СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ 99М Российский патент 1998 года по МПК A61K51/00 A61K103/10 

Изобретение относится к способам получения радиоактивных препаратов медицинского назначения, которые используются для радионуклидной диагностики, в том числе для диагностики головного мозга.

Известен способ получения препарата с технецием 99м, включающий взаимодействие реагентов: двухлористое олово, хлористый натрий, элюат генератора Tc 99m (коммерческое название набора Ceretec).

Препарат готовят введением во флакон с реагентом 5 мл элюата генератора Tc 99m. Технеций при этом восстанавливается до шестивалентного состояния с образованием липофильного комплекса [1]
Данный способ получения препарата с технецием обладает существенными недостатками. При синтезе исходного соединения HM-PAO получается рацемическая смесь стереоизомеров, разделение которых является достаточно сложным процессом, характеризующимся низким выходом dl-формы. Установлено, что для исследования кровотока головного мозга пригодна лишь dl-форма стереоизомерии [1] Кроме того, образующийся липофильный комплекс сохраняет стабильность лишь в течение 30 мин.

Известен также способ получения препарата с технецием 99м путем взаимодействия пертехнетата натрия в изотоническом растворе хлористого натрия с кислым раствором двухлористого олова при подщелачивании едким натром. Согласно изобретению взаимодействие пертехнетата натрия с кислым раствором двухлористого олова осуществляют в присутствии металлического олова с последующим добавлением соды с желатинолем (см. авт. св. 434945, кл. A 61 K 43/00, 1975).

Предлагаемый способ получения препарата с технецием 99м характеризуется упрощенной технологией производства и обеспечением радиохимической чистоты целевого продукта благодаря присутствию металлического олова и соды с желатинолем.

В отличие от известного способа, описанного в книге "Итоги науки и техники", данный способ отличается тем, что взаимодействие пертехнетата натрия с раствором двухлористого олова осуществляют в присутствии металлического олова с последующим добавлением соды с желатинолем.

Однако и для данного способа получения препарата с технецием 99m характерны существенные недостатки: данный способ не позволяет "метить" различные лекарственные препараты технецием 99м, кроме того, данным способом можно получить препарат с технецием 99м только одного состава методом, описанным в авт. св. 434945.

Изобретение решает следующие задачи: дальнейшее усовершенствование технологического процесса получения препаратов на основе технеция; возможность осуществления соносинтеза технеция 99м и различных лекарственных препаратов, которые ранее невозможно было "метить" технецием 99м.

Решение поставленной задачи достигается тем, что для получения препарата с технецием 99м путем взаимодействия пертехнетата натрия в изотоническом растворе хлористого натрия с кислым раствором двухлористого олова добавляют амфетамин или изониазид, затем фосфатный буфер и осуществляют ультразвуковое облучение раствора.

Таким образом, сущность изобретения заключается в возможности соносинтеза новых радиофармпрепаратов, позволяющих повысить качество и точность диагностики. Необходимо отметить, что при введении амфетамина или изониазида обеспечивается достижение одного и того же технического результата: визуализации кровотока головного мозга.

На фиг.1 представлена экспериментальная установка для получения препарата; на фиг. 2 и 3 результаты экспериментов по введению белой крысе нового радиофармпрепарата, представленные в виде распределения активности в теле белой крысы.

Результаты экспериментов по введению новых радиофармпрепаратов белой крысе приведены в таблице.

Синтез препарата с технецием 99м осуществляется следующим образом.

Для соносинтеза радиофармпрепарата с технецием 99м используется ультразвуковой хирургический аппарат УРСК-7Н-22, состоящий из ультразвукового генератора, акустического узла, комплекта сменных инструментов. Комплект сменных инструментов представляет собой набор наконечников в форме экспоненциального конуса, выполненных из титанового сплава.

С помощью ручки "НАСТРОЙКА" осуществляется ручная настройка частоты генератора в резонанс акустического узла.

Ультразвуковой излучатель 1, работающий на резонансной частоте 26,5 кГц, закрепляется на штативе 2. УЗ-излучатель с помощью кабеля 3, имеющего штепсельный разъем, подключается к генератору УРСК-7Н-22. После нажатия кнопки "СЕТЬ" работа происходит в режиме ручной настройки с помощью ручки "НАСТРОЙКА".

В стеклянный флакон 4, содержащий 2 мл пертехнетата натрия активностью 150 МБк, добавляется 1 мл двухлористого олова, растворенного в соляной кислоте, и 1 мл амфетамина. Затем в раствор добавляется фосфатный буфер, позволяющий получить значение pH 5.

Стеклянный флакон 4 ставится на платформу штатива 2.

Наконечник ультразвукового излучателя 1 частично погружается в раствор и происходит озвучание раствора в течение 5 мин при резонансной частоте 26,5 кГц, комнатной температуре и интенсивности 100 Вт/см•см.

Интервал времени, в течение которого осуществляют ультразвуковое облучение, берется от 3 до 10 мин, так как при длительности процесса меньше 3 мин соносинтез еще не успевает полностью произойти, а при длительности больше 10 мин основные реакции уже не происходят. Температура, при которой происходит процесс соносинтеза, принимается за комнатную, так как большого влияния на процесс она не оказывает. Интервал частот облучения берется от 20 до 50 кГц, так как при больших частотах труднее вызвать кавитацию. Интенсивность ультразвука берется в пределах от 1 до 150 Вт/см•см. Интенсивности меньше 1 Вт/см•см брать не целесообразно, так как стабильные кавитационные пузырьки начинают образовываться именно при этой интенсивности. А верхний предел интенсивности обусловлен тем, что именно такого значения может достигать интенсивность при использовании ультразвуковых наконечников в виде экспоненциального конуса.

В результате проведенной работы был синтезирован новый радиофармпрепарат на основе Tc-99m и амфетамина. Аналогично, в тех же условиях был проведен синтез другого радиофармпрепарата на основе Tc-99m и изониазида.

Проведенные эксперименты с данными радиофармпрепаратами подтвердили их высокие медицинские и диагностические показатели. В частности, препараты вводились белой крысе в вену, а затем проводились исследования с помощью компьютерного томографа по накоплению данных радиофармпрепаратов разными органами крысы. Ниже приводятся результаты экспериментов (см. таблицу). По результатам этих экспериментов можно сказать, что радиофармпрепарат, синтезированный на основе амфетамина, хорошо накапливается в головном мозге (порядка 4-5% ) и долго не уходит из него. Другой радиофармпрепарат, выполненный на основе изониазида, лучше накапливается в головном мозге (порядка 10%), но быстрее из него выводится.

Кроме того, проводились различные хроматографические исследования данных радиофармпрепаратов, которые подтвердили прохождение реакции данного соносинтеза.

На основании данных, полученных при проводившихся исследованиях, можно сделать следующие выводы.

1. С помощью ультразвукового облучения с частотой 20-50 кГц были синтезированы новые радиофармпрепараты, обладающие полезным для диагностики свойством, таким, как прохождение гематоэнцефалического барьера
2. Кроме того, новый синтезированный с помощью ультразвука радиофармпрепарат на основе амфетамина не выводится быстро из исследуемого органа (в данном случае из головного мозга), что позволяет проводить тщательную диагностику в течение более длительного времени и создает более комфортные условия для работы врача и помогает постановке правильного диагноза.

3. Введение в состав радиофармпрепарата таких веществ, как изониазид или амфетамин, легко проходящих гематоэнцефалический барьер, позволяет проводить полную диагностику трудно доступных участков головного мозга.

Данные радиофармпрепараты могут быть эффективно использованы для определения таких заболеваний, как инсульт, последствия черепно-мозговой травмы, детский церебральный паралич, эпилепсия.

Аналогичные методы получения радиофармпрепаратов на основе изониазида или амфетамина не известны.

Использование радиофармпрепаратов, синтезированных на основе Tc-99m и изониазида или амфетамина, позволит за счет повышения точности диагностики повысить качество обследований пациентов и поможет врачам выбирать более правильную методику лечения.

Разработанный способ соносинтеза позволяет заявить, что в дальнейшем данным способом можно будет получать различные диагностические индикаторы, в том числе рентгеноконтрастные вещества и вещества для ЯМР.

Изобретение относится к медицине, точнее к способу получения радиоактивных препаратов медицинского назначения, которые используются для радионуклидной диагностики, в том числе диагностики головного мозга. Способ получения препарата с технецием 99м путем взаимодействия пертехнетата натрия в изотоническом растворе хлористого натрия с кислым раствором двухлористого олова характеризуется тем, что в раствор добавляют амфетамин или изониазид и осуществляют ультразвуковое облучение раствора. 1 табл., 3 ил.

Способ получения препарата с технецием 99м путем взаимодействия пертехнетата натрия в изотоническом растворе хлористого натрия с кислым раствором двухлористого олова, отличающийся тем, что добавляют в раствор амфетамин или изониазид и осуществляют ультразвуковое облучение раствора.