Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных три- азолопиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Известны болеутоляющие свойства па- рацетамола п-(ацетиламино)фенол и анти- депрессивные свойства амитриптилина (диметиламино)пропилиден дибенз(а, d)(1,4)циклогептадиен.
Недостатком этих известных средств является их сравнительно невысокая терапевтическая широта.
Цель изобретения - способ получения новых производных триазолопиримидина, проявляющих болеутоляющую и антидепрессивную активность и обладающих более высокой терапевтической широтой.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных триазолопиримидина общих формул la или 16 или их смеси
О
и«ЧЧЛ
чви&
I W
V-N
н
tu
S (СН2Ь .
xi
N N Н
I
0оЦ
«а
О
ю о
где Q-Ct-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкила- миногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенил-СгСз-алки- mr-r ногруппа циклогексиламиногруппа, пиперидине-, морфолино- или Ci-Сз-алкил- пиперазиногруппа, или , а , или их фармацевтически приемлемых солей с металлами.
Способ-заключается в том, что производное триазола общей формулы II
нгмА ,
где Q имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с циклическим /З-кетоэ- фиром общей формулы III
/ (CHzlm-yCOOR
где тип имеют указанные значения, a R-Ci Се - алкил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или соли с металлом или при желании разделением на изомеры а и (б.
Пример 2 Диметиламино-б,8-дишд- ротиено/3,4-б //1,2,4/триазоло/1,5-а/пи- риммдин-5-(9Н)-он.
К раствору 19,1 г (0,15 моля)5 амино-3- диметиламкно-1 Н-1,2,4-триазола в 15 мл уксусной кислоты добавляют 24,3 г (0,15 моля) метил-4-оксо-тетрагидротиофен-3-кэрбок силата и реакционную смесь кипятят в течение 15 мин. Выпадающий осадок отфильт- ровывают в горячем состоянии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилфор- мамида (ДМФ). В результате получают 26,1 г (73,3%) 2-диметиламино-6,8-дигидротие- но/3,4-Ь//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримид- ик-5(9Н)-она, Т.пл. 355-360°С.
Проводя процесс таким же образом, как и в примере 1, и используя в качестве исходных соединений соответствующие 5-амино- 1,2,4-триазолы общей формулы (М), получают нижеследующие соединения.
П р и м е р 2.2-Диаллиламино-б.8-дигид- ротиено/3,,2.4/триаз(ло/1.5-з/пир- имидин-5(9Н)-он.
Выход 51,2%. Т.пл. 260-265°С из ДМФ.
ПримерЗ. 2-{2-Фенилэтиламино)-б,8- дигидротиено/3,,2,4/триазоло/2,6- а/пиримидин- 5(9Н)-он.
Выход 63,2%. Т.пл. 295-297°С из ДМФ.
П р и м е р 4. 2-Циклогексиламино-6,8- дигидротиено/3.,2,4/триазоло /1,5- а/пиримидин-5(9Н)-он.
Выход 51.0%. Т.пл. выше 350°С из ДМФ.
5
0
0
5
0 5 0
5
0
5
П р и м е р 5, 2-(трет.5утиламино)-6,8-ди- гидротиено/3,,2,4/триазоло/1,5-а/ -пиримидин-5(9Н)-он.
Выход 62,8%. Т.пл. выше 260°С из ДМФ.
П р и м е р 6. 2-Пиперидино-6,8-дигид- ротиено/3,.2,4/триазоло/1,5-а/пир- имидин-5(9Н)-он.
Выход 73,6%. т.пл. выше 350°С из ДМФ.
Пример. 2-(4-Метилпиперазино)-б,8- дигидротиено/3,4-Ь//1,2,4/триазоло/1,5- а/пиримидин-5(9Н)-он. - Выход 83,8%. Т.пл. 306-310°С (из 80%- ного водного этанола).
Примере. 2-Диметиламино-6,8-дигид- ротиено/3,,2,4/триазоло /1,5-а/пи- римидин-5 (9Н)-он и 2-диметиламино- 5,7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-8(9Н)-он.
К раствору 19,1 г (0,15 моля) 5-амино-,3- диметиламино-1 Н-1,2,4-триазола в смеси 10 мл уксуоной кислоты и 40 мл диметилформа- мида добавляют 24,3 г (0,15 моля) метил-4- оксо-тетрагидротиофен-3-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 10 минут. Образующийся продукт начинает кристаллизоваться уже в теплом растворе. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 80 мл изопропанола и выпадающие кристаллы отфильтровывают.
В результате получают 31 г (82,2%) сырого продукта, представляющего собой смесь 2-диметиламино-6,8-дигидротие- но/3,,2,4/триазола/1.5-а/пиримид- ин-5(9Н)-она и 2-диметиламино-5,7-дигид- ротиено/3,4-е/ /1,2,4 /триазоло/1,5-а/пи- римидин-8(9Н)-она. Эту смесь перекристаллизовывают из 600 мл диметилфор- мамида. В результате получают 27,0 г (75,8 %) 2-диметиламино-б,8-дигидротие- HO/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримид- ин-бфНЭ-она. т.пл. 355-360°С. Из маточного раствора после длительного стояния выпадает в осадок 1,6 г (4,5%) 2-диметиламино- 5.7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло /1,5-а/пиримидин-8(9Н)-она, т.пл. 296- 298°С.
Проводя процесс таким образом, как и в примере 8. используя в качестве исходного материала соответствующие 5-амино- 1,2,4-трмазолы общей формулы (II), получают следующие соединения.
П р и м е р 9.2-Диаллиламино-6,8-дигид- ротиено/3,4-й//1,2,4/триазоло/1,5-а/пир имидин-5(9Н)-он.
Выход 59,3%. Т.пл.262-265°С из ДМФ.
П ри м е р 10.2-Бензиламино-6,8-дигид- ротиено/3.4-0//1,2.4/триазоло/1,5-а/пир- имидин-5(9Н)-он.
Выход 65.1%. Т.пл. 328-331°СизДМФ.
П р и м е р 11. 2-(2-Фенилэтиламино)- 6,8-дигидротиено/3,4-Ь//1.2,4/триазоло/ 1,5-а/пиримидин-5(9Н)-он,
Выход 60,1 %. Т.пл. 295-298°С из ДМФ.
П р и м е р 12, 2-Циклогексиламино-6.8- дигидротиено/3,4-Ь//1,2,4/триазоло/1,5- а/пиримидин-5(9Н)-он.
Выход 62,9%. Т.пл, выше 350°С из ДМФ.
П р и м е р 13. 2-Диметиламино-6,8-ди- гидротиено/3.4-с)//1,2,4/триазоло/1,5-а/ пиримидин-5(9Н)-он и 2-диметилэмино-5,7- дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1,5- а/пиримидин-8(9Н)-он,
Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 8. г. той разницей, что 31 г сырого продукта в виде смеси, состоящей из 2-диметиламино-6,8-дигидроти- aHO/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пирими дин-5(9Н)-она и 2-диметиламино-5,7-дигид- ротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1,5-а/пи- римидин-8(9Н)-она, растворяют в 80 мл 10%-ного горячего раствора гидроксидэ натрия, выпадающий при охлаждении осадок 31,7 г (77%) натриевой соли 2-диметилами- но-б,8-дигидротиено/3,4-Ь//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она (т.пл. выше 350°С) растворяют в 300 мл теплой дистиллированной воды и подкисляют раствор избытком уксусной кислоты. В результате получают 27,2 г (76,4%) чистого 2-диметила- мино-6,8-дигидротиено/3,,2,4/триаз - оло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она, т.пл. выше 360°С,
После подкисления маточного раствора натриевой соли уксусной кислотой получают 2,1 г (5,9 %) 2-диметиламино-5,7-дигидро- тиено/3,4-е//1.2,4/триазоло/1.5-а/пирими- дин-8(9Н)-она, который перекристаллизо- вывают из диметилформамида. Т,пл. 295- 298°С.
Пример14. 2-Диметиламино-6,8-ди- гидротиено/3, /1.2,4 /триазоло /1,5-а/ пиримидин-5(9Н)-он.
Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 8 с той разницей, что реакцию проводят в 60 мл диметилформамида. Выход 23,7 г (66,5%) 2-диметиламино- 6,8-дигидротиепно/3,.2.4/триазоло /1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она (т.пл. выше 360°С)и 2,4 ф /о -диметиламино-бЛ-ди- гидротиено/З -е/Л /триззолоЛ.б-а/ пиримидин-8(9Н)-оона (т.пл. 295-298°С).
Пример15. 2-Пиперидино-5.7,8,9-тет- рагидротиопирано/3.2-с)//1.2,4 /триазоло /1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он
К раствору 16,7 г (0,1 моля) 5-змино-З- пиперидино-1Н-1,2,4-триазола в 10 мл уксусной кислоты добавляют 18,8 г (0,1 моля)
этил-3-оксо-3.4,5,6-тетрагидро-2Н тиопир - ан-2-кэрбоксилата и реакционную смесь кипятят е течение 10 минут. Образующуюся густую кристаллическую массу разбавляют
100 мл воды и выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают изопро- панолом и перекристаллизовывают из диметилформамида, В результате получают 23,3 г (82,2%) 2-пиперидино-5,7.8,9-тетра0 гидротиопирано/3,,2,4/триазоло/1,5-а пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. выше 350°С.
П р и м е р 16. 2-(4-Метилпиперазино)- 5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-с1//1.2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
5 К раствору 16,7 г(0,1 моля)5-амино-3-(4- метилпиперазино)-1Н-1,2,4-триазола в 15 мл уксусной кислоты добавляют 18,8 г (0,1 моля) этил-3-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-ти- опиран-2-карбоксилата и реакционную
0 смесь кипятят в течение 90 минут. После охлаждения ее разбавляют 200 мл этилаце- тата, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом. В результате получают 30,0 г (97,9%) 2-(4-ме5 тилпиперазино)-5,7,8,9-тетрагидротиопирэ но/3,2-6/1,2,4/триазола/1,5-а/пиримидин -5(10Н)-она, который перекристаллизовыва: ют из 80%-ного водного метанола. Т.пл.298- 301°С.
0 П р и м е р 17, 2-(4-Метилпиперазино)- 5.7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-б//1,2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(1 ОН)-он. Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 16, с той разницей, что
5 образующиеся 30 г сырого 2-(4-метилпипе- разино)-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3.2- о1//1,2,4/триазоло/ 1,5-а /пиримидин- 5(10Н)-она растворяют в растворе 9 г гидро- ксида натрия в 90 мл метанола, раствор
0 осветляют костным углем, после чего упаривают в вакууме досуха. Остаток кипятят с 50 мл изопропанола и получаемый продукт перекристаллизовывают. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают
5 изопропанолом. В результате получают 28,0 г (85%) 2-(4-метилпиперазино)-517,8,9-тетра- гидротиопирзно/3,2-01 //1,2,4 /триазоло/1.5- а/пиримидин-5(10Н)-она в виде натриевой соли (т.пл, выше 350°С).
0
Полученную соль растворяют в 60 мл дистиллированной воды и подкисляют раствор уксусной кислотой до рН 4. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и
5 промывают небольшим количеством метанола, в результате получают 25,1 г (81.9%) чистого 2-(4-метилпиперазино)-5,7,8,9-тет- рагидротиопирано/3,,2,4/триазоло /1.5-а/лиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. 299- 301°С.
П р и м е р 18 2-Метилтио-5,7,8,9-тетра- гидоотиопирано/3,,2.4/триазоло/1.5- а/пиримидин- 5(10Н)-он и 2-метилтио- 5,6,7,9-тетрагиДротиопирано/2,3-е//1,2,4 /триазоло/1.5-а/-9(10Н)-он.
К раствору 6,5 г (0.05 моля) 5-амино-З- метилтио-1Н-1,2,4-триазола в смеси 2,5 мл уксусной кислоты и 12,5 мл диметилформа- мида добавляют 9.4 г (0,05 моля) этил-3-ок- со-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карб- оксилата и реакционную смесь кипятят в течение 60 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и пере- кристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают 6,5 г (51,1 %) 2-метил- тио-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-о7/1,2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. выше 350°С,
Из реакционной смеси после охлаждения выпадает в осадок 1,8 г (14,1 %) 2-метил- тио-5,6,7,9-тетрагидротиопирано/2,3-е//1.2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-9(10Н)-онз, который перекристаллизовывают из диметилформамида. Т.пл. 314-318°С.
П р и м е р 19. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,,2.4/триазо ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
К раствору 6.35 г (0,05 моля) 5-амино-З- диметиламино-1Н-1,2.4-триазола в смеси 2,5 мл уксусной кислоты ип 12,5 мл диметилформамида добавляют 9.4 г (0,05 моля) этил- 3-оксо-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-тиопиран-2- карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 40 мин. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают 8,2 г (65,2%) 2-диме- тиламино-5.7,8,9-тетрагидротиопирана/3,2- d//1,2,4/TpHa3ono/1,5-a/nHpHMHflHH-5(10 Н)-она Т.пл. выше 350°С.
Проводя процесс таким же образом, как и в примере 19, и используя в качестве исходного материала соответствующие производные 5-амино-1,2,4-триазола, получают ниже следующие соединения.
П р и м е р 20. 2-Диэтиламино-5,7,8.9- тетрагидротиопирано/3,,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 85,3 г (61,1%). Т.пл. 305-315°С.
Сырой продукт растворяют в 200 мл горячего раствора гидроксида натрия, раствор фильтруют и проводят кристаллизацию. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают (т.пл. 320-325°С), снова растворяют в 1100 мл теплой воды и подкисляют раствор уксусной кислотой.
При этом сразу же выпадает плотной осадок, который отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 78,5 г (56,2%) чистого 2-диэ- тиламино-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3, 2-с1//1.2,4/триэзоло/1,5-а/пиримидин-5 (, Т.пл. 308-310°С,
П р и м е р 21. 2-Морфолино-5.7.8,9-тет- рагидротиопирано/3,,2,4/триазоло 0 /1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 64,8%. Т.пл, выше 350°С из ДМФ.
П р и м е р 22, 2-Диаллиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3.,2-с1//1,2,4/триазо- 5 ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 77,1%, Т.пл, 270-273°С из смеси диметилформамида и изопропанола (2:1).
П р и м е р 23. 2-Бензиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,,2,4/триазо- 0 ло/ 1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 78,2%. Т.пл. 330-335°С из ДМФ.
П р и м е р 24. 2-(2-Фенилэтиламино)- 5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-с1//1,2,4 /триазоло/1,5-а/ пиримидин-5(10Н)-он. 5Выход 75,1%, Т.пл. 322-325°С из ДМФ.
Пример 25. 2-Циклогексиламино- 5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 72,0%. Т.пл.298-302°С из ДМФ, 0 Пример 26. 2-трет,-Бутилэмино- 5,7,8,9-тетрэгидротиопирано/3../1,2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 62,4%. Т.пл. 320°С из смеси диметилформамида и изопропанола (2:1). 5
П р и м е р 27, 2-Бензиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,,2,4/триазо - ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом проводят таким же об- 0 разом, как и в примере 22, с той разницей, что полученные в виде сырого продукта 13,3 г (84,9 %) 2-бензиламино-5.7,8,9.-тетрагидро- тиопирано/3,г-о7/1,2,4-триазоло/1,5-а/пи- римидин-5(10Н)-она растворяют в 75 мл го- 5 рячего диметилформамида. К этому горяче- му раствору добавляют 20 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. После охлаждения выпадающую в осадок натриевую соль 2-бензиламино-5,7,8,9-тетрагидротио- 0 пирэно/3.2-с1//1,2,4/триэзоло/1,5-а/пири- мидин-5(10Н)-она, которая кристаллизуется с 1,5 моля воды, отфильтровывают /14,9 г (82,2%), т.пл. выше 350°С/, растворяют в 200 мл горячей дистиллированной воды и 5 подкисляют избытком уксусной кислоты. После отфильтровывания выпадающего в осадок продукта получают 12.4 г (79,1 %) чистого 2-бензиламино-5,7,8,9-тетрагидротио- пирано/3,2-о7/1.2,4/триазоло/1,5-а/пири- мидин-5(10Н)-она. Т.пл. 332-335°С.
П р и м е р 28. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,2-(1//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 19, с той разницей, что полученные в виде сырого продукта 10,1 г (80,4%) 2-диметиламино-5,7,8,9-тетрагид- ротиопирано/3,2-с //1,2,4/триазоло/1,5-а /пиримидин-5(10Н)-она растворяют в 25 мл горячего 10%-ного раствора гидроксида натрия и проводят кристаллизацию. Выпадающие после охлаждения кристаллы натриевой соли отфильтровывают /10,5 г (76,8%), т.пл. выше 350°С/, снова растворяют в 120 мл дистиллированной воды и полученный раствор подкисляют уксусной кислотой. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 8,85 г (70,4%) чистого 2-диметиламино- 5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,2-й//1,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она, Т.пл. выше 350°С.
П р и м е р 29. 2-Метилтио-5,б,7,9-тетра- гидротиопирано/3,4-о7 /1,2,4/триазоло/1,5-а /пиримидин-5(10Н}-он,
К раствору 0,976 г (0,0075 моля) 5-ами- но-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазола в 6 мл уксусной кислоты добавляют 1,368 г (0,0075 моля) этил-3-оксо-3,4.5,6-тетрагидро-2Н-ти- опиран-4-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 30 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии, промывают водой и перекристаллизовыва- ют из диметилформамида. В результате получают 1.2 г (62,9%) 2-метилтио-5,6,7,9- тетрагидротиопирано/3,,2.4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. 294- 297°С.
П р и м е р 30. 2-Метилтио-5,6,8.9-тетра- гидротиопираноМ.З-о / /1,2,4 /триазоло/1,5-а /пиримиди н-5(10 Н)-он.
К раствору 1,30 г (0,01 моля) 5-амино-З- метилтио-1Н-1,2,4-триазола в 6 мл уксусной кислоты добавляют 1,88 г (0,01 моля) этил-4- оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-3-ка- рбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 60 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии и промывают изопропано- лом. Полученные таким образом 1,6 г (63%) 2-метилтио-5,6,8,9-тетрагидротиопирано /4,3-(1//1,2,4/триазол/1,5-а/пиримидин-5 (ЮН)-она растворяют в 12 мл горячего 10%- ного раствора гидроксида натрия. После охлаждения выпадающую в осадок натриевую соль 2-метилтио-5,6.8,9-тетрагидротиопи- paHO/4,3-d //1,2,4 /триазоло/1,5-а /пирими- дин-5(10Н)-она (т.пл. выше 350°С) отфильтровывают, растворяют в 30 мл дистиллированной воды, раствор сильно подкисляют уксусной кислотой, в результате чего снова выпадает осадок 2-метилтио-5.6,8,9-тетрагидротиопирано /4,3-d / /1,2,4 /триазоло/1, 5-а/пиримидин-5(10Н)-она. В результате получают 1,0 г чистого 2-метилтио-5,6,8,9- тетрагидротиопирано/4,,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл.2950 297°С.
П р и м е р 31. 2-Диметиламино-5,7Д9- тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом проводят таким же об5 разом, как и в примере 19с той разницей, что реакцию проводят в 20 мл бутанола и реакционную смесь кипятят в течение 5 часов. Выход 7,4 г (58.9%). Т.пл. выше 350°С из ДМФ.
0 П р и м е р 32. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,2-й//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пирамидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 19, с той разницей,
5 что реакцию проводят в смеси 10 мл бутанола и 5 мл уксусной кислоты и реакционную смесь кипятят в течение 2 часов. Выход 8.5 г (67,6%). Т.пл. выцш 350°С из ДМФ. . П р и м е р 33. 2-Диметиламино-5,7,8,90 тетрагидротиопирано/3,2-д//1,2,4/триазо- ло/1,5-а / пиримидин-5(10 Н)-он.
Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 19. с той разницей что реакцию проводят в 20 мл хлорбензола
5 и реакционную смесь кипятят в течение 4 часов. Выход7,1 г(55,7%). Т.пл. выше350°С из ДМФ.
П р и м е р 34. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3.2-Ь//1,2,4/триазо0 ло/1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Смесь 6,35 г (0,05 моля) порошкообразного 2-амино-3-диметиламино-1 Н-1,2.4-три- азола и 15 г (0,08 моля) этил-3-оксо- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карбокс5 плата плавят при 130°С в течение 30 минут. Затем расплаву дают остыть до 80°С и растворяют его в 40 мл горячего 10%-ного раствора гидроксида натрия. Раствор осветляют костяным углем, фильтруют и проводят
0 кристаллизацию. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, растворяют в 120 мл дистиллированной воды и раствор подкисляют уксусной кислотой. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, хорошенько
5 промывают водой и высушивают. В результате получают 7,6 г (60,5%) чистого продукта. Т.пл. выше 350°С.
Ниже приводятся данные, иллюстрирующие фармакологическую активность соединений, получаемых в соответствии со
способом по изобретению и их преимущества перед известными веществами того назначения.
Форму/га изобретения Способ получения производных триазо- лопиримидина общей формулы fa или 16 или их смеси
s1cH2)r,
ч;
0
N
NiV°
N N Н IS
где Q - Ci-Сз-тиоалкил, алкил- или диалки- ламиногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенил-С1-Сз- алкиламиногруппа, циклогексиламиногруп- па, пиперидино-, мрфолино- или Ct-Сз-ал- килпиперазиногруппа;
или , а , или их фармацевтически приемлемых солей с металлами, отличающийся тем, что производное триазола общей формулы II
Н H2NNflN
н ц
где 0 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с циклическим / -кетоэфиром общей формулы III
15
/(CH2)my.COOR
Чсн2)п.Ао
где тип имеют указанные значения;
R - Ci-Сб-алкил, с последующим выделе- нием целевого продукта в свободном виде или соли с металлом или при желании разделением на изомеры а и 16.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛИЛГИДРАЗИДА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫЕ СОЛИ | 1990 |
|
RU2039051C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛТИОАМИДОВ | 1990 |
|
RU2045521C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-[1,5А]-ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИМ И КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО И/ИЛИ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕГОСЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СЕРДЦЕ | 1992 |
|
RU2097382C1 |
| Способ получения 7-амино-5-имино-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидина, или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или гидратов | 1988 |
|
SU1746885A3 |
| Способ получения 1-(3-бром/2S/метилпропионил/-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты | 1985 |
|
SU1470180A3 |
| Способ получения конденсированных производных пиримидина, их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов | 1987 |
|
SU1650014A3 |
| Способ получения хинолинтиоэфиров или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот | 1988 |
|
SU1609446A3 |
| Способ получения производных карбазиновой кислоты | 1986 |
|
SU1542413A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ АМРА-РЕЦЕПТОРОВ | 1997 |
|
RU2179557C2 |
| Способ получения производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами | 1987 |
|
SU1575938A3 |
Использование, в качестве болеутоляющих и антидепрессивных средств. Сущность изобретения продукты: производные три- азолопиримидина общих формул ..(ChiJltcSr (CH2)m-CH CH-NH-C N-C(0 N-ЕЩО) или (CH2)m-S-(CH2)n-C-9-C(0)-NH-C-N-C(Qh|si, где Q-Ci-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкила- миногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенил СгСз-алкил- аминогруппа, циклогексиламиногруппа, пи- перидино-морфолино- или Ct-Сз-алкмлпи- перазиногруппа или , а . Реагент 1: Д-амино-1,2,4-триазол формулы H2N-C N-C(Q)NTRlH, Реагент 2; (CH2)n-S-(CH2)m-CH(COORH:(0). Условия проведения процесса: в уксусной «мело re, ди- метилформамиде или их смеси при кипячении. 1 табл.
Антидепрессивное действие по отношению к вызываемому тетрабеназиномптозу
или болеутоляющее (в ретрографическом тесте) действие соединений
формулы (при пероральном введении)
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства, М.:, Медицина, 1988, ч | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Пружинная погонялка к ткацким станкам | 1923 |
|
SU186A1 |
