Март, Германия) присоединяют к аорте и канюлю (с сердцем) присоединяют к аппарату.

Сердце перфузируют нагретым (37^oC) карбогенизированным (95% O₂, 5% CO₂) раствором krebs-henseleit с давлением перфузии до 60 мм рт.ст. После уравновешивания в течение 15 мин испытываемые соединения добавляют к перфузионному раствору в концентрации 10^-4 М/л и влияние соединений на сердечную функцию измеряют в течение 3 мин.

В нескольких случаях пониженные концентрации испытуемых соединений должны быть использованы для того, чтобы растворить испытуемый материал. Результаты подсчитывают как сумму процента изменений (область под кривой), измеренных в течение 3 мин в период наблюдения.

Измерены следующие параметры:
LVDP левое вертрикулярное систолическое давление левое вертрикулярное диастолическое давление;
+dP/dt скорость изменения левого вертрикулярного давления (первое производное левой вертрикулярной кривой давления);
HR сердечная скорость;
CF коронарный поток.

Данные испытаний предлагаемых соединений на кардиотоническую активность (табл. 10).

В табл. 10 представлены: сила сжатия (+dP/dt), коронарный поток (CF), частота сокращений сердца (HR), и "постоянство" силы сжатия (p³/p¹), что является соотношением значений в первую и третью минуты в течение 3 мин периода гиперфузии изолированных сердец крыс под действием трапидила и его аналогов. dP/dt, CF и HR данные показывают сумму изменений в в течение 3 мин.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с пригодным инертным твердым или жидким фармацевтическим носителем.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены известными по себе методами путем смешивания активного ингредиента с пригодным инертным твердым или жидким носителями и приведения смеси в галеновую форму.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть пригодны для орального (например, таблетки, пилюли, покрытые оболочкой пилюли, драже, твердые или мягкие желатиновые капсулы, растворы, эмульсии или суспензии), парентерального (например, в виде инъекционного раствора) или ректального (например, суппозиторий) введения.

В качестве носителя для приготовления таблеток, покрытых оболочкой, драже, и твердых желатиновых капсул могут использоваться, например, лактоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновая кислота или ее соль. В качестве носителя для мягких желатиновых капсул могут использоваться, например, растительные масла, жиры, воски, или полиолы подходящей консистенции. В качестве носителей для растворов и сиропов могут использоваться, например, вода, полиолы (полиэтилен-гликоль), сахароза или глюкоза. Растворы для инъекции могут включать, например, воду, спирты, полиолы, глицерин или растительные масла, в качестве носителей. Суппозитории могут быть приготовлены с помощью, например, масел, восков, жиров или полиолов подходящей консистенции.

В дополнение фармацевтические рецептуры могут включать побочные агенты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например, увлажняющие, придающие сладкий вкус, ароматические вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы и т. д. Фармацевтические композиции могут далее включать также и другие активные ингредиенты.

Соединения общей формулы (I) могут, предпочтительно, использоваться в терапии орально в виде таблеток или капсул. Особенно предпочтительны капсулы или таблетки, содержащие примерно 50 мг активного ингредиента.

Ежедневная доза соединений общей формулы (I) может колебаться в значительных пределах, зависящих от нескольких факторов, например, от активности активного ингредиента, состояния и возраста больного, тяжести заболевания. Оральная доза, как правило, составляет от 1 до 1000 мг в день предпочтительно, 10 200 мг/день. Следует подчеркнуть, что эти дозы имеют только информативный характер, и дозу для введения всегда определяет врач-терапевт.

Кроме того изобретение касается использования соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, имеющих особенно позитивный инотропный и противостенокардический эффекты.

Предлагается также способ кардиотонического и/или коронаро-расширяющего воздействия на сердце, предусматривающего введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение иллюстрируется неограничивающими примерами:
Пример 1. 5-(Диэтиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин
4,81 г (0.02 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидина суспендируют в 30 мл 2-пропанола к суспензии добавляют 2,93 г (0.04 моль) диэтиламина и реакционную смесь кипятят 1,5 ч. Полученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживания, кристаллический осадок суспендируют в 40 мл воды, фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из водно-метанольного раствора.

Выход: 5,32 г (96%);
Т.пл: 119 120,5^oC.

По методу согласно примера 1 следующие производные получают посредством реакции подходящего производного триазола общей формулы (II) с подходящим амином общей формулы (III).

Пример 2. 5-[N-(3-гидроксипропил)]амино-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,25 г (94%);
T.пл: 170 171,5^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 3. 5-(Аллиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5.07 (97%);
Т.пл: 166 167,5^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 4. 5-(Диаллиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,55 г (92%);
T.пл: 110 111.5^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 5. 5-(Циклогексиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5.97 г (98%);
Т.пл: 114 116^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 6. 5-(Бензиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,95 г (95,5%);
Т.пл: 158 159.5^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 7. 5-(4-хлорбензиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 6.71 г (97%);
Т.пл: 162 164^oC (перекристаллизован из ацетонитрила)
Пример 8. 2-(Метилтио)-5-морфолино-6,7-дигидро-8H-циклопента [d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5.71 г (98%);
Т.пл: 162 163.5^oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора).

Пример 9. 5-[4-(2-гидpoкcиэтил)пиперазин]-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 4,48 г (67%);
Т.пл: 142 144^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 10. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)] амино-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 6,55 г (98%);
Т.пл: 210 212^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 11. 5-[N-биc(2-гидpoкcиэтил)]амино-2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,5 г (80%);
Т.пл: 167 169^oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора.)
Пример 12. 5-[N-(2-гидроксиэтил)]амино-2-морфолин-6,7-дигидро-8Н-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 4.93 г (81%);
Т.пл: 216 217,5^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 13. 5-(аллиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента [d] -1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,71 г (95%);
Т.пл: 165,5 167^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 14. 5-(диаллиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 6,60 г (97%);
Т.пл: 117 120^oC (перекристаллизован из циклогексана).

Пример 15. 2,5-диморфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол [1,5-a]пиримидин
Выход: 6,08 г (92%);
Т.пл: 211 213^oC (перекристаллизован из водно-изопропанольного раствора).

Пример 16. 2-морфолин-5-пиперидин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]- 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
Выход: 6,30 г (96%);
Т.пл: 207 208.5^oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора).

Пример 17. 2-морфолин-5-[N-(3-морфолинпропил)] амино-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол[l,5-a]пиримидин
Выход: 5,58 г (72%);
Т.пл: 167 169^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 18. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-b]хиназолин
Выход: 5,85 г (85%);
Т.пл: 162 163^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 19. 2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход: 6,13 г (84,5%);
Т.пл: 163 164^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 20. 5-(4-метилпиперазин)-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол-[5,1-b]хиназолин
Выход: 5,80 г (91%);
Т.пл: 174 175^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 21. 5-(бензиламино)-2-(морфолин)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]-хиназолин
Выход: 5,32 г (73%);
Т.пл: 191 193^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 22. 5-[N-(3-диэтилaминoпpoпил)]амино-2-морфолин-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход; 4,39 г (61%);
Т.пл: 182 184^oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора.

Пример 23. 5-(Диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 4,50 г (77,5%);
Т.пл: 127 129^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 24. 5-[N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)] амино-7-метил-2-морфолин 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,34 г (72,5%);
Т.пл: 159 160,5^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 25. 2,5-диморфолин-7-метил-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина моногидрат
Выход: 6,32 г (98%);
Т.пл: 188 190^oC (перекристаллизован из водного раствора изопропанола).

Пример 26. 5-(диэтиламино)-2-(диметиламино)-7,8-дигидро-9H-тиопропан [3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,43 г (86,5%);
Т.пл: 124 126^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 27. 5-[N-(2-гидроксиэтил)] амино-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К суспензии 4,81 г (0.02 моль) 5-хлор-2-(метилтио)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидин в 20 мл 2-пропанола добавляют 2,44 г (0,04 моль) 2-аминоэтанола, и реакционную смесь кипятят полтора часа. Затем ее охлаждают, холодную суспензию разбавляют водой, кратковременно перемешивают и, наконец, отделенные кристаллы фильтруют и промывают водой.

Выход: 5,04 г (95%);
T.пл: 191 192^oC (перекристаллизован из метанола).

При осуществлении способа по примеру 27 следующие производные получают посредством реакции подходящего производного триазола общей формулы (II) с подходящим амином общей формулы (III):
Пример 28. 5-(диэтиламино)-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]-хиназолин
Выход: 5,13 г (88%);
Т.пл: 121 122^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 29. 2-(1-метилэтилтио)-5-[N-(2-морфолин-этил)] -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход: 7,08 г (94%);
Т.пл: 190 191^o (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 30. 2-(1-метилэтилтио)-5-[N-(3-мopфoлин-пpoпил)]-амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход: 6,68 г (85,5);
Т.пл: 140 141^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 31. 2-(Этилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход; 6,31 г (87%);
Т.пл: 156 158^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 32. 2-(этилтио)-5-[N-(3-мopфoлинпpoпил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход: 6,78 г (90%);
Т.пл: 154 155^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 33. 5-(диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
Выход: 4,36 г (75%);
Т.пл: 127 128^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 34. 2-(метилтио)-5-[N-(3-мopфoлинпpoпил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Выход: 6,24 г (86%);
T.пл: 163,5 165^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 35. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9,10,11,13,14,15- декагидро-циклододека[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К суспензии 3,39 г (0,01 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклододека[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 10,0 мл 2-пропанола последовательно добавляют 1,11 г (0.011 моль) триэтиламина и 1,43 г (0,011 моль) 2-аминоэтилморфолина, и реакционную смесь кипятят 2 ч. Затем удаляют под вакуумом 2-пропанол, осадок суспендируют в воде, затем кристаллы фильтруют и промывают водой.

Выход: 3.80 г (87,5%);
Т.пл: 134 136^oC (перекристаллизован из этилацетата).

По методу, показанному в примере 35, следующие производные были получены путем реакции подходящего производного триазола общей формулы (II) с подходящим амином общей формулы (III).

Пример 36. 2-морфолин-5-[N-(3-морфолинпропил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-б]хинозолин
Выход: 3.81 г (95%);
T.пл: 1б3 165^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 37. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-10H-циклогепта[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
4,84 г (0.018 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-10H- циклогепта[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина суспендируют в 15 мл 2-пропанола, к суспензии последовательно добавляют 2,02 г (0,02 моль) триэтиламина и 2,60 г (0,02 моль) 2-аминоэтилморфолина, и все это кипятят в течение часа. Холодную суспензию разбавляют водой, отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают водой.

Выход: 6,28 г (96%);
Т.пл: 173 174^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

По вышеприведенному примеру следующие производные были получены путем реакции подходящего производного триазола общей формулы (II) с подходящим амином общей формулы (III):
Пример 38. 2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-10H-циклогепта[d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
Выход: 6,47 г (95%);
Т.пл: 150,5 151^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 39. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-7,8-дигидро9H-тиопирано-[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,48 г (83%);
Т.пл: 123 124,5^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 40. 2-(метилтио)-5-[N-(2-пиперидинэтил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хинозолин
Выход: 5,68 г (91%);
Т.пл: 140 141^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 41. 2-(метилтио)-5-[N-(2-пирролидинэтил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,11-б]хинозолин
Выход: 5,51 г (92%);
Т.пл: 130 132^oC.

Пример 42. 5-(4-гидроксибутиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 3,67 г (69,5%);
Т.пл: 140 142^oC (перекристаллизован из водного раствора ацетона).

Пример 43. 7-бензил-2-(метилтио)-5-[N-(3-мopфoлинпpoпил)]-амино6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
К суспензии 2,42 г (0.007 моль) 7-бензил-5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-d] -1,2,4- триазол[1,5-a]пиримидина в 10 мл 2-пропанола добавляют 2.02 г (0.014 моль) 3-аминопропилморфолина, и реакционную смесь кипятят в течение часа. Затем ее охлаждают, отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают 2-пропанолом и водой.

Выход: 3.00 г (94,5%);
Т.пл: 166 168^oC (с разлож.) (перекристаллизован из ацетонитрила).

По примеру 43 следующие производные получают посредством реакции подходящего производного триазола общей формулы (I) с подходящим амином общей формулы (III):
Пример 44. 2-(метилтио)-5-морфолино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]-хиназолин
Выход: 2,08 г (97%);
Т.пл: 185 186^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 45. 2-(метилтио)-5-пиперидино-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-б]-хиназолин
Выход: 2.08 г (98%);
Т.пл: 187 188^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 46. 8-бензол-2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]-амино-6,7,8,9- тетрагидропиридо[3,4-d]1-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин.

К суспензии 4,17 г (0,012 моль) 8-бензил-5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,4-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 12 мл 2-пропанола последовательно добавляют 1,215 г (0.012 моль) триэтиламина и 1,56 г (0.012 моль) 2-аминоэтилморфолина, и реакционную смесь кипятят полтора часа. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают холодным 2-пропанолом и водой.

Выход: 4,64 г (88%);
Т.пл: 185 188^oC (с разлож.) (перекристаллизован из ацетонитрила).

По методу примера 46 следующие производные получают посредством реакции подходящего производного триазола общей формулы (II) с подходящим амином общей формулы (III):
Пример 47. 7-бензил-2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
Выход: 4,17 г (79%);
Т.пл: 151 153^oC (с разлож.) (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 48. 5-(1-адамантиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-тpиaзoл[1,5-a]пиримидин
Выход: 3,41 г (80%);
Т.пл: 205 206.5^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 49. 5-{N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}-2-(метилтио)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 4.15 г (95%);
Т.пл: 245,5 247,5^oC (перекристаллизован из диметилформамида).

Пример 50. 2-(метилтио)-5-(4-метоксибензиламино)-6,7- дигибро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К суспензии 5,05 г (0,021 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол [1,5-a]пиримидина в 30 мл 2-пропанола добавляют 6.04 г (0.044 моль) 4-метоксибензиламина, и реакционную смесь кипятят полтора часа. Затем растворитель удаляют под вакуумом, остаток помещают в хлороформ и дважды промывают водой. Хлороформную фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом до постоянного веса. Маслянистый продукт суспендируют в диэтилэфире, а затем полученный таким образом кристаллический продукт отфильтровывают и промывают диэтилэфиром.

Выход: 6,35 г (88,5%);
Т.пл: 130.5 132^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 51. 7-бензил-5-(диэтиламино)-2-(метилтио)-6,7,8,9- тетрагидропиридо[4,3-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
0.69 г (0.002 моль) 7-бензил-5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9- тетрагидропиридо[4,3-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина суспендируют в 3,0 мл 2-пропанола. К этой суспензии добавляют 0,44 г (0,006 моль) диэтиламина, и реакционную смесь кипятят полчаса. Полученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживания под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе, и раствор дважды экстрагируют эфиром. Хлороформную фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом до постоянного веса, и маслянистый продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют и промывают холодным этилацетатом.

Выход: 0,53 г (69%);
Т.пл: 111 113^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 52. 2-(диметиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)]амино-7,8- дигидро-9H-тиопирано-[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К суспензии 5,40 г (0.02 моль) 2-(диметиламино)-5-хлор7,8-дигидро-9H-тиопирано[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 20 мл 2-пропанола последовательно добавляют 2,125 г (0.021 моль) триэтиламина и 3,73 г (0.021 моль) 2-аминоэтилморфолина, и реакционную смесь кипятят 1 час. При охлаждении отделяется гидрохлорид триэтиламина, который отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. Фильтрат выпаривают до обезвоживания под вакуумом, и остаток растворяют в хлороформе. Полученный таким образом раствор дважды экстрагируют водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Маслянистый продукт суспендируют в этилацетате, полученный таким образом кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом.

Выход: 5,42 г (74,5%);
Т.пл: 110 113^oC (перекристаллизован из этилацетата).

По методике способа по примеру 52 следующие производные получают посредством реакции подходящего производного триазола общей формулы (II) с подходящим амином общей формулы (III):
Пример 53. 2-(диметиламино)-5-[N-(3-морфолинопропил)]амино-7,8- дигидро-9H-тиопирано[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Выход: 5,35 г (71%);
Т.пл: 86 89^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 54. 5-(4-бензилпиперазин)-2-(метилтио)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
9,62 г (0.004 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклoпeнтa[d]-1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина суспендируют в 160 мл 2-пропанола. Затем последовательно добавляют к суспензии 14,17 г (0.14 моль) триэтиламина и 11,47 г (0.046 моль) N-бензилпиперазина дигидрохлорида, и суспензию перемешивают на водяной бане с температурой 30^oC в течение 8 ч. Отделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают 2-пропанолом или большим количеством воды.

Выход: 13,65 г (90%);
Т.пл: 151 153^oC (перекристаллизован из ацетона).

Пример 55. 5-[N-(3-гидроксипропил)]амино-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклoпeнтa[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К суспензии 5,59 г (0.02 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 40 мл изопропанола добавляют 3,15 г (0.042 моль) 3-амино1-пропанола, и смесь кипятят в течение часа. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе, обрабатывают слабым количеством силикагеля, фильтруют и выпаривают до обезвоживания под вакуумом.

Выход: 5,69 (89,5%);
Т.пл: 185 187^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 56. 5-(трет бутил-амино)-2-(метилтио)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К суспензии 1,20 г (0.005 моль) 5-хлор-2-(метилтио)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 10 мл 2-пропанола добавляют 3,08 г (0,042 моль) трет.бутиламина, и смесь перемешивают на масляной бане с температурой 50^oC в течение 10 ч. Таким образом полученный раствор выпаривают под вакуумом, остаток суспендируют в воде, фильтруют и промывают водой.

Выход: 1.20 г (86%);
Т.пл: 121 122,5^oC (перекристаллизован из этилацетата).

Пример 57. 5-(третичный бутил-амино)-2-(метилтио)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
6,02 г (0.025 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидина суспендируют в 20 мл метанола. К суспензии добавляют 7,31 г (0,1 моль) трет. бутил-амина, и реакционную смесь перемешивают при 25^oC в течение 10 ч. Раствор выпаривают до обезвоживания под вакуумом, и остаток суспендируют в воде, затем отфильтровывают отделившиеся кристаллы и промывают водой.

Выход: 2,76 г (40%);
Т. пл: 120 121,5^oC (перекристаллизован из смеси этилацетата и циклогексана).

Пример 58. Этил-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил тиоацетат
К суспензии 9,80 г (0.035 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидина в 70 мл этанола последовательно добавляют 3,90 г (0,0385 моль) триэтиламина и 4,21 г (0,035 моль этилтиогликолята, суспензию, загустевающую за короткое время, перемешивают при 30^oC в течение 2,5 ч. Отделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водным раствором этанола.

Выход: 11,35 г (89%);
Т.пл: 123,5 125,5^oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).

Пример 59. Этил 2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил тиоацетат
Способ проводят по примеру 58, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют подходящее производное метилтио, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50^oC.

Выход: 9,54 г (84%);
Т.пл: 108 109^oC (перекристаллизован из этанола).

Пример 60. Этил-N-[2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил] глицинат
17,30 г (0,071 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина и 14,0 г (0,1 моль) гидрохлорида глицинэтилового эфира суспендируют в 80 мл этанола, а затем по каплям в нее вносят 18,20 г (0,18 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 30-35^oC в течение 6 ч. Густую суспензию разбавляют 250 мл воды, а затем отделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Выход: 21,67 г (98%);
Т.пл: 128 129^oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).

Пример 61. Этил-N-[2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил]глицинат
Способ проводят по примеру 60, за исключением того, что используют 1,2 моль гидрохлорида глицин-этилового эфира, рассчитанного на 1 моль хлор-производного, и реакционную смесь перемешивают при 30-35^oC в течение 24 час. Растворитель удаляют под вакуумом, затем остаток суспендируют в воде, фильтруют и промывают водой.

Выход: 10.94 г (89%);
Т.пл: 128 129^oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).

Пример 62. Этил N-[2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]- 1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил глицинат
К суспензии 9,80 г (0.035 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 50 мл этанола добавляют 19,54 г (0.14 моль) гидрохлорида глицинэтилового эфира. Затем к этому добавляют по каплям 17,71 г (0.175 моль) триэтиламина, и смесь перемешивают на водяной бане при 40^oC в течение 20 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, остаточный кристаллический продукт суспендируют в воде, фильтруют и промывают водой. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, содержащего 1% метанола, обрабатывают небольшим количеством силикагеля, фильтруют и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Таким образом получают этил-N-[2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил] глицината дигидрат с т.пл. 78 - 82^oC, который сушат под вакуумом при температуре 60^oC для получения соответствующего этилового эфира.

Выход: 7,20 г (61,5%);
Т.пл: 145 147^oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).

Пример 63. 2-(метилтио)-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-b]-хиназолин
0,51 г (0.0017 моль) 5-бром-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина суспендируют в 2 мл 2-пропанола, добавляют 0,30 г (0.0034 моль) морфолина, и реакционную смесь кипятят полчаса. Затем суспензию охлаждают и отделившиеся кристаллы последовательно промывают 2-пропанолом, водой и снова 2-пропанолом.

Выход: 0,49 г (94%);
Т.пл: 182 184^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 64. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолиноэтил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
9,45 г (0,04 моль) 2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b] -хиназолин-5(10H)-она суспендируют в 16,14 г (0,1 моль) гексаметилдисилазана, последовательно добавляют 13,02 г (0,1 моль) 2-аминоэтилморфолина и 0,76 г (0.004 моль) p-толуолсульфоновой кислоты моногидрата, и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч на водяной бане с температурой 170 175^oC, пока не будет отогнан гексаметилдисилоксан, образующийся в качестве побочного продукта. Коричневый раствор охлаждают до 90^oC; густую суспензию разбавляют 2-пропанолом и оставляют остывать до комнатной температуры. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают 2-пропанолом.

Выход: 12,87 г (92%);
Т.пл: 164 165^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 65. 2-[3-(диметиламино)пропиламино]-5-[N-(2- морфолиноэтил)]амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]хиназолин
Способ проводят по примеру 64, за исключением того, что реакцию проводят при температуре между 150 и 155^oC.

Выход: 9,49 г (78,5%);
Т.пл: 174 176^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 66. 2-[3-(диметиламино)пропиламино] -5-[N-(3-морфолинопропил)] амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]хиназолин
Способ проводят по примеру 64, за исключением того, что реакцию проводят при температуре между 150 и 155^oC.

Выход: 7,70 г (61,5%);
T.пл: 159 161^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 67. 2-(метилсульфонил)-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]хиназолин
К суспензии 5,37 г (0.02 моль) 2-(метилсульфонил)-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б] хиназолин-5(1CH)-она в 16,14 г (0,1 моль) гексаметилдисилазана добавляют 13,02 г (0,1 моль) 2-аминоэтилморфолина и 0,38 г (0,002 моль) моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты, и реакционную смесь перемешивают на масляной бане при температуре от 170 до 175^oC в течение 16 ч. При охлаждении коричневый раствор разделяют на две фазы. Верхнюю фазу декантируют, нижнюю более густую фазу масла переносят в хлороформ и экстрагируют водой. Хлороформный раствор обезвоживают над сухим сульфатом натрия, обрабатывают силикагелем, выпаривают до обезвоживания под вакуумом и остаточный коричневый маслянистый продукт перекристаллизуют из 15 мл 2-пропанола.

Выход: 3,73 г (49%);
Т.пл: 162 164^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 68. 0,57 г (0.002 моль) 5-хлор-2-(метилсульфонил)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолина суспендируют в 5 мл 2-пропанола, 0,22 г (0,0022 моль) триэтиламина и 0,29 г (0,0022 моль) 2-аминоэтилморфолина последовательно добавляют к суспензии и кипятят ее при 80^oC полчаса. Полученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживания, остаток ресуспендируют в воде, фильтруют и промывают 2-пропанолом.

Выход: 0,31 г (40.5%);
Т.пл: 161 164^oC (перекристаллизован из изопропанола).

Пример 69. 2-[2-Метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] - 1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил]амино}уксусной кислоты морфолид
1,20 г (0.005 моль) 5-Хлор-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина суспендируют в 5 мл 2-пропанола, последовательно добавляют 0,90 г (0,005 моль) 4-глицил-морфолин-гидрохлорида и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, и суспензию кипятят в течение 2 ч. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают 2-пропанолом и водой.

Выход: 1,45 г (83%);
Т.пл: 232 233,5^oC (перекристаллизован из метанола).

Пример 70. 2-Метилтио-5-морфолино-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин.

К суспензии 0,51 г (0,002 моль) 5-хлор-2-(метилтио)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,35 г (0,004 моль) морфолина, и реакционную смесь кипятят в течение 1 ч. Затем ее охлаждают, добавляют 2 мл воды, отделившиеся кристаллы фильтруют и последовательно промывают небольшим количеством воды и ацетонитрила.

Выход: 0,50 г (82%);
Т.пл: 182 184,5^oC.

Пример 71. 1-[2-(2-Метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил)амино ацетил-4-(2-гидроксиэтил) пиперазин
Метод по примеру 70 с использованием подходящего амина общей формулы (III), за исключением того, что кристаллы не промывают водой.

Выход: 1,37 г (70%);
Т.пл: 203 204,5^oC (перекристаллизован из этанола).

Пример 72. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-b]хиназолин.

По примеру 70, за исключением того, что вместо ацетонитрила в качестве растворителя используют 2 мл диметилформамида. Выход: 0,39 г (64%); Т. п: 181 184^oC. Пример 73. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-1-триазол [5,1-б] хиназолин. По примеру 70, за исключением того, что вместо ацетонитрила в качестве растворителя используют 2 мл тетрагидрофурана, и реакционную смесь в течении 1 ч. Выход: 0,42 г (69%). Т. п: 181 183^oC.

Пример 74. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9, -тетрагидро-= 1,2,4,-триазол [5,1-6] хиназолин По примеру 70, за исключением того, что в качестве растворителя используют 2 мл этиленгликоля, и реакционную смесь кипятят 10 мин вместо 1 ч.

Выход: 0,58 г (95%);
Т.пл: 180 182^oC.

Пример 75. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-a]хиназолин
По примеру 70, за исключением того, что реакцию проводят в 1 мл (1,00 г 0,0115 моль) морфолина, и реакционную смесь кипятят в течение 2 ч вместо 1 ч.

Выход: 0,50 г (82%);
Т.пл: 180-182,5^oC
Пример 76. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-b]хиназолин
К раствору 0,51 г (0,002 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- триазол[5,1-b] -хиназолина в 2 мл бензола добавляют 0,35 г (0,004 моль) морфолина, и реакционную смесь кипятят в течение 1,5 ч. Затем растворитель удаляют под вакуумом кристаллический осадок суспендируют в воде, фильтруют и последовательно промывают небольшими количествами воды и ацетонитрила.

Выход: 0,53 г (87%);
Т.пл: 182 184^oC
Пример 77. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-b]хиназолин
По примеру 76, за исключением того, что в качестве растворителя используют вместо бензола 2 мл хлороформа, и реакционную смесь кипятят 2,5 ч вместо 1,5 ч.

Выход: 0,55 г (90%);
Т.пл: 182 183,5^oC.

Пример 78. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]хиназолин
К раствору 0,51 г (0,002 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 2 мл ксилола добавляют 0,35 г (0,004 моль) морфолина, и реакционную смесь кипятят в течение 1 ч. Затем ее охлаждают и разбавляют диэтиловым эфиром. Отделившиеся кристаллы фильтруют и последовательно промывают диэтиловым эфиром, небольшим количеством воды и ацетонитрилом.

Выход: 0,51 г (83,5%);
Т.пл: 181 183,5^oC.

Пример 79. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]хиназолин
По примеру 78, за исключением того, что в качестве растворителя вместо ксилола используют 2 мл хлорбензола
Выход: 0,39 г (64%);
Т.пл: 181 183^oC.

Пример 80. 5-[N-(2-Морфолинэтил)]амино-2-диаллиламино-6,7- дигидро-8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Смесь из 0,814 г (0.003 моль) 2-диаллиламино-6,7-дигидро8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидин-5[9H]-она, 3,87 г (0,024 моль ≈ 5 мл гексаметил-дисилазана, 3,12 г (0,024 моль ≈ 3,12 мл) 2-морфолинэтиламина и 0,19 г (0,001 моль) моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты перемешивают при 160^oC в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до 90^oC и вносят в нее по каплям 20 мл метанола. Эту смесь кипятят еще 1 ч и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. К остаточному коричневому маслу (около 4 г) добавляют 20 мл эфира, и отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают водой.

Выход: 0,84 г (73%);
Т. пл: 131 133,5^oC (после перекристаллизации из смеси циклогексана и этилацетата)
Пример 81. 5-[N-(2-Морфолинэтил)]амино-2-диаллиламино-6,7-дигидро-8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 1,60 г (0,00466 моль) 2-диаллиламино-5-триметилсилилокси-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол [1,5-a] пиримидина в 1,55 г (0,0096 моль ≈ 2,0 мл) гексаметилдисилазана добавляют 3,0 г (0,023 моль) 2-морфолинэтиламина и 0,13 г (0,001 моль) безводного сульфата аммония, и реакционную смесь перемешивают при нагревании 160^oC в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до 90^oC и осторожно вносят в нее по каплям 10 мл метанола. Смесь выпаривают до обезвоживания, и остаток суспендируют в воде, а затем отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают водой.

Выход: 1,50 г (83,8%);
Т. пл: 132 133,5^oC (перекристаллизован из смеси циклогексана и этилацетата).

Пример 82. 5-[N-(2-Морфолиноэтил] амино-2-диаллиламин-6,7-дигидро8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин
К раствору 0,81 г (0,0028 моль) 2-диаллиламино-5-хлор6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 3 мл ацетонитрила добавляют 0,81 г (0,0062 моль) 2-морфолинэтиламина, и реакционную смесь кипятят в течение 1 ч при перемешивании. Затем эту смесь охлаждают и добавляют 3 мл воды. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством 1:1 смеси ацетонитрила и воды.

Выход: 0,45 г (42%);
Т.пл: 131 133^oC.

Пример 83. 2-Meтилсульфенил-5-[N-(2-морфолиноэтил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a]хиназолин
К раствору 3,65 г (0,0135 моль) 5-хлор-2-метилсульфенил6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б] хиназолина в 15 мл ацетонитрила добавляют 3,91 г (0,03 моль) 2-морфолин-этиламина, и реакционную смесь кипятят 1 ч при перемешивании. Раствор выпаривают до обезвоживания под вакуумом, и остаточное масло растворяют в 25 мл воды. Водный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаточный маслянистый продукт в количестве 4,8 г кристаллизуется при добавлении 20 мл этилацетата. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата.

Выход: 4,23 г (86%);
Т.пл: 141 143^oC.

Пример 84. 2-Диаллиламино-5-(4-этоксикарбонилпиперазино)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 3,45 (0,012 моль) 2-диаллиламино-5-хлор6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 10 мл ацетонитрила добавляют 1,45 г (0,0143 моль ≈ 2,0 мл) триэтиламина и 2,26 г (0,0143 моль ≈ 2,1 мл) этоксикарбонилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем к смеси добавляют еще 1,08 г (0,0068 моль ≈ 1,0 мл) этоксикарбонилпиперазина, и смесь перемешивают еще час и оставляют стоять до утра. При перемешивании в смесь вносят по каплям 10 мл воды, затем фильтруют образовавшийся кристаллический продукт и промывают водой.

Выход: 2,68 г (54,7%);
Т.пл: 125-128^oC (после перекристаллизации из этилацетата).

Пример 85. 2-Диаллиламино-5-(4-этоксикарбонилпиперазино)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина малеинат.

2,06 г (0,005 моль) Соединения, полученного по примеру 84, и 0,81 г (0,007 моль) малеиновой кислоты растворяют в 25 мл этилацетата при 30^oC. К раствору при той же температуре добавляют 30 мл диэтилового эфира, и смесь оставляют для кристаллизации. Затем ее охлаждают до температуры между 0 и 5^oC, отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством 1:1 смеси эфира и этилацетата.

Выход: 2,40 г (90,9%);
Т.пл: 87 92^oC.

Пример 86. 5-[N-Этил-N-(2-гидроксиэтил)]амино-2-метилтио6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
К раствору 5,1 г (0,02 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
К раствору 5,1 г (0,02 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 20 мл ацетонитрила добавляют 2,23 г (0,022 моль ≈ 3,07 мл) триэтиламина и 3,92 г (0.044 моль ≈ 4,3 мл) 2-этиламиноэтанола, и реакционную смесь кипятят в течение 4 ч при перемешивании. Затем 80 мл воды добавляют к раствору, пока он еще теплый. После охлаждения отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и небольшим количеством этилацетата.

Выход: 3,40 г (55,3%);
Т.пл: 124 126^oC.

Пример 87. 5-[N-(н-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)] амино-2- морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
К раствору 1,20 г (0.0041 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5.1-b] xинaзoлинa в 5 мл ацетонитрила добавляют 1,17 г (0,01 моль ≈ 1,31 мл) 2-(н-бутиламино)этанола и реакционную смесь кипятят в течение 4 ч при перемешивании. Полученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаток растворяют в смеси из 20 мл хлороформа и 20 мл воды. Фазы разделяют, хлороформную фазу сушат и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Таким образом получают 1,56 г желтого маслянистого продукта, который очищают хроматографией на Кизельгеле слоя 60H (элюент: смесь бензола и хлороформа) и перекристаллизуют из смеси эфира и ацетона.

Выход: 0,81 г (55,1%);
T.пл: 90 92^oC.

Пример 88. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9,10,11- гексагидроциклоокта[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 0,10 г (0,00035 моль) 5-хлор-2-метилтио6,7,9,10,11-гексагидроциклоокта[d] -1,2,4-триазол 1,5-а пиримидина в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,13 г (0,0015 моль ≈ 0,13 мл)морфолина, и реакционную смесь кипятят 2 ч. При добавлении 6 мл воды к горячему раствору отделяются кристаллы, которые охлаждают и промывают водой и небольшим количеством ледяного ацетонитрила.

Выход: 0,068 г (58.1%);
Т.пл: 172,5 173,5^oC (после перекристаллизации из этилацетата).

Пример 89. Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- дека-гидро-циклододека-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 0,13 г (0,00038 моль) 5-хлор-2-метилтио6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-циклододека[d]-1,2,4- триазол-[1,5-a] пиримидина в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,13 г (0,0015 моль ≈ 0,13 мл) морфолина и реакционную смесь кипятят 2 ч при перемешивании. После добавления к раствору по каплям б мл воды отделяются кристаллы. После охлаждения продукта, его фильтруют и промывают водой и небольшим количеством ледяного ацетонитрила.

Выход: 0,123 г (83,1%);
Т.пл: 151 153^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 90. 5-бензиламино-2-(4-метилпиперазин)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Смесь 1,34 г (0,0049 моль) 2-(4-метилпиперазин)-6,7-дигидро8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидин-5(9H)-она, 8,7 г (0,05 моль ≈ 10,4 мл) гексаметилдисилазана, 5,36 г (0,05 моль ≈ 5,46 мл) бензиламина и 0,1 г (0,001 моль) p-толуолсульфоновой кислоты моногидрата перемешивают на масляной бане при 160 165^o в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 20 мл метанола, и смесь кипятят еще 1 ч, а затем выпаривают до обезвоживания под вакуумом. 4 мл Этилацетата добавляют к остаточному коричневому маслу (примерно 3 г). Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством холодного этилацетата.

Выход: 1,37 г (77,4%);
Т.пл: 195 197^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 91. 5-[N-(3,4-Дигидроксифенилэтил)амино] -2-этиламино6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-триазол[1,5-a]пиримидин
Смесь 2,85 г (0,012 моль) 2-этиламино-5-хлор-6,7-дигидро-3H- циклопента-[d] -триазол[1,5-a]пиримидина, 20 мл изопропанола, 2,53 г (0,025 моль ≈ 3,5 мл триэтиламина и 2,81 г (0,012 моль) 2-(3,4-дигидроксифенил)этиламина гидробромида перемешивают на масляной бане при 100^oC в течение 1 ч. При охлаждении раствор кристаллизуется. Отделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают последовательно водой, изопропанолом и эфиром.

Выход: 3,73 г (87,7%);
Т. пл: 254 258^o (с разлож.) (после перекристаллизации из уксусной кислоты).

Пример 92. 5-Диизопропиламино-7-метил-2-морфолни-1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидин
К раствору 2,54 г (0,01 моль) 5-хлор-7-метил-2-морфолин1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидина в 10 мл диметилформамида добавляют 2,02 г (0,02 моль 2,8 мл) диизопропиламина, и реакционную смесь кипятят 24 ч при перемешивании. Полученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживания под вакуумом, и остаток перекристаллизуют из 20 мл воды.

Выход: 1,5 г (47,1%);
Т.пл: 134 136^oC.

Пример 93. 2-Морфолин-5-[N-(3-морфолинопропил)амино] -6,8-дигидро-9H- тиопирано-[4,3-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 2,43 г (0,0078 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,8- дигидро-9H-тиопирано[4,3-d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл ацетонитрила добавляют 1,44 г (0,01 моль ≈ 1,46 мл) 3-морфолинопропиламина и 1,01 г (0,01 моль ≈ 1,39 мл) триэтиламина, и реакционную смесь кипятят 1 час при перемешивании. Затем ее охлаждают, и отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и ацетонитрилом.

Выход: 3,02 (92,3%);
Т.пл: 173 176^oC (перекристаллизован из ацетонитрила).

Пример 94. 2-Этиламино-5-морфолин-6,7-дигидpo-8H-циклoпeнтa[d]- 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
К раствору 0,96 г (0,004 моль) 2-этиламино-5-хлор-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,87 г (0,01 моль 0,87 мл) морфолина, и реакционную смесь кипятят полтора часа при перемешивании. Затем ее охлаждают и добавляют 10 мл воды. Отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и ледяным ацетонитрилом.

Выход: 1,04 г (90%);
Т.пл: 278 283^oC (с разлож.).

Пример 95. 2,5-Диморфолино-6,7,8,9,10,11-гексагидро-циклоокта[d]1,2,4- триазол-[1,5-a]пиримидин
Смесь 0,30 г (0,00093 моль) 5-хлор-2-морфолино-6,7,8,9,10,11- гексагидро-циклоокта[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина, 3 мл ацетонитрила, и 0,26 г (0,003 моль 0,26 мл) морфолина кипятят 2 ч при перемешивании. Теплую реакционную смесь разбавляют 3 мл воды и охлаждают. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают водой и ледяным ацетонитрилом.

Выход: 0,28 г (80,0%);
Т.пл: 227 229^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 96. 2,5-Диморфолино-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклододека-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 0,30 г (0,0008 моль) 5-хлор-2-морфолин6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-циклододека[d] -1,2,4- триазол[1,5-a] пиримидин-5[16H] -она в 2,0 мл ацетонитрила добавляют 0,26 г (0,003 моль ≈ 0,26 мл) морфолина, и реакционную смесь кипятят 2 ч. К теплому раствору добавляют 3 мл воды. Кристаллы, отделившиеся при охлаждении, фильтруют и промывают водой и ледяным ацетонитрилом.

Выход: 0,29 г (85,3%);
Т.пл: 188 190^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 97. 5-(4-Метилпиперазино)-2-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол-[5,1-б]хиназолин
Смесь 8,81 г (0,03 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол [5,1-a] oeiacieeia, 6,01 г (0,06 моль) N-метилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят 1 ч при перемешивании, а затем его выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаток тритурируют с 50 мл воды, кристаллический продукт фильтруют и промывают водой.

Выход: 9,7 г (90,5%);
Т.пл: 196 197^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 98. 5-Морфолин-2-(Н-октиламино)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] - 1,2,4-триазол-[5,1-a]пиримидин
К раствору 1,20 г (0,0037 моль) 2-(Н-октиламино)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-тpиaзoл[1,5-a]пиpимидинa в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,96 г (0,011 моль) морфолина, и реакционную смесь кипятят 1,5 ч при перемешивании. К теплому раствору добавляют 5 мл воды. Кристаллы, отделившиеся при охлаждении, отфильтровывают и промывают водой.

Выход: 1,23 г (89,1%);
Т.пл: 179-181^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 99. 5-[N-(2-Морфолиноэтил)-амино]-2-(Н-гексилтио)-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
К раствору 6,73 г (0,0207 моль) 2-(н-гексилтио)-5-хлор6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б] хиназолина в 30 мл ацетонитрила добавляют 2,86 г (0,022 моль ≈ 2,9 мл) 2-морфолиноэтиламина и 2,23 г (0,022 моль ≈ 3,07 мл) триэтиламина, и реакционную смесь кипятят 1,5 ч при перемешивании. К теплой смеси добавляют 30 мл воды. Отделившиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Выход: 7,78 г (89,8%);
Т.пл: 107 108^oC (после перекристаллизации из этилацетата).

Пример 100. 2-(Аллилтио)-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино] -6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-b]xинaзoлин
К раствору 5,0 г (0,0178 моль) 2-аллилтио-5-хлор-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 15 мл ацетонитрила добавляют 2,02 г (0,02 моль ≈ 2,70 мл) триэтиламина и 2,60 г (0,02 моль ≈ 2,60 мл) 2-морфолиноэтиламина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч при перемешивании, а затем добавляют 30 мл воды. Кристаллы, отделившиеся при охлаждении, отфильтровывают и промывают водой.

Выход: 5,80 г (87%);
Т.пл: 129,5 130,5^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 101. 2-Бензилтио-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино]-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазоло[5,1-b]хиназолин
К раствору 2,81 г (0,0085 моль) 2-бензилтио-5-хлор6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a] хиназолина в 10 мл ацетонитрила добавляют 1,01 г (0,01 моль ≈ 1,39 мл) триэтиламина и 1,30 г (0,01 моль ≈ 1,30 мл) 2-морфолиноэтиламина, и реакционную смесь кипятят 1,5 ч при перемешивании. К теплому раствору добавляют 10 мл воды, затем смесь охлаждают, и отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают водой.

Выход: 3,23 г (89,5%);
Т.пл: 139 140^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 102
2-Бeнзилтиo-5-[N-(3-морфолинопропил)амино] -6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
К раствору 2,33 г (0,007 моль) 2-бензилтио-5-хлор-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 8 мл ацетонитрила добавляют 0,91 г (0,009 моль ≈ 1,25 мл) триэтиламина и 1,30 г (0,009 моль ≈ 1,32 мл) 3-морфолинопропиламина, и реакционную смесь кипятят 2 ч при перемешивании. К теплому раствору добавляют 8 мл воды, затем смесь охлаждают, и ацетонитрил отгоняют под вакуумом. Остаточный водный раствор экстрагируют 10 мл хлороформа, хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Полученный таким образом маслянистый продукт кристаллизуется при добавлении небольшого количества эфира. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают эфиром.

Выход: 2,63 г (86,6%);
Т.пл: 114,5 116^oC (после перекристаллизации из этилацетата).

Пример 103. 2-Метилтио-5-пиперазино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]-хинозолин
К раствору 0,64 г (0,0025 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7-8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 10 мл ацетонитрила добавляют 0,43 г (0,005 моль) безводного пиперазина и реакционную смесь кипятят 1,5 ч при перемешивании. Затем ее охлаждают, отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают четырежды, каждый раз 5 мл ацетонитрила. Фильтраты ацетонитрила объединяют и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаточные кристаллы суспендируют в небольшом количестве воды, фильтруют снова и промывают водой и эфиром.

Выход: 0,55 г (72,4%);
Т.пл: 171 172,5^oC (после перекристаллизации из этилацетата).

Пример 104. 5-[N-(2-Морфолиноэтил)-аминов]-2-4-нитробензилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a]хиназолин
Смесь 0,92 г (0,00245 моль) 5-хлор-2-(4-нитробензилтио)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина, 5 мл дихлорэтана, 0,28 г (0,0027 моль ≈ 0,38 мл) триэтиламина и 0,35 г (0,0027 моль ≈ 0,35 мл) 2-морфолиноэтиламина кипятят в течение 1 ч при перемешивании. Затем ее охлаждают, добавляют 5 мл воды, фазы разделяют, дихлорэтановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до обезвоживания под вакуумом.

Выход: 0,98 г (85,2%);
Т.пл: 165-167^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 105. 2-(4-хлорбензилтио)-5-[N-(2-морфолиноэтил)аминов-6,7,8,9- тетрагидро-[5,1-b]хиназолин
Смесь 0,80 г (0,0022 моль) 5-хлор-2-(4-хлорбензилтио)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина, 5 мл дихлорэтана, 0,25 г (0,0025 моль ≈ 0,35 мл) триэтиламина и 0,325 г (0,0025 моль ≈ 0,33 мл) 2-морфолиноэтиламина кипятят 4 ч при перемешивании. Затем смесь охлаждают, добавляют 5 мл дихлорэтана и 10 мл воды, фазы разделяют, органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до обезвоживания под вакуумом.

Выход: 0,77 г (76,2%);
Т.пл: 136 137,5^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 106. 5-[N-(2-Морфолиноэтил)амино]-2-(2-нитро-4-трифторметилфенилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин.

К раствору 0,95 г (0,0022 моль) 5-хлор-2-(2-нитро-4- трифторметилфенилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 10 мл ацетонитрила добавляют 0,24 г (0,0024 моль ≈ 0,33 мл) триэтиламина и 0,31 г (0,0024 моль ≈ 0,31 мл) 2-морфолиноэтиламина, и реакционную смесь кипятят в течение 2 ч при перемешивании. Полученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживания под вакуумом, остаток растворяют в смеси 10 мл воды и 15 мл хлороформа, водную фазу экстрагируют 10 мл хлороформа, хлороформные фазы соединяют, экстрагируют водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. К остаточному маслянистому продукту добавляют небольшое количество диизопропилового эфира и несколько капель этилацетата. Отделившиеся кристаллы фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром.

Выход: 0,42 г (36,5%);
Т.пл: 124 126^oC.

Пример 107. 5-Диэтиламино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Смесь 4,17 г (0,02 моль) 5-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b] хиназолина, 20 мл изопропанола и 4,39 г (0,06 моль) диэтиламина перемешивают при 60^oC в течение получаса. Затем ее охлаждают, добавляют 80 мл воды, и смесь экстрагируют дважды, каждый раз 30 мл хлороформа. Хлороформенные фазы соединяют, экстрагируют водой, сушат над безводным сульфатом натрия и снова выпаривают до обезвоживания под вакуумом.

Выход: 4,75 (96,7%);
Т.пл: 104,5 105^oC (после перекристаллизации из н-гексан).

Пример 108. 5-[N-(2-Морфолиноэтил)амино]-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол-[5,1-b]-хиназолин
Смесь 4,17 г (0,02 моль) 5-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b] хиназолина, 20 мл изопропанола, 2,12 г (0,021 моль ≈ 2,93 мл) триэтиламина и 2,73 г (0,021 моль) 2-морфолиноэтиламина кипятят 1,5 ч при перемешивании. К теплому раствору добавляют 60 мл воды, и смесь охлаждают, а затем отделившийся продукт фильтруют и промывают водой.

Выход: 5,60 г (92,6%);
Т.пл: 200,5 201,5^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 109. 2-Бензиламино-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино]-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
Смесь 3,14 г (0,01 моль) 2-бензиламино-5-хлор-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолина, 1,11 г (0,011 моль ≈ 1,53 мл) триэтиламина и 1,43 г (0,011 моль ≈ 1,43 мл) 2-морфолинэтиламина перемешивают на масляной бане при 100^oC в течение получаса. К теплому реакционному раствору добавляют 25 мл воды, а затем перемешивают до остывания. Отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и небольшим количеством изопропанола.

Выход: 3,88 г (95,2%);
Т.пл: 192 194^oC (после перекристаллизации из метанола).

Пример 110. 2-Диметиламино-5-[N-(2-гидроксиэтил)-амино]-7,8-дигидро-9H- тиопирано-[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Смесь 1,35 г (0,005 моль) 2-диметиламино-5-хлор-7,8-дигидро9H-тиопирано[3,2-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина, 5 мл изопропанола и 0,61 г (0,01 моль) этаноламина кипятят полчаса при перемешивании. К теплому раствору добавляют 10 мл воды. Смесь охлаждают, затем отделившийся продукт отфильтровывают и промывают водой и холодным изопропанолом.

Выход: 1,27 г (86,4%);
Т.пл: 187 189^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 111. 5-Амино-2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4- триазол[1,5-a]-пиримидин
Смесь 1,45 г (0,006 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина, 10 мл этанола, и 2,5 мл (0,03 моль) концентрированного гидроокиси аммония перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Отделившийся кристаллический продукт фильтруют и промывают холодным этанолом.

Выход: 0,8 г (60%);
Т.пл: 305 307^oC (разлож.).

Пример 112. 2-Метилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин
Смесь 0,098 г (0,00025 моль) 5-(4-метилфенилсульфонилокси)- 2-метилтио-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин, 2 мл ацетонитрила и 0,13 г (0,0015 моль) морфолина кипятят 2 ч при перемешивании. Затем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 10 мл хлороформа и 10 мл воды, фазы разделяют и хлороформную фазу экстрагируют 5 мл раствора гидроксида натрия и воды, сушат и выпаривают.

Выход: 0,29 г (38%)
Т.пл: 183 -185^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила)
Пример 113. 2-Метилтио-5-морфолин- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол-[5,1-b]хиназолин
Смесь 0,03 г (0,0001 моля) 5-метансульфонилокси-2-метилтио-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-- b] хиназолина, 1 мл ацетонитрила и 0,085 г (0,00075 моля) морфолина кипят 1 час приперемешивании. Затем ее охлаждают и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 5 мл хлороформа и 5 мл воды, фазы разделяют, хлороформную фазу экстрагируют 1 мл 1Н раствора гидроксида натрия и водой, сушат и выпаривают.

Выход: 0,001 (36%)
Т.пл: 182-185^oC (после перекристализациииз ацетонитрила)
Пример 114. 5-[(4-Гидроксиперидино)] -2-метилэтил-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол- [5,1,-b]хиназолин
К раствору 5,1 г (0,02 моля) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1, -b] хиназолина в 30 мл ацетонитрила добавляют 6,47 г (0,064 моля) 4-гидроксиперидина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем добавляют 30 мл воды, смесь перемешивают еще один час, затем отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и холодным ацетонитрилом.

Выход: 5,71 г (89,2%);
Т.пл: 223-224,5^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 115. 2-3-Диметиламинопропиламино-5-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин
К раствору 1,77 г (0,006 моль) 2-3-диметиламинопропиламино-5- хлор-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 15 мл хлороформа добавляют 1,92 г (0,022 моль 1,92 мл) морфолина, и реакционную смесь кипятят полтора часа при перемешивании. Затем ее охлаждают, экстрагируют 20 мл воды, сушат и выпаривают до обезвоживания под вакуумом.

Выход: 1,3 г (62,8%);
Т.пл: 210 213^oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 116. 5-(2,3-Дихлор-6-аминобензиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
Смесь 1,38 г (0,005 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина, 8 мл изопропанола, 1,13 г (0,005 моль) 2,3-дихлор-6-аминобензиламина гидрохлорида и 1,5 мл (0,015 мл) триэтиламина кипятят полтора часа при перемешивании. Затем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаток суспендируют в 20 мл воды, фильтруют и промывают водой.

Выход: 2,14 г (98,5%);
Т.пл: 255 258^oC (перекристаллизован из диметилформамида).

Пример 117. 5-(2-Метилбензиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 2,78 г (0,01 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл хлороформа добавляют 1,34 г (0,011 моль) 2-метилбензиламина и 1,0 г (0,01 моль ≈ 1,5 мл) триэтиламина, и реакционную смесь кипятят 4 ч. Затем ее охлаждают, отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и холодным изопропанолом.

Выход: 2,93 г (80,5%);
Т.пл: 97 99^oC.

Пример 118. 5-Морфолин-2-(4-метилпиперазин)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
К раствору 2,93 г (0,01 моль) 5-хлор-2-(4-метилпиперазино)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл хлороформа добавляют 1,92 г (0,022 моль ≈ 1,92 мл) морфолина, и реакционную смесь кипятят 4 ч. Затем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаток суспендируют в 50 мл воды, фильтруют и промывают водой и изопропанолом.

Выход: 2,16 г (63,0%);
Т.пл: 165 167^oC.

Пример 119. 5-Морфолин-2-пиперидин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] - 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
К раствору 2,78 г (0,01 моль) 5-хлор-2-пиперидин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл хлороформа добавляют 1,92 г (0,022 моль ≈ 1,92 мл) морфолина, и реакционную смесь кипятят в течение 2 ч при перемешивании. Затем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживания под вакуумом. Остаток суспендируют в 50 мл воды, фильтруют и промывают водой и небольшим количеством изопропанола.

Выход: 3,24 г (98,8%);
Т.пл: 187 189^oC.

Пример 120. 3-[N-метил-N-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]1,2,4- триазол-[1,5-a]пиримидин-5-ил)]-аминопропиламин и
N-{ 3-[N-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]1,2,4- триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил]аминопропил}-N-метиламин.

Смесь 5,54 г (0,02 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидина, 30 мл изопропанола и 3,52 г (0,04 моль ≈ 2,95 мл) 3-метиламинопропиламина кипятят полтора часа при перемешивании. Затем ее охлаждают, добавляют 40 мл воды, и раствор нейтрализуют сухим NaHCO₃. Отделившийся продукт, представляющий смесь двух указанных в названии примера соединений, фильтруют. Таким образом получают 4,52 г (68,2%) кристаллического продукта, который дважды перекристаллизуют из изопропанола с получением чистого 3-[N-метил-N-(2-морфолин-6,7-дигидро-3Hциклопента[d] 1,2,4-тpиaзoл[1,- 5-a]пиримидин-5-ил)]аминопропиламина, с т.пл 178 180^o.

Маточник выпаривают до обезвоживания, и остаток подвергают хроматографии на Кизельгеле (колонка Kieselgel H) с элюентом: 1:2 смесь бензола и этилацетата, с получением N-{3-[N-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4- триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил)]аминопропил}-N-метиламина.

Пример 121. [N-(2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4- триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил)]-аминоуксусная кислота
0,28 г (0,012 моль) Металлического натрия растворяют в 10 мл абсолютного этанола. Добавляют 0,45 г (0,006 моль) глицина и 1,45 г (0,006 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7-дигидро8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидина, и реакционную смесь перемешивают при 40^oC в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 15 мл бензола и экстрагируют 15 мл воды. Водную фазу обрабатывают древесным углем и подкисляют ледяной уксусной кислотой, а затем отделившийся продукт фильтруют и промывают водой и небольшим количеством изопропанола.

Выход: 1,10 г (65,6%);
Т.пл: 262 267^oC (разлож.).

Пример 122. 5-[N-бис(2-гидроксиэти)]амино-2-(метилтио)-8,9/-дигидро-7H-тиопиран-[3,2-d]-1,2,4-тpиaзoл[1,5-a]-пиримидин.

К раствору 2,73 г (0,01 моль) 5-хлор(метилтио)-8,9-дигидро7H-тиопиран[3,2-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 20 мл дихлорметана и 1 мл ацетонитрила добавляют 2,32 г (0,2 моль) диэтаноламина и 1,11 г (0,01 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч. на водяной бане с температурой 25^oC. Раствор промывают 2x10 мл воды, высушивают над Na₂SO₄ и затем пропускают через колонку с Кизельгелем 60H. Колонку промывают дихлорметаном. Маслянистый продукт, полученный после выпаривания, кристаллизуют из эфира.

Выход: 2,80 г (82%);
Т.пл: 124 127^oC (разл.).

Пример 123. 5-[N-бис(2-гидроксиэтил)] амино-2-(бензилтио)-8,9-дигидро7H-тиопирано[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин.

К суспензии 3,83 г (0,011 моль) 5-хлор-2-(бензилтио)-8,9- дигидро-7H-тиопиран[3,2-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 25 мл хлороформа и 2 мл ацетонитрила добавляют 2,52 г (0,024 моль) диэтаноламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч на водяной бане с температурой 25^oC и затем выпаривают досуха. Осадок суспендируют в воду, фильтруют и промывают водой и ацетонитрилом. Сырой продукт весит 4,19 г (91%). очищают на короткой колонке Кизельгеля 60H, через которую продукт элюируют с дихлорметаном и кристаллизуют из эфира.

Выход: 3,91 г (85%);
Т.пл: 124 125,5^oC (разлож.).

Пример 124. 2-(бензилтио)-5-[N-бис(2-гидроксиэтил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин.

К раствору 40,30 г (0,113 моль) 5-хлор-2-(бензилтио)-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хинозолина в 30 мл хлороформа добавляют 2,87 г (0,0273 моль) диэтаноламина. Реакционную смесь перемешивают на водяной бане с температурой 25^oC. К перемешиваемому раствору добавляют 10 мл ацетонитрила и раствор перемешивают на водяной бане 40 ч. Полученный после выпаривания осадок суспендируют в воде, фильтруют и затем промывают водой и ацетонитрилом. Сырой продукт весом 4,47 г (94%) кристаллизуют из 9 мл ацетонитрила.

Выход: 3,90 г (82%);
Т.пл: 136 138^oC (разлож.).

Пример 125. 2-(1-Метилэтилтио)-5-{ N-(2-морфолиноэтил)}-амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин фумарата. К суспензии 0,35 г (3 ммоль) фумаровой кислоты в 10 мл теплого 2-пропанола добавляют 2-(1-метилэтилтио)-5-{ N-(2-морфолиноэтил)} -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин в количестве 1.13 г (3 ммоль).

Суспензию кипятят и полученный таким образом бесцветный раствор оставляют отстаиваться на ночь. Фумарат отделяют фильтрованием, промывают 2-пропанолом и сушат под вакуумом при температуре 90^oC над P₂O₅.

Выход: 1,3 г белых кристаллов (87,8%);
Т.пл. 178 193^o (разлож.).

Пример 126. 2-(1-Метилэтилтио)-5-{ N-(2-морфолиноэтил)}-амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a]хиназолин дигидрохлорид.

К суспензии 7,53 г (20 ммоль) 2-(1-метилэтилтио)-5-{N- (2-морфолиноэтил)}-амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 30 мл абсолютного этанола добавляют 7,6 г этанола, содержащего 24 г HCl на 100 г (соответствующего 50 ммоль. HCl. Основание моментально переходит в раствор, затем дигидрохлорид отделяют в течение нескольких секунд. Плотную суспензию белого цвета перемешивают при 25^oC в течение 1 ч. Выделившийся продукт фильтруют, промывают абсолютным этанолом и сушат под вакуумом над P₂O₅ при температуре 90^oC.

Выход: 8,63 г белых кристаллов (96%);
Т.пл: 224 232^oC (разл.).

Пример 127. 2-Метил-тио-5-{N-(2-морфолинэтил)}-амино-8,9-дигидро7H-тиопиран-[3,2-- d][1,2,4]-триазол[1,5-a]пиримидин дигидрохлорид.

Процесс проводят аналогично выше описанному примеру, с тем отличием, что соль получают из 7.33 г (20 ммоль) (2-метилтио)-5-{N-(2-морфолиноэтил)}-амино-8,9-дигидро-7H- тиопирано[3,2-d][1,2,4]-триазоло[1,5-a]пиримидина.

Выход: 8,50 г белых кристаллов (96,7%);
Т.пл: 221 231^oC (разл.).

Пример 128.

Таблетка содержит 250 мг активного агента, готовится известными приемами
Компонент Количество, мг/табл
Активный агент 250
Лактоза 61,8
Крахмал 43,2
Поли(винилпирролидон) 22,5
Стеариновая кислота 9,0
Тальк 13,5
Всего 400
Пример 129. Мазь, содержащая 500 мг активного агента, готовится известными в промышленности методами
Компонент Количество, мг
Активный агент 500
Мазь гидро phicicum nonbonicum 10
Пример 130. Суппозитории, содержащие 100 мг активного компонента, получают известным методом
Компонент Количество, мг/суппоз
Активный агент 100
Лецитин 48
Воск белый 96
Масло какао 1870
Дистиллированная вода 386
Всего 2500
Пример 131. Капсулы, содержащие 50 мг активного агента, готовят известным методом
Концентрат Количество, мг/капс.

Активный агент 50
Молочный сахар 119
Крахмал 10
Стеарат магния 1
Всего 180
Пример 132. Инъекция (25 мг активного компонента) получают известным методом.

Состав одной ампулы:
Активный агент 25 мл в 5 мг дважды дистиллированной воды.

Изобретение относится к производным 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина согласно настоящее изобретению соответствуют общей формуле (I):
,
куда относятся и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, у которых - Q - пиперидинил, морфолиногруппа, пиперазиногруппа, при необходимости, замещенный C_1-4-алкилом или группа формулы S(0)pR³, где p - 0, 1 или 2, и R³ - прямой или разветвленный C_1-8 алкил, C_2-6 алкенил или фенил-(C_1-4-алкил), причем последний, возможно, несет один или более галоген- или нитро-заместителей; или группу форму NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ каждый представляют водород, прямой или разветвленный C_1-10-алкил, C_2-6 алкенил, фенил-(C_1-4 алкил) или ди-(C_1-4 алкил)-амино-(C_1-6 алкил); R¹ и R² каждый представляют водород или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или R¹ и R² вместе образуют группу формулы (CH₂)_n-Y-(CH₂)_m, где Y - CH₂ - группа, атом серы или группа формулы NR⁶, где R⁶ обозначает фенил (C_1-4 алкил), n, и m каждый представляет O, 1, 2, 3, 4 или 5; Z - группа формулы NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ каждый представляет водород, C_2-6 алкенил, C_3-8 циклоалкил, адамантил или фенил-(C_1-4 алкил), причем последний, возможно, несет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, амино и нитро; (C_1-4 алкил)-амино-(C_1-6 алкил), ди-(C_1-4 алкил)-амино-(C_1-6 алкил) или C_1-6-алкил, причем последний может быть замещен гидрокси, амино, карбокси, морфолин-карбонилом, 4-(2-гэдроксиэтил)-пиперазин-1-ил-карбонилом, (C_1-4 алкокси)-карбонилом или 5- или 6-членная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащую один или более атомов азота и/или кислорода, и, возможно, сжатую в бензольное кольцо; или R⁷ к R⁸ вместе образуют группу формулы (CH₂)_j-W-(CH)₂K, где j и K каждый представляют 1, 2 или 3, и W - кислород, CH₂, CHOH или группу формулы NR¹⁰, в которой R¹⁰ - водород, C_1-4 алкоксикарбонил или C_1-4 алкил, причем последний, возможно, несет заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси и фенила; или группа формулы SR⁹, в которой R⁹ - это C_1-4 алкил, замещенный (C_1-4 алкокси)-карбонилом, при условии, что если Q - это водород или группа формулы S(0)рR³, то R¹ и R² - не водород или не C_1-4 алкил, и обладают ценными биологическими свойствами. Они проявляют первично позитивное инотропное и противоангинное действие, которое дополняется резким (которое далее становится более мягким) противовоспалительным, ингибирующим секрецию желчи и желудочной кислоты, спазмолитическим и обезболивающим свойствами. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу кардиотонического и/или коронарорасширяющего воздействия на сердце. 3 с. и 11 з.п. ф-лы. 10 табл.

1. Производные 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол-[1,5-а] -пиримидина общей формулы I

где при R₁ и R₂ группа -(СН₂)_К-, где К 3 12, Q пиперидинил, морфолиногруппа или пиперазиногруппа, при необходимости замещенная С₁ С₄-алкилом, группа формулы
S(O)_pR₃,
где р 0, 1 или 2;
R₃ С₁ С₈-алкил, С₂ С₆-алкенил, 2 NO₂ 4 CF₃-фенил или фенил-С₁ С₄-алкил, при необходимости, замещенный галогеном или нитрогруппой, или группа формулы
NR₄R₅,
где R₄ и R₅ независимо друг от друга водород, С₁ - С_1 0-алкил, С₂ С₆-алкенил, фенил-С₁ - С₄-алкил или ди-(С₁ С₄-алкил)-амино-(C₁ - C₄-алкил)группа;
Z группа формулы
NR₇R₈,
где R₇ и R₈ независимо друг от друга водород, С₁ - С₇-алкил, при необходимости замещенный гидроксилом, аминокарбокси- или С₁ С₄-алкоксикарбонилгруппа, С₂ С₆-алкенил, С₃ С₈-циклоалкил, 1-адамантил, (С₁ - С₄-алкил)-амино- или ди-(С₁ С₄-алкил)-амино-(С₁ С₄-алкил)группа, фенил-(С₁
С₄-алкил)группа, при необходимости замещенная в фенильном кольце одним или двумя галогенами, или С₁ С₄-алкокси, или С₁ С₄-алкильная группа, С₁ С₄-алкильная группа, замещенная пирролидино- или пиперидиногруппой, морфолино- или пиперазиногруппой, или 1-, 2- или 3-индольной группой, или морфолидокарбонильной группой, или пиперазидокарбонильной группой, содержащей гидрокси-С₁ С₄-алкильную группу в 4-положении, или R₇ и R₈ вместе с соседним азотом образует пиперидино- или 4-гидроксипиперидиногруппу, морфолиногруппу или пиперазиногруппу, при необходимости замещенную в положении 4 фенил-С₁ С₄-алкильной группой, или С₁ - С₄-алкоксикарбонильной группой, или С₁ С₄-алкильной группой, при необходимости содержащей гидроксигруппу или является
SR₉,
где R₉ С₁ С₄-алкил, при необходимости замещенный С₁ С₄-алкоксикарбонилом;
или при R₁ и R₂ вместе группа -(СН₂)_n S -(CH₂)_m, где n 0, 1 или 2 и m 1, 2 или 3, Q морфолиногруппа или группа формулы
SR₃,
или группа формулы
NR₄R₅,
где R₃ С₁ С₇-алкил или фенил-С₁ - С₄-алкил;
R₄ и R₅ независимо друг от друга С₁ - С₇-алкил;
Z группа формулы
NR₇R₈,
где R₇ и R₈ независимо друг от друга водород, С₁ - С₇-алкил или С₁ С₄-алкил, замещенный гидроксилом, морфолино- или пиперазиногруппа;
или при R₁ и R₂ вместе группа -(СН₂)_n - N(R₆) (CH₂)_m-, где n и m независимо равны 1 или 2, R₆ фенил-С₁ С₄-алкил, Q группа формулы
SR₃,
где R₃ С₁ С₇-алкил;
Z группа формулы
NR₇R₈,
где R₇ и R₈ независимо друг от друга водород, С₁ - С₇-алкил или С₁ С₄-алкил, замещенный морфолино- или пиперазиногруппой;
или при R₁ водород, R₂ С₁ С₇-алкил, Q - морфолино- или пиперазиногруппа;
Z группа формулы
NR₇R₈,
где R₇ и R₈ независимо друг от друга С₁ - С₇-алкил, при необходимости замещенный гидроксилом, или фенил-С₁ С₄-алкил, или R₇ и R₈ вместе с соседним атомом азота образуют морфолино- или пиперазиногруппу,
а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. 2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Q пиперидинил, морфолиногруппа или пиперазиногруппа или SR₃, где R₃ С₁ С₆-алкил, R₁ водород, R₂ С₁ - С₇-алкил или вместе они образуют группу -(СН₂)₄-, Z - группа формулы
NR₇R₈,
где R₇ и R₈ каждый прямой или разветвленный С₁ - С₄-алкил, который, при необходимости, замещен пирролидино- или пиперидино-, морфолино-, пиперазиногруппой. 3. Соединения по п. 1, которые представляют собой 2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)]-амино-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол-[1,5-b]-хиназолин, 5-(диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол-[1,5-a] -пиримидин, 2-(1-метилэтилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)] -амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол-[5,1-b] -хиназолин, 2-(этилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)] -амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол-[5,1-b] -хиназолин, 2-(метилтио)-5-[N-(2- морфолинэтил)] -амино-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклододека[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a]-пиримидин, а также их фармацевтически приемлемые соли. 4. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что производное триазола общей формулы II

где Q, R₁, R₂ имеют указанные значения;
L удаляемая группа, предпочтительно галоген, О-триалкилсилил, О-алкилсульфонил или О-арилсульфонил,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
HZ,
где Z имеет указанные значения,
и, в случае необходимости, соединения общей формулы I переводят в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или проводят освобождение основания общей формулы I из его кислотно-аддитивной соли или превращение одной кислотно-аддитивной соли основания общей формулы I в другую кислотно-аддитивную соль. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с избытком амина общей формулы III, где Z группа формулы
NR₇R₈,
где R₇ и R₈ имеют указанные в п. 1 значения. 6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы II, где L водород, О-алкилсульфонил или О-арилсульфонил, с соединением общей формулы III в протонном, полярном апротонном или неполярном апротонном растворителе, в присутствии связывающего кислоту щелочного агента. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве протонного растворителя используют алифатический спирт или диол, в качестве полярного апротонного растворителя предпочтительно используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран и в качестве неполярного апротонного растворителя предпочтительно используют бензил или его гомолог, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или хлороформ. 8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве связующего кислоту щелочного агента используют третичное основание, предпочтительно триэтиламин. 9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II, где L О-триалкилсилил, в полярной апротонном или неполярном апротонном растворителе. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, а в качестве неполярного апротонного растворителя используют бензол или его гомолог, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или гексаметилдисилазан. 11. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы II, где L О-триалкилсилил, приготовленного in situ, проводят с амином или с тиолом общей формулы III. 12. Способ по любому одному из пп. 4 11, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре между комнатной и температурой кипения используемого растворителя или амина общей формулы III, используемого в избытке. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим и коронарорасширяющим действием, содержащая активное вещество и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединения общей формулы I в эффективном количестве. 14. Способ кардиотонического и/или коронарорасширяющего воздействия на сердце, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.