ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРОПИРАНО[2,3-B]ПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРАНО(2,3-B)ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРОПИРАНО[2,3-B]ПИРИДИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D491/52 A61K31/44 A61K31/535 C07D491/52 C07D213/02 C07D309/14 

Изобретение относится к химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным 2,3-дигидропирано[2,3-b] пиридина общей формулы

(I) где А низший алкилен;
R атом водорода или группа
A
или их соли.

В общем можно назвать соли с неорганическими или органическими кислотами.

Предпочитаются физиологически переносимые соли.

Физиологически переносимыми солями производных 2,3-дигидропирано[2,3-b] пиридина могут быть соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно пригодными являются, например, соли с хлористоводородной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой или бензойной кислотой.

В рамках вышеописанного определения гетероцикл обычно означает 5-7-членное ароматическое кольцо, которое в качестве гетероатомов может содержать кислород, серу и/или азот и к которому может быть приконденсировано дальнейшее ароматическое кольцо. Предпочтительными являются 5-6-членные ароматические кольца, которые содержат кислород, серу и/или 1-2 атома азота и в случае необходимости бензоконденсированы. В качестве особенно предпочтительных гетероарилов можно назвать: тиенил, фурил, пиридил пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиноксазолил, хинолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил и индолил.

Дальнейшим объектом изобретения является способ получения предлагаемых соединений формулы I, заключающийся в том, что амин формулы

(II) подвергают взаимодействию с соединением формулы
L-A
(III) где А имеет вышеуказанные значения, а L означает типичную удаляемую группу, как, например, бром, хлор, йод, тозил или мезил, предпочтительно бром, в среде инертных растворителей, в случае необходимости в присутствии основания и ускорителя реакции, с последующим в случае необходимости алкилированием для получения соединений, у которых R не означает атом водорода.

В качестве растворителей можно использовать воду или обычные органические растворители, которые являются инертными в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир или простой бутилметиловый эфир, или кетоны, как например, ацетон или бутанон, или амиды, как, например диметилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или диметилсульфоксид, ацетонитрил, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, или галогенированные углеводороды, как, например, метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углеводород, или пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Кроме того, можно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительно используют диметилформамид.

В качестве оснований пригодны обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно принадлежат гидроокиси щелочных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, или алкоголяты щелочных металлов, как, например, метанолят натрия или калия, или этанолят натрия или калия, или органические амины, как, например, триэтиламин, пиколин, или N-метилпиперидин, или амиды, как, например, амид натрия или диизопропиламид лития, или металлоорганические соединения, как, например, бутиллитий или фениллитий. Предпочтительно используют триэтиламин. При этом основание используют в количестве 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль, на моль соединения общей формулы III. Соединения общей формулы III предпочтительно используют в количестве, которое может составлять 1-3-кратный избыток, предпочтительно 1-1,5-кратный избыток по сравнению с количеством соединения формулы II.

В качестве ускорителя реакции обычно используют йодиды щелочных металлов, предпочтительно йодид натрия или калия, в количестве 0,01-0,5 моль, предпочтительно 0,01-0,1 моль на моль соединения общей формулы III.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-150^оС, предпочтительно при температуре от комнатной до 80^оС.

Реакцию обычно проводят при атмосферном давлении. Однако реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении (например, при давлении 0,5-3 бар).

Алкилирование обычно осуществляют в среде одного из вышеприведенных растворителей, предпочтительно в среде диметилформамида, при 0-158^оС, предпочтительно при температуре от комнатной до 100^оС.

В качестве алкилирующего средства можно использовать, например, алкилгалогениды с 1-8 атомами углерода в алкильной части, сложные эфиры сульфокислоты или замещенные или незамещенные диалкилсульфаты с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части или диарилсульфаты с 6-10 атомами углерода в каждой арильной части, предпочтительно метилйодид, сложный эфир п-толуолсульфокислоты или диметилсульфат.

Соединения общей формулы II являются новыми и их можно получать за счет того, что соединение общей формулы

(IV) где Т означает атом галогена, предпочтительно бром и/или хлор, или его смесь (Т-Вr, Т-Сl) подвергают взаимодействию со фталимидом калия в среде инертного растворителя и в атмосфере защитного газа и получаемое при этом соединение общей формулы

(V) подвергают взаимодействию с 2-аминоэтанолом или гидразингидратом для высвобождения аминофункции.

В качестве растворителя для проведения реакций со фталимидом калия и 2-аминоэтанолом пригодны вышеприведенные растворители, предпочтительно толуол и диметилформамид. В качестве растворителя можно также использовать реагент 2-аминоэтанол, который в этом случае используют в избытке.

Реакции протекают при температуре 50-150^оС, предпочтительно 60-120^оС, и атмосферном давлении.

Соединения общей формулы III общеизвестны.

Соединения общей формулы V являются новыми и их можно получать вышеуказанным способом.

Соединения общей формулы VI являются также новыми и их можно получать за счет того, что соединение общей формулы

(VI) подвергают бромированию, предпочтительно элементарным бромом, в среде одного из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в среде метиленхлорида, и получаемое при этом соединение общей формулы

(VII) подвергают последовательному взаимодействию с разбавленной соляной кислотой и раствором карбоната и бикарбоната натрия.

Соединения общей формулы VII также являются новыми.

Соединения общей формулы VI новые. Их можно получать за счет того, что соединение общей формулы

(VIII) подвергают хлорированию обычными агентами хлорирования, предпочтительно тионилхлоридом, в среде одного из вышеуказанных растворителей, предпочтительно дихлорметана, с последующим восстановлением активированным медью цинком, в среде одного из вышеуказанных растворителей, предпочтительно метанола, или гидридом трибутилолова в среде углеводородов, предпочтительно толуола.

Реакции хлорирования и восстановления обычно проводят при 0-120^оС и атмосферном давлении.

Соединения общей формулы VIII также новые. Их можно получать, например, за счет того, что известный из литературы 2-метоксипиридин-3-карбальдегид или его замещенное производное подвергают взаимодействию с аллилбромидом и алюминием в присутствии хлорида ртути (II) в среде одного из вышеуказанных простых эфиров, предпочтительно тетрагидрофурана. Реакцию обычно проводят при температуре от -60 до +50^оС, предпочтительно от -60 до +25^оС, и при атмосферном давлении.

Предлагаемые соединения проявляют выгодное действие на центральную нервную систему и могут применяться для терапии у людей и животных. По сравнению с аналогичными по структуре соединениями они отличаются большей избирательностью в отношении рецептора 5-НТ_1А, частично антагонистическим действием относительно серотонина и меньшими побочными действиями. Они проявляют агонистические, частично агонистические и антагонистические действия в отношении рецептора серотонина По сравнению с аналогичными по структуре соединениями они проявляют больший терапевтический спектр.

Таким образом, предлагаемые высокородственные лиганды рецептора серотонина 1 представляют собой активные вещества для борьбы с болезнями, которые характеризуются нарушениями серотонинергенной системы, в частности при участии рецепторов, которые имеют высокое сродство в отношении 5-окситриптамина (серотонина); тип 5-НТ₁). Поэтому они годятся для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких, как например, состояния страха, напряжения и депрессий, обусловленных нарушениями центральной нервной системы, сексуальных дисфункций и расстройств сна и приема пищевых продуктов. Кроме того, они годятся для лечения сознательных дефицитов, для улучшения способности к учебе и стимуляции функций памяти, а также для лечения болезни Альцгеймера. Кроме того, новые соединения также годятся для модуляции кардиососудистой системы. Они также воздействуют на регуляцию мозгового кровотока, и, таким образом, представляют собой эффективное средство для борьбы с мигренью. Кроме того, новые соединения также годятся для профилактики и борьбы с последствиями мозговых инфаpктов, таких, как, инсульт, черепно-мозговая травма, мозговая ишемия, а также связанные с ними последующие процессы. Новые соединения можно также применять для лечения заболеваний кишечного тракта, которые обусловлены нарушениями серотонинергенной системы, а также нарушениями углеводного баланса.

Далее приведены данные для иллюстрации высокого сродства новых соединений в отношении рецепторов 5-НТ₁. Так, соединение по примеру12 имеет К_i= 1,0 нмоль/л. Эти данные представляют собой результаты исследований на мембранных препаратах, полученных из телячьего аммонов рога. При этом в качестве радиоактивного меченого лиганда применялся ³Н-серотонин.

Объектом изобретения являются также фармацевтические препараты, которые, кроме инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных вспомогательных веществ и носителей, содержат одно или несколько соединений общей формулы I, или которые состоят из одного или несколько соединений формулы I в качестве активного вещества, а также способ получения этих препаратов. В данных препаратах активные вещества формулы I должны иметься в концентрации 0,1-99,5 мас. предпочтительно 0,5-95% от массы препарата.

Кроме активных веществ формулы I фармацевтические препараты могут содержать и другие фармацевтические активные вещества.

Фармацевтические препараты можно получать известным образом по известным методам, например, со вспомогателем (ями) или носителем (ями).

В общем для достижения желаемого результата выгодно подавать активное(ые) вещество(ва) формулы I в общем количестве примерно 0,1 100 мкг/кг, предпочтительно в общем количестве пр имерно 1-50 мкг/кг веса тела на 24 ч, в случае необходимости, в некоторых индивидуальных дозах.

Однако в случае необходимости может быть целесообразным отклоняться от указанного количества, а именно в зависимости от вида и веса подлежащего лечению пациента, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного средства, вида и степени болезни, вида препарата и дачи и момента или промежутков дачи средства.

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.

П р и м е р 1. 3-(1-окси-бут-3-ен-1-ил)-2-метоксипиридин

29,9 г (1,1 г-атом) алюминиевых стружек и 100 мг хлорида ртути (II) суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Нагревают до 40^оС и медленно добавляют каплями 1-2 мл 214,0 г (1,77 моль) аллилбромида в 250 мл сухого тетрагидрофурана. При этом температура повышается до около 50^оС. Затем при перемешивании добавляют каплями раствор аллилбромида так, что температура раствора не превышает 50^оС. Дополнительно перемешивают при 60^оС в течение одного часа, раствор охлаждают до температуры 60^оС и каплями добавляют при этой температуре 112,4 г (0,765 моль) 2-метоксипиридин-3-карбальдегида в 250 мл сухого тетрагидрофурана. Дополнительно перемешивают при температуре 0^оС в течение одного часа и при 20^оС в течение 2 ч. Затем при охлаждении каплями добавляют 500 мл насыщенного раствора хлорида аммония, дополнительно перемешивают в течение 0,5 ч, фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают 136,1 г светло-желтого масла, которое подвергают фракционной перегонке. Выход 110,9 г (81% теории).

Т.кип. 91-100^оС/0,5 мм рт.ст.

П р и м е р 2. 3-(1-хлор-бут-3-ен-1-ил)-2-метоксипиридин

56,5 г (0,32 моль) соединения примера 1 в 400 мл сухого дихлорметана перемешивают с 277 мл (3,8 моль) тионилхлорида при 20-30^оС в течение ночи. Затем в вакууме, получаемом при помощи водоструйного насоса, при 20-30^оС удаляют дихлорметан и непрореагировавший тионилхлорид. Остаток распределяют между дихлорметаном и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме. 59,3 г сырого вышеприведенного соединения получают в качестве масла. Выход 94% теории.

П р и м е р 3. 2-(бут-3-ен-1-ил)2-метоксипиридин

118,5 г (0,54 моль) соединения примера 2 в 1000 мл сухого метанола перемешивают с 71,4 г цинка (активированного медью) и кипятят в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Путем фракционной перегонки остатка получают 20,0 г вышеприведенного соединения с т.кип. 96^о С/20 мм рт.ст. Выход 23% теории.

П р и м е р 4. 3-(3,4-дибром-бут-1-ил)-2-метоксипиридин

14,4 г (88 ммоль) брома в 30 мл сухого дихлорметана каплями добавляют при перемешивании к раствору 14,0 г (88 ммоль) соединении примера 3 в 70 мл сухого дихлорметана при 20-30^оС. После истечения 15 мин реакционную смесь смешивают с холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляют несколько мл раствора сульфита натрия и разделяют фазы. Дихлорметановую фазу сушат и упаривают в вакууме. 28,1 г сухого вышеприведенного соединения получают в качестве масла.

Выход 100% теории.

П р и м е р ы 5,6. (2-Бром-метил)-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридин (пример 5).

и (2-хлор-метил)-2,3-дигидропирано- (2,3-b)пиридин (пример 6)

28,1 г (88 ммоль) сырого соединения примера 4 в 212 мл 5%-ной соляной кислоты кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 4,5 ч. После охлаждения до 20^оС реакционную смесь экстрагируют н-гексаном. Затем водную фазу подщелачивают путем добавления раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Путем упаривания этой фазы в вакууме по- лучают 15,0 г кристаллического продукта, содержащего соединения примеров 5,6 в соотношении 12:5
Выход около 79% теории.

П р и м е р 7. 2-фталимидометил-2,3-дигидропирано (2,3-b)пиридин
15,0 (70 ммоль) смеси соединений примеров 5, 6 (соотношение 12: 5) и 16,0 г (86 ммоль) фталимида калия в 150 мл диметилформамида нагревают до 100^оС при перемешивании в атмосфере азота в течение 20 ч. Затем диметилформамид отгоняют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Получают 24,0 г кристаллов с точкой плавления 152-158^оС.

ЯМР (СDCl₃); 1,70-2,00 (м, 1Н); 2,00-2,20 (м, 1Н); 2,80-2,90 (м, 2Н); 3,80-3,95 и 4,10-4,25 (система АВ, 2Н); 4,50-4,65 (м, 1Н); 6,75-6,90 (м, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,65-7,80 (м, 2Н); 7,80-7,95 (м, 2Н) и 8,00-8,10 (м, 1Н) ч./млн. Выход: около 100% теории.

П р и м е р 8. 2-Аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридин

3,2 г (11 ммоль) соединения примера 7 и 9,2 г (150 ммоль) 2-аминоэтанола нагревают в атмосфере азота до 80^оС. По истечении 5 мин охлаждают и реакционную смесь распределяют между 70 мл толуола и 92 мл 4%-ного раствора хлорида натрия. Затем фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат и выпаривают в вакууме. Получают 1,7 г вышеприведенного соединения в виде светло-желтого масла.

Выход 94% теории.

ЯМР (СDCl₃): 1,73-1,85 (м, 1Н); 1,93-2,00 (м. 3Н, 2Н; обмен в результате добавки D₂O); 2,74-2,95 (м), а также 2,96 (квази д, 4Н); 4,09-4,18 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 1Н); 7,35-7,37 (м, 1Н) и 8,04-8,05 (м, 1Н) ч/млн.

П р и м е р ы 9, 10. 2-N-бис-(4-бутилсахаринил)-аминометил-2,3-дигидропирано- [2,3-b]пиридин (пример 9)
и 2-N-(4-бутилсахаринил)-аминометил-2,3-дигидропирано (2,3-b)пиридин (пример 10)
NH-(CH₂)₄- 2,1 г (11 ммоль) соединения примера 8, 3,5 г (11 ммоль) 4-бромбутилсахарина, 1,1 г (11 ммоль) триэтиламина и 10 мг йодида натрия в 10 мл диметилформамида перемешивают при 60^оС в течение 9 ч в атмосфере аргона. Диметилформамид отгоняют при 40^оС и давлении 0,01 мм рт. ст. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном и фазы разделяют. Органическую фазу подщелачивают 0,1 н. гидроокисью натрия, промывают водой, и затем сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 4,0 г светло-желтого масла, которое хроматографируют на 200 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты (градиент). Получают 0,7 г 2-N-бис-(4-бутилсахаринил)-аминометил-2,3-дигидропропана (2,3-b)пиридина.

Выход 10% теории.

ЯМР (СDCl₃): 1,54 1,86 (м, 9Н); 2,19-2,34 (м, 1Н); 2,54-2,86 (м, 8Н); 3,76-3,82 (м, 4Н); 4,20-4,30 (м, 1Н); 7,34-7,37 (м, 1Н); 7,78-7,91 (м, 6Н) и 8,01-8,04 (м, 3Н) ч./млн.

Водную фазу со значением рН 5,5 подщелачивают 0,1 н. гидрокисью натрия и встряхивают дихлорметаном. Затем дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. 1,2 г остатка хроматографируют на 60 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1. Получают 0,2 г 2-N-(4-бутилсахаринил)-аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридина.

Выход 5% теории.

ЯМР (СDCl₃): 1,62-2,05 (м, 6Н); 2,74-3,40 (м, 7Н); 3,76-3,82 (м, 2Н); 4,32-4,00 (м, 1Н); 6,80-6,85 (м, 1Н); 7,36-7,39 (м, 1Н); 7,79-7,93 (м, 3Н) и 8,02-8,05 (м, 2Н) ч./млн.

П р и м е р 11. Гидрохлорид 2-N-бис-(4-бутилсахаринил)-аминометил-2,3-дигидро- пирано-(2,3-b)пиридина
× HCl
0,7 г соединения примера 1 растворяют в 100 мл простого диэтиловго эфира и подкисляют до значения рН 4-5 1 М эфирной соляной кислотой. Получают 0,5 г вышеуказанного соединения в качестве аморфной соли.

С₃₁Н₃₄N₄O₇S₂ x 2HCl
Рассчитано С 52,32; Н 5,10; N 7,87.

Найдено, С 52,1-53,5; Н 5,01-5,02, N 7,88-7,97.

П р и м е р 12. Гидрохлорид 2-N-(4-бутилсахаринил)-аминометил-2,3-дигидропирано- (2,3-b)-пиридина
× HCl
0,2 г соединения примера 10 растворяют в 50 мл простого диэтилового эфира и подкисляют до значения рН 4-5 1 М эфирной соляной кислотой. Гигроскопический осадок отсасывают и промывают простым диэтиловым эфиром. Получают 0,1 г кристаллической соли вышеуказанного соединения с точкой плавления 42-50^оС. ЯМР (СDCl₃/ДМСО-d₆): характерные сигналы при 4,6-4,8 (широкое м, 2 3Н); 7,0 7,1 (м, 1Н); 7,7 7,8 (м, 1Н); 7,9 8,1 (м, 4Н); 8,2 8,3 (м, 1Н), а также 9,3 и 9,5 (м, 1Н) ч./млн.

Использование: в медицине в качестве рецепторов серотонина. Сущность изобретения: продукт производные 2,3-дигидропирано [2,3 b] пиридина ф-лы (I), где A низший алкилен и R атом водорода или группа где A имеет вышеуказанное значение, или их соли. Реагент 1: 2-аминометил-2,3-дигидропирано (2,3- b) пиридин ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы где L удаляемая группа и A имеет вышеуказанное значение. Условия процесса: в случае необходимости в присутствии основания и ускорителя реакции, в среде инертного растворителя, с последующим в случае необходимости алкилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 аминометил-2,3-дигидропирано(2,3 b) пиридин получают следующим образом: реагент 1 соединение ф-лы (IV), где T атом галогена. Реагент 2: фтальимид калия. Условия процесса: в среде инертного растворителя в атмосфере инертного газа. Реагент 3: соединение ф-лы (V) Реагент 4: 2-аминоэтанол или гидразингидрат. Сродство соединения ф-лы I в отношении рецептора 5НТ, показано на результатах исследований на мембранных препаратах, полученных из телячьего аммонов рога. В качестве радиактивного меченого лиганда применялся 3H-серотонин. K_i= I,0 моль/л Структура соединения ф-лы II II

1. Производные 2,3-дигидропирано [2,3-b] пиридина общей формулы

где А низший алкилен;
R водород или группа

где А имеет указанное значение,
или их соли. 2. Производные 2,3-дигидропирано[2,3-b] пиридина общей формулы

где А низший алкилен;
R водород или группа

где А имеет указанное значение,
и их соли, активные в отношении рецепторов серотонина. 3. Способ получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b] пиридина общей формулы

где А низший алкилен;
R водород или группа

где А имеет указанное значение,
или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где А имеет указанное значение;
L удаляемая группа,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания и ускорителя реакции, с последующим, в случае необходимости, алкилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4. 2-Аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридин формулы

в качестве исходного вещества для получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина по п. 1. 5. Способ получения 2-аминометил-2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина формулы

отличающийся тем, что соединение общей формулы

где Т галоген,
или его смесь (Т различные атомы галогена), подвергают взаимодействию с фтальимидом калия в среде инертного растворителя и в атмосфере инертного газа и получаемое при этом соединение формулы

подвергают взаимодействию с 2-аминоэтанолом или гидразингидратом.