СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ПИОДЕРМИЕЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K47/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лечению больных с кожными заболеваниями.

Известны способы лечения пиодермий, при которых пользуются такими лекарственными формами, как линименты, мази, растворы, содержащие антибиотики (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. 1990).

К недостаткам таких способов лечения аналогов относятся: аллергические осложнения в виде медикаментозных дерматитов, отеков или зуда кожи, длительные сроки ремиссии (Сосновский А.Т. Корсун В.Ф. Дерматологический справочник. Минск, 1986).

Известен способ лечения кожных заболеваний, например кожной формы лейшманиоза, когда эффективность лечения повышалась за счет использования препаратов, например сурьмы, в липосомальной форме (Alving C.R. Steck E.A. Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1978. V.75. P. 2949-2953).

Недостаток данного способа лечения побочное действие, например токсичность, накопление активного начала (сурьмы) в клетках, ведущее к общей аллергизации организма, оральный способ введения препарата, значительные расходы на лечение.

В качестве прототипа выбран способ лечения кожных заболеваний, сопровождающихся пиодермией, включающий применение антибиотика таривида перорально (Watanabl S. et al. Chemotherapy. Vol. 32. 1984. Suppl. 1, pp. 967-974).

Недостатком данного способа является длительность лечения, побочный эффект антибактериальной терапии, проявляющийся диспептическими явлениями, аллергическими реакциями, развитием резистентности микрофлоры, а также не всегда достигаемый положительный эффект за счет нечувствительности микрофлоры к препарату.

Целью изобретения является повышение эффективности за счет сокращения сроков лечения и удешевление стоимости лечения.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве основы, обеспечивающей органотропность, используют подкожный жир морского млекопитающего, например подкожный жир тюленя ларги, в присутствии специфического для шиповатого слоя фосфатного буфера с pH=6,8, а в качестве активного агента в липосому включен таривид в концентрации 0,2-0,3% (см. чертеж).

На чертеже представлена схема, показывающая бактерицидные свойства липосомального варианта и чистого препарата таривида в отношении St. aureus.

В результате проведенных исследований была отобрана оптимальная концентрация антибиотика таривида, дающая наиболее высокие зоны задержки роста St. aureus. Концентрация таривида менее чем 0,2-0,3% не обеспечивала необходимого биологического эффекта, концентрация таривида более чем 0,2-0,3% давала меньший биологический эффект.

Приготовление липосом на органотропном липидном носителе подкожном жире морских млекопитающих, отличающихся высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот, способствовало целенаправленному накоплению препарата только в слоях кожи и увеличению эффективности способа лечения. Для создания заряда на липосоме и как транспортный реагент использовался диметилсульфоксид.

Способ осуществляется следующим образом. Липосомы готовили на основе жидких глицеридов подкожного жира морских млекопитающих. Подкожный жир морского зверя измельчают традиционным способом, обрабатывают горячим раствором 10-15% поваренной соли при температуре 45-50^oC, фракционируют при 5000 нм на центрифуге, охлаждают до -10^oC. Затем отбрасывают осадок фосфолипидов, а в верхнем жидком слое отделяют твердые глицериды.

Для этого липиды помещают в колбу со стеклянной мешалкой, присоединенной к электромотору, охлаждают до 0^oC на ледяной бане и тщательно перемешивают в течение не менее трех часов, фильтруют, разливают по колбам с притертыми пробками. Размер получаемых липосомальных частиц в виде многослойных мембран (шариков) был 350 1500 нм. Контроль размера липосом вели электронно-микроскопическим способом. Липидную основу для мембран получали из тюленьего жира после удаления фосфолипидов и твердых глицеридов. Основными биологически активными компонентами являются жирные кислоты олеиновая, линолевая, линоленовая и арахидоновая. Спектр кислот глицеридов подкожного жира представлен в табл. 1.

Как свидетельствуют результаты, приведенные в табл. 1, в спектр жирных кислот глицеридов входят полиненасыщенные жирные кислоты.

Липидную основу в 0,85% растворе хлорида натрия и фосфатном буфере pH= 6,8 диспергируют ультразвуком в течение 20-40 с и получают стабильную липосому. pH фосфатного буфера 6,8 выбран неслучайно, с целью более глубокого проникновения антибиотика в кожные слои (поверхность кожи pH=3,0-5,0; роговой слой pH= 5,0-6,0; зернистый и верхний шиповатый слой pH=6,7-6,9) (Муравьев И.А. Кононихина Н.Ф. 1990, Чернух А.М. Кожа, 1982). Для включения в липосомы антибиотика таривида использовали метод замораживания-оттаивания в трех-шести повторениях по В.Г. Будкеру с соавт. 1987, с целью включения в липосомальный препарат как можно больших количеств исходного лекарственного вещества. Таривид инкапсулировали в липосомы в 0,1; 0,2; 0,3; 1% концентрациях. Для обеспечения лучшей диффузии вещества в ткань к препарату добавляли диметил сульфоксид (ДМСО) из расчета, что концентрация ДМСО в препарате равна концентрации антибиотика.

В клинических условиях на больных- добровольцах с угревой сыпью и сикозом был апробирован липосомальный препарат нового антибиотика таривида, отличающегося наряду с высокой эффективностью дорогой ценой. На полный курс лечения хронического заболевания требуется как минимум одна или две упаковки.

Липосомальным препаратом 0,2-0,3% таривида пролечено 20 больных-добровольцев с различными формами угревой болезни и 18 больных с сикозом.

Пример 1. Больная Г. 25 лет, амбулаторная медицинская карта N 13598, диагноз: угревая болезнь. Угревая сыпь с 13-летнего возраста, форма угрей пустулезная. Ранее лечилась наружными противовоспалительными препаратами (молоко Видаля, салицилово-резорциновый спирт, левомицитиновый спирт), получила 2 курса антибиотикотерапии (тетрациклин, доксициклин), поливитамины, физиолечение (УФО, электрофорез с 5% раствором иодида калия, ихтиола). После проводимых курсов отмечено временное улучшение в течение 1-2 мес, после чего вновь наступало обострение. При первичном осмотре: кожа лица жирная, устья сальных фолликулов расширены, на коже лба, носа, подбородка множественные комедоны, пустулы, застойные пятна. Липосомальная форма раствора таривида назначалась 2 раза в день после умывания кожи лица. Переносимость хорошая. Препарат хорошо впитывался кожей, не оставляя жирного блеска. Отмечалось значительное улучшение: пустулезные высыпания разрешились, причем значительно быстрее подвергались обратному развитию, чем до лечения. Ремиссия отмечалась в течение 8 недель.

Пример 2. Больной Д. амбулаторная медицинская карта N 9986, 23 г. угревая сыпь с 14 лет. Форма угрей конглобатная. Ранее лечился наружными противовоспалительными препаратами (м. Видаля, салицилово-резорциновый спирт, 2-3% растворами антибиотиков в диметилсульфоксиде), получил 3 курса антибиотиков (доксициклин) со стафилококковым анатоксином и поливитаминами, физиолечение (УФО, электрофорез с 5% раствором ихтиола), диатермокоагуляцию. После проводимых курсов отмечал временное улучшение в течение 2 мес. При осмотре: кожа лица жирная, устья сальных фолликулов расширены, на коже лба, носа, щек множественные комедоны, на щеках конглобатные болезненные высыпания. Липосомальная форма таривида назначалась 2 раза в день после умывания лица. Препарат хорошо впитывался кожей, не оставляя жирного блеска. В результате лечения снизилась сальность кожи. Количество конглобатных высыпаний значительно снизилось до 1-2 (до лечения 18), они значительно быстрее подвергались обратному развитию, чем до лечения.

Все больные отмечали хорошую переносимость препарата, его впитываемость кожей, отсутствие аллергических реакций. Результаты проведенных исследований на примере угревой болезни и сикоза приведены в табл. 2.

Больные получали 75-100 мл липосомального варианта таривида в 0,2-0,3% концентрации. В способе-прототипе больные получали минимум 1-2 упаковки таривида (4-8 г препарата согласно рецептурным данным таривида).

Эффективность предлагаемого способа лечения основана на снижении лечебной дозы антибиотика таривида.

Сравнение эффективности предлагаемого способа лечения кожных заболеваний и прототипа представлено в табл. 3.

Таким образом, при лечении вульгарных угрей и сикоза липосомальной формой таривида сроки подсыхания высыпаний на коже сокращались в 1,3-2 раза и 2-4 раза соответственно. Сроки эпителизации сокращались в 1,5-2 раза. Случаи аллергических реакций и индивидуальной непереносимости липосомального препарата отсутствовали.

Как свидетельствуют результаты табл. 3, в предлагаемом способе лечения достигнуто уменьшение массы расходуемого антибиотика в 20-40 раз при одновременном достижении этиотропного эффекта.

Использование: медицина, для лечения больных с кожными заболеваниями. Сущность изобретения: для повышения биодоступности антибиотика таривида используют его липосомальную форму накожно. Липсомы готовят на основе жидких глицеридов подкожного жира морских млекопитающих (не утилизируемого пищевой промышленностью) в присутствии фосфатного буфера pH=6,7-6,9 путем механического диспергирования и ультроозвучивания в течение 20-40 с. Транспортным реагентом в липосомальной форме служит диметилсульфоксид. Экономическая эффективность предлагаемого способа состоит в удешевлении стоимости лечения больных. 3 табл., 1 ил.

Способ лечения кожных заболеваний, сопровождающихся пиодермией, включающий назначение таривида, отличающийся тем, что используют таривид в липосомальной форме, полученной путем ультраозвучивания при pН 6,8 липидов подкожного жира морского млекопитающего, освобожденного от твердых глицеридов и фосфолипидов, с последующим добавлением к липосомам таривида и диметилсульфоксида с концентрацией 0,2 0,3% и проведением трех-шестикратных процедур замораживания-оттаивания, при этом получают липосомы размером 350 - 850 нм, которые применяют накожно 2 раза в день.