СПОСОБ КУПИРОВАНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/33 

Изобретение относится к медицине, к аналгезирующим средствам.

Известен способ купирования болевого синдрома с применением болеутоляющего средства в виде депакина (фирма "Labaz", Франция) (Андреева Б.В. Игнатов Ю.Д. Влияние адреноблокаторов на болеутоляющий эффект ГАМК - положительных препаратов. Бюлл. эксперимент. биол. и мед. 1986, N 10, с. 438-439).

Однако средство, применяемое согласно известному способу, неэффективно при лечении хронической боли у больных с раковой этимологией.

Задача поиска новых анелгезирующих средств для таких больных в настоящее время весьма актуальна, поскольку около 70% больных с раковой этимологией на поздних стадиях заболевания требуют адекватного лечения хронической боли. Об остроте этой проблемы можно судить по тому факту, что если до 1975 г. ежегодно в мире заболевало раком около 6 млн. человек, то по прогнозам специалистов к 2000 г. это число ежегодно составит уже 10,0 млн. человек (R.Doll. Progress against Cancer: Are we winning the War. Acta Oncol. 1989, v.28, N 5, p. 611-621).

Известно применение психотропных средств для купирования болевого синдрома при хронических болях раковой этимологии (K.M. Foley. Contro-versies in Cancer Pain. Medicol Perspectives. Cancer (Philad.), 1989, v.63, N 11, p. 2257).

Однако и психотропные средства малоэффективны при лечении больных со злокачественными новообразованиями.

Известны опиоидные и опиатные аналгетики, преимущественно морфин, применяемые в качестве аналгезирующих средств (Игнатов Ю.Д. Андреев Б.В. Сытинский И. А. Система гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в механизмах боли и анальгезии. Усп. соврем. биол. 1985, т.99, вып.1, с.22-37). Так, Комитет ВОЗ для анальгезии больных злокачественными новообразованиями рекомендовал назначать морфин внутрь, а в Канаде разрешен к применению героин - предшественник морфина.

Лечение аналгезирующими препаратами остается насущно необходимым компонентом для больных, которые подвергаются специфическим воздействиям, и единственным методом для больных в терминальном состоянии.

Однако известные в литературе аналгезирующие средства при хронических болях с раковой этиологией обладают существенным недостатком: развитие устойчивости к морфину и ко всем другим опиоидам. Первым признаком этого является уменьшение длительности аналгезирующего эффекта. Отсутствуют предельные дозы препаратов, которые преодолели бы этот феномен. Широкая легализация в клинической практике героина, морфина, других опиоидов и психотропных средств не может не затрагивать социальные аспекты возможного роста наркомании в мире.

Техническим результатом изобретения является обеспечение возможности замены морфина, других опиоидных и опиатных аналгетиков в клинической практике при лечении болей раковой этимологии новой группой аналгетиков, которые превосходят морфин по обезболивающему действию, не вызывают толерантности и привыкания и при этом сочетают свойства аналгетиков и противоопухолевых средств.

Достигается это том, что в способе купирования болевого синдрома путем применения аналгезирующих средств отличительной особенностью является то, что в качестве аналгезирующих средств применяют органические соединения, содержащие в молекуле два хромофора на концах углеродной цепи сопряжения, причем хромофоры могут содержать ауксохромы, могут быть одинаковыми или разными.

Было установлено, что соединения, молекула которых содержит два хромофора на концах углеродной цепи сопряжения и применявшиеся до настоящего времени в качестве красителей (Киприанов А.И. Спектры поглощения органических красителей, содержащих в молекуле два хромофора. Успехи химии, 1971, т.XI, вып. 7, с. 1283-1308), обладают высокой аналгезирующей активностью. Кроме того, оказалось, что такие бискрасители совмещают в себе аналгетическую и противоопухолевую активность.

При этом оказалось, что аналгезирующее действие бискрасителей по своей эффективности превосходит морфин. К тому же новые аналгетики не вызывают толерантности и привыкания к ним при хронических болях раковой этиологии.

Пример 1. Аналгезирующий эффект перхлората 1,5-(бисфениламин)-метина (см. табл.2, соединение 1) в эксперименте определяли по формалиновому тесту (E. Pruera, C. Brenneis, M.Michand, R.N.McDonald. J. Pain and Symptom Management, 1989, v.4, N 3, p.112-116).

Данный тест общепризнан для моделирования такой боли у животных, которая адекватна тонической боли у людей с раковой этиологией.

Опыты выполнены на 240 крысах самцах линии Вистар массой 280-300 г. Всем животным под кожу передней ламы вводили 0,1 мл 1%-ного или 2%-ного раствора формальдегида (ФГ). "Формалиновую" боль у животных вызывали на 120 мин при 1% -ном и на 270 мин при 2% -ном ФГ. Результаты оценки аналгезирующего действия перхлората 1,5-(бисфениламин)-метина представлены в табл. 1 в сравнении с действием морфингидрохлорида при его внутрибрюшинном введении животным в дозе 0,2 мл 1%-ного раствора.

Оценка ноцицентного возбуждения животных после введения ФГ осуществлялась по общепринятой методике со следующими степенями: 0 отсутствие ноцицентной реакции; 1 легкая, 2 средняя и 3 высшая степень проявления ноцицентной реакции. В I и во II контрольных группах животных (по 20) им вводили только 1%-ный или 2%-ный раствор ФГ. Животным III и IV групп (по 20 животных) вводили ФГ и морфин. Опытным группам крыс (V, VI и VII по 20 животных) сразу же после введения раствора ФГ под кожу передней лапы наносили на ранку одну каплю (3,2 • 10^-6 М) спиртового раствора исследуемого препарата. В VII группе использовали препарат, разведенный водой в соотношении 1:1 (в объемных единицах).

Приведенный в табл. 1 данные свидетельствуют о высокой аналгетической активности перхлората 1,5-(бисфениламин)-метина.

Пример 2. Изучена аналгезирующая активность 10 бискрасителей. Вещества испытаны в виде перхлоратов, что создавало определенные преимущества проведения эксперимента. Предварительные опыты показали, что природа аниона не оказывает существенного влияния на аналгезирующие свойства исследованных бискрасителей. Аналгезирующая активность одного из исследованных бискрасителей: 1,5-(бисфениламин)-метина (соединение 1 в табл.2) была условно принята за 100% Активность остальных соединений оценивалась относительно данного бискрасителя. Результаты приведены в табл. 2 и свидетельствуют о высокой аналгетической активности исследованных соединений. При этом в эксперименте не были выявлены толерантность и резистентность крыс к исследованным новым анальгетикам, которые объединены термином "бисхромметины", где "бисхром" означает "два хромофора", а "метины" означает "соединения, имеющие цепь, составленную из метиновых групп -CH=".

Пример 3. В клинических апробациях на людях принимало участие 65 безнадежных добровольцев со строго документированными клиническими злокачественными новообразованиями. Около 95% из этих больных принимали морфин для облегчения боли. Больные с тонической болью составляли 92,5%
Безнадежные добровольцы предварительно прошли полные курсы современной сочетанной физико-химической терапии. Эффективность сочетанной терапии у этих больных была незначительной или вовсе отсутствовала. Добровольцы с солидными опухолями находились в T_3-4N₁M₀ и T_3-4N₁M_1-3 стадиях.

1,5-(бисфениламин)-метин в виде перхлората вводили больным через один и более месяцев после окончания комплексной противоопухолевой терапии перорально ежедневно в дозе 20 мг на 10 мл фруктового коктейля в течение 30 дней.

Коктейль готовят по схеме: в стакан апельсинового или другого фруктового сока или, например, морковного сока вносят капсулу каратиноида (или ретинола), капсулу 200 мг витамина E и C и 20 мг перхлората 1,5-(бисфениламин)-метина. Об эффективности аналгетика судили по уровню купирования болевого синдрома у больных с раковой этиологией.

Из представленных в табл.3 результатов можно заключить, что исследуемый аналгетик по аналгезирующему эффекту не уступает морфину и в то же время в течение полного курса лечения у больных не вырабатывалось толерантности и привыкания к препарату. Важно также отметить, что в исследуемых дозах не уменьшается длительность аналгезирующего эффекта препарата.

Пример 4. Изучена противоопухолевая активность перхлората 1,5-(бисфениламин)-метина. Препарат вводили по методике примера 3 тем же больным, результаты наблюдения за которыми представлены в примере 3. Данные, представленные в табл.4, свидетельствуют о том, что исследуемое соединение вызывало положительный ответ у 70% больных. Это значит, что новое средство превосходит по своей эффективности известные средства, применяемые в адаптивной иммунотерапии, поскольку известно, что, например, при использовании известного средства, интерлейкина-2, положительные результаты достигаются лишь в 15-25% случаев.

Таким образом, исследованные бискрасители, в молекулах которых на концах углеродной цепи сопряжения находятся два хромофора (с ауксохромами или без них), обладают высокой аналгезирующей активностью, причем эта активность сочетается с высокой противоопухолевой активностью, не вызывает толерантности и привыкания к ним, что свидетельствует о высокой перспективности применения новых средств при купировании болевого синдрома, особенно при болях раковой этиологии.

Использование: в медицине. Сущность изобретения: для купирования болевого синдрома, особенно раковой этиологии, предложено применять бискрасители, представляющие собой соединения, в молекуле которых на концах углеродной цепи сопряжения находятся два хромофора, которые в свою очередь могут содержать ауксохромы. Показана высокая аналгезирующая активность таких соединений, причем она сочетается с высокой противоопухолевой активностью. 3 з. п. ф-лы, 4 табл.

1. Способ купирования болевого синдрома путем введения анальгезирующего средства, отличающийся тем, что используют перхлораты бисхромометинов, содержащих в молекуле два хромофора, на концах углеродной цепи сопряжения, в эффективной дозе. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хромофоры содержат ауксохромы. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хромофоры на концах цепи сопряжения одинаковые или разные. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что больным со злокачественными новообразованиями вводят перхлорат 1,5-/бисфениламин/-метина перорально ежедневно в дозе 20 мг в течение до 30 дн.