СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ R-ИЗОМЕРОВ И ИХ СОЛЕЙ, ИСХОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D211/90 C07D207/40 C07D401/12 A61K31/4412 A61P25/28 C07M7/00 

Изобретение относится к технологии производства новых химических веществ с ценными биологическими свойствами, в частности к способам получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров и их солей, а также к исходным и промежуточным продуктам для их получения.

Для получения обладающих биологической активностью фенилзамещенных производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты известен способ, при котором бензальдегид подвергают взаимодействию со сложным эфиром ацилжирной кислоты в присутствии аммиака или низшего алкиламина, в случае необходимости, в среде растворителя (см. патент США N 3966946, A 61 K 31/44, 29.06.1976 г.).

Задачей изобретения является разработка способов получения новых фенилзамещенных производных 1,4-дигидропиридина в виде R-изомеров или их солей.

Поставленная задача решается нижепредставленными способами получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы (I)

где R¹ и R³ одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкоксилом с 1-6 атомами углерода или гидроксилом,
R² - радикал формулы

R⁴ означает галоген, a R⁵ означает цианогруппу, причем один из заместителей R⁴ и R⁵ может означать водород,
или их солей.

Первый способ заключается в том, что бензилиденовое соединение общей формулы (II)

где R² - имеет вышеуказанное значение,
А означает бензил,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокротоновой кислоты общей формулы (III)

где R¹ имеет вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания,
из получаемого 1,4-дигидропиридина общей формулы (IV)

где R¹, R² и А имеют вышеуказанные значения,
отщепляют яблочный имид в мягких условиях путем обработки слабыми основаниями с последующим, в случае необходимости, выделением свободной кислоты или ее этерификацией известными способами и целевой продукт выделяют в виде основания или в виде соли.

Второй способ заключается в том, что бензилиденовое соединение общей формулы (IIa)

где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокротоновой кислоты общей формулы (IIIa)

где А означает бензил,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания,
и из получаемого согласно а) и б) 1,4-дигидропиридина общей формулы (IV)

где R¹, R² и А имеют вышеуказанные значения, отщепляют яблочный имид в мягких условиях путем обработки слабыми основаниями с последующим, в случае необходимости, выделением свободной кислоты или ее этерификацией известными способами и целевой продукт выделяют в виде основания или в виде соли.

В качестве солей предпочитаются физиологически переносимые соли соединений согласно изобретению с неорганическими кислотами, такими, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органическими карбоновыми или сульфокислотами, такими, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота или метансульфокислота, фенилсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталиндисульфокислота.

Предлагаемые способы поясняются реакционной схемой (см. в конце описания).

Предлагаемые способы являются принципиально пригодными для синтеза чистых энантиомеров производных дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

B качестве растворителя при осуществлении реакции соединений формул (II) и (III) пригодны этилацетат или изопропанол.

В качестве растворителя при осуществлении реакции соединений формул (IIa) и (IIIa) пригодны, в общем, все инертные органические растворители, которые в условиях реакции не меняются. К ним предпочтительно принадлежат спирты, такие, как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир, или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, или амиды, такие, как, например, триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или уксусная кислота, или сложные эфиры, такие, как, например, этилацетат, или галогенированные углеводороды, такие, как, например, метиленхлорид, четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие, как, например, бензол, ксилол или толуол. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно используют изопропанол.

Температуры реакции по обоим способам могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 20 до 120^oC, предпочтительно при 60 - 90^oC.

Реакции можно проводить как при атмосферном давлении, так и при повышенном или пониженном давлении (например, при 0,5 - 80 бар). Обычно работают при атмосферном давлении.

Соединения общей формулы (IIa) частично известны или их можно получать обычными методами, например, путем взаимодействия соответствующих альдегидов со 2-алкоксиалкильными эфирами ацетуксусной кислоты.

Соединения общей формулы (III) сами по себе известны.

Бензимиденовые соединения вышеприведенной общей формулы (II) являются новыми и представляют собой дополнительный объект изобретения. Их можно получать, например, за счет того, что альдегиды общей формулы (V)
R²-CHO (V)
где R² имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром ацетуксусной кислоты общей формулы (VI)

где А имеет вышеуказанное значение,
в среде инертных растворителей в присутствии основания и карбоновой кислоты.

При этом в качестве растворителя пригодны все инертные органические растворители, которые в условиях реакции не меняются. К ним предпочтительно принадлежат спирты, такие, как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир, или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, или амиды, такие, как, например, триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или уксусная кислота, или сложные эфиры, такие, как, например, этилацетат, или галогенированные углеводороды, такие, как, например, дихлорметан, четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие, как, например, бензол или толуол. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан.

В качестве оснований предпочтительно пригодны циклические амины, такие, как, например, пиперидин, три- и диалкиламины с 1-3 атомами углерода, такие, как, например, ди- и триэтиламин или пиридин или диметиламинопиридин. Предпочтительным является пиридин.

Основание обычно используют в количестве 0,01 - 0,10 моль, предпочтительно 0,05 - 0,08 моль, в пересчете на 1 моль альдегида.

В качестве кислот пригодны предпочтительно алкилкарбоновые кислоты с 1-4 атомами углерода, такие, как, например, уксусные кислоты.

Кислоту обычно используют в количестве 0,01 - 0,1 моль, предпочтительно 0,05 - 0,08 моль, в пересчете на 1 моль альдегида.

Температура реакции может колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 20 до 120^oC, предпочтительно при 30 - 60^oC.

Реакции можно проводить при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, при 0,5 - 5 бар). Предпочтительно работают при атмосферном давлении.

Альдегиды общей формулы (V) известны или их можно получать известными методами.

Соединения общей формулы (VI) являются новыми, их можно получать за счет того, что
имиды (R)-яблочной кислоты общей формулы (VII)

где А имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с дикетеном или продуктом присоединения дикетена к ацетону (2,2,6-триметил-1,3-диоксин-4-оном) в среде инертных растворителей.

В качестве растворителя обычно пригодны углеводороды, такие, как, например, бензол, толуол или ксилол. Предпочтительным является толуол.

Температуры реакции могут колебаться в пределах от 90 - 140^oC, предпочтительно от 100 - 110^oC.

Реакции обычно проводят при атмосферном давлении. Их можно, однако, также проводить при повышенном или пониженном давлении (например, в пределах от 0,5-5 бар).

Имиды общей формулы (VII) частично известны [см., напр., THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc. , 2589, 1989] или их можно получать за счет того, что (R)-(-)-яблочную кислоту подвергают взаимодействию с соответствующими аминами в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно в среде ксилола, при температуре от 100 до 180^oC, предпочтительно при 130 - 150^oC.

Дикетен и 2,2,6-триэтил-1,3-диоксин-4-он известны.

Сложные эфиры аминокротоновой кислоты вышеприведенной общей формулы (IIIa) являются новыми и представляют собой дальнейший объект изобретения. Их можно получать, например, за счет того, что в процессе получения вышеупомянутого сложного эфира ацетуксусной кислоты общей формулы (VI) ин ситу добавляют аммиак или аммониевые соли.

В качестве растворителя пригодны упомянутые выше растворители, используемые для получения соединений общей формулы (VI). Взаимодействие с аммониевыми солями проводят в среде толуола на водоотделителе в условиях флегмы.

Температуры реакции могут колебаться в пределах от 0 - 120^oC, предпочтительно от 5 - 80^oC.

Реакции обычно проводят при пониженном давлении от 0,1-0,5 бар, их можно, однако, также проводить при атмосферном или повышенном давлении (например, при 1 - 5 бар).

В качестве аммониевых солей пригодны аммониевые соли органических или неорганических кислот, таких, как, например, ацетат аммония или формиат аммония. Предпочтительным является ацетат аммония.

1,4-дигидропиридины вышеприведенной общей формулы (IV) являются новыми и представляют собой еще один объект изобретения. Их можно получать вышеописанным образом.

Отщепление замещенного пирролидин-2,5-дион-3-ила от чистых энантиомерных 1,4-дигидропиридинов общей формулы (IV) проводят в среде одного из вышеупомянутых инертных растворителей. Предпочитают этилацетат, тетрагидрофуран или их смеси.

В качестве оснований пригодны карбонаты щелочных металлов, такие, как, например, карбонат натрия или карбонат калия, или органические основания, такие, как триалкиламины, например, триэтиламин, N-этилморфолин, N-метилпиперидин или диизопропилэтиламин, или диметиламинопиридин, 1,8-диаза- бицикло[5.4.0] ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен. Предпочтительным является 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

Основание используют в количестве 1 - 5 моль, предпочтительно 1 - 2 моль, каждый раз в пересчете на 1 моль чистых энантиомерных соединений общей формулы (IV).

Температуры реакции могут колебаться в пределах от 0 - 50^oC, предпочтительно работают при комнатной температуре.

Реакцию обычно проводят при атмосферном давлении, ее можно, однако, также проводить при повышенном или пониженном давлении (например, в пределах от 0,5 до 5 бар).

Получаемые предлагаемыми способами соединения являются Ca²⁺-антагонистами с избирательностью для Ca²⁺-канальцев L-типа центральной нервной системы.

Избирательность превышает избирательность известного Ca²⁺- антагонистического дигидропиридина с церебральной активностью, торгового продукта нимодипин (описанного, например, в выложенной заявке ФРГ N 2815578). Это видно, например, при сравнении сродства связывания с местами связывания дигидропиридинов в мозге и сердце крыс (см. Рампе Д.Р., Ратледж А., Джанис Р.А., Триггле Д.Й., Can. Journ. Physiol. Pharmcol. 65(1987), стр. 1452).

Предлагаемые соединения положительно влияют на способности к обучению и функцию памяти, о чем свидетельствуют результаты типичных для выявления данных свойств опытов на крысах, таких, как, например, лабиринт с применением воды, лабиринт по Моррису, пассивное предотвращение, опыт по влиянию способности к вспоминанию, производимый в автоматизированных клетках по Скиннеру. Предлагаемые соединения имеют антидепрессивный потенциал, что доказывалось их действием в опыте по Порсольту на плавающих крысах.

Благодаря фармакологическим свойствам их можно использовать для получения лекарственных средств для лечения центральных дегенеративных заболеваний, которые возникают, например, при деменциях, таких, как мультиинфарктная деменция, первичная дегенеративная деменция, предстарческая и старческая болезнь Альцгеймера, деменция Спида и другие виды деменции, паркинсоническая болезнь или боковой амиотрофический склероз.

Кроме того, активные вещества пригодны также для лечения нарушений мозговой деятельности в старости, мозгового органического психосиндрома, и обусловленных старостью нарушений памяти.

Они являются ценными для профилактики, для лечения последствий церебрального нарушения местного кровообращения, как, например, церебральной ишемии, инсультов, субарахноидального кровоизлияния.

Они пригодны для борьбы с депрессиями и манией. Кроме того, их можно также еще использовать для лечения мигрени, невропатий, вызываемых, например, травмами, метаболитическими заболеваниями, такими, как, например, сахарный диабет, отравления, микроорганизмы или аутоиммунные заболевания, болезненные страсти и явления абстиненции.

Производные 1,4-дигидропиридина вышеприведенной общей формулы (I) могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, которая может содержать еще по меньшей мере один инертный фармацевтически пригодный носитель. Активные вещества формулы (I) обычно содержатся в этой композиции в концентрации 0,1 - 99,5 вес.%, предпочтительно 0,5 - 95 вес.%.

Кроме активных веществ формулы (I) предлагаемая фармацевтическая композиция может также содержать и другие фармацевтические активные вещества. Ее получают известными приемами.

Для достижения желаемых результатов в общем целесообразно давать активные вещества формулы (I) в общем количестве примерно 0,01 - 100 мг, предпочтительно примерно 1 - 50 мг/кг веса тела в сутки, при необходимости в виде нескольких отдельных доз.

Однако, в случае необходимости, может быть целесообразным отклоняться от указанного количества, а именно в зависимости от вида и веса подлежащего лечению пациента, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного средства, вида и серьезности болезни, вида препарата и дачи и момента или промежутков дачи средства.

Нижеприведенные примеры поясняют получение исходных и промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Пример 1
(3S)-1-бензил-3-(3-оксобутирилокси)-пирролидин-2,5-дион

К раствору 9,0 г (43,8 ммоль) N-бензилимида (S)-яблочной кислоты в 18 мл ксилола добавляют каплями при 130^oC 6,6 г (4,38 ммоль) 2,2,6-триметил-1,3-диоксин-4-она. Образующийся ацетон отгоняют из реакционной смеси. Перемешивают еще в течение 2 часов при 130^oC, охлаждают реакционный раствор до 50^oC и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонке, содержащей силикагель, причем в качестве растворителя используют простой диэтиловый эфир. После сгущения элюата получают 11,8 г (93%) целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 2,28 (с, 3H); 2,77 (дд, J = 18 гц, 5 Гц, 1H): 3,19 (дд, J = 8 Гц, 5 Гц, 1H); 3,56 (с, 2H); 4,68 (система АБ, 2H); 5,49 (дд, J = 8 Гц, 5 Гц, 1H); 7,25 - 7,42 ч/милл (м, 5H); енольный H: слабый синглет при 11,68 ч/милл).

Пример 2
(3S)-3-(-аминокротонилокси)-1 -бензил-пирролидин-2,5-дион

Суспензию 1700 г (8,28 ммоль) N-бензилимида (S)-яблочной кислоты в 6,8 л толуола нагревают до 105^oC и приблизительно в течение 20 минут добавляют 1447 г (8,65 ммоль) 85%-ного 2,2,6- триметил-1,3-диоксин-4-она, причем образующийся ацетон отгоняют вместе с толуолом. Перемешивают еще в течение 2 часов при 100 - 105^oC, причем отгоняют дополнительное количество ацетона и толуола. К реакционному раствору добавляют 1 л толуола, после чего его охлаждают до 70^oC. После добавления 1207 г (15,7 ммоль) ацетата аммония нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов при 65^oC и давлении 250 - 300 мбар, причем воду отделяют. Добавляют 3,4 л этилацетата, получаемую смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме при 35-40^oC. Остаток подают в 4,2 л изопропанола, а растворитель отгоняют в вакууме при 25-65^oC. Остаток снова подают в 2,5 л изопропанола. Суспензию нагревают с обратным холодильником, причем твердое вещество растворяется. После охлаждения до 5-7^oC добавляют 1,8 л воды, осадившийся продукт фильтруют, промывают 3,4 л смеси изопропанола и воды в соотношении 1:1 и получаемый продукт сушат в вакууме при 50^oC.

Выход: 1990 г (83%)
Точка плавления: 104 - 105^oC
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 1,94 (с, 3H): 2,71 (дд, J = 18 Гц, 5 Гц, 1H); 3,12 (дд, J = 18 Гц, 8 Гц, 1H): 4,57 (с, 1H); 4,71 (система АБ, 2H): 4,74 (с, шир. , 1H): 5,40 (дд, J = 8 Гц, 5 Гц, 1H); 7,20 - 7,44 ч/милл (м, 5H): 7,88 ч/милл (с, шир., 1H).

Пример 3
1-бензилпирролидин-2,5-дион-3-иловый эфир (3'S)-2-ацетил-3- (2-хлор-3-циано-фенил)-2-пропеновой кислоты

К раствору 12,6 г (43,6 ммоль) соединения примера 1 и 7,2 г (43,6 ммоль) 2-хлор-3-циано-бензальдегида в 80 мл дихлорметана добавляют 246 мг (2,8 ммоль) пиперидина и 168 мг (2,8 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Затем нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры дихлорметановый раствор промывают 40 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонке, содержащей силикагель, причем в качестве растворителя используют диэтиловый эфир. После сгущения элюата получают 13,0 г (68%) целевого продукта в виде смеси изомеров E и Z.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 2,30, 2,51 (2с, 3H): 2,70 - 2,87 (м, 1H); 3,08 - 3,33 (м, 1H); 4,63 - 4,80 (м, 2H); 5,51 - 5,69 (м, 1H); 7,27 - 7,92 (м, 9H).

Пример 4
3,5-дикарбоксилат (4R, 3'S)-(1-бензил-пирролидин-2,5-дион-3- ил)-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор-3-циано-фенил)-1,4-дигидро-2,6- диметил-пиридина

К 80,0 г (0,244 моль) соединения примера 2 и 83,29 г (0,243 моль) сложного 2-метоксиэтилового эфира 2-ацетил-3-(2-хлор-3- циано-фенил)-2-пропеновой кислоты добавляют 1100 мл изопропанола, получаемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8,5 часов. Охлаждают до комнатной температуры, осадившийся сырой продукт фильтруют и два раза промывают изопропанолом, взятым в количестве по 100 мл, затем сырой продукт сушат в вакууме при 40^oC. Сырой продукт суспендируют в 200 мл этилацетата, а получаемую при этом суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры продукт фильтруют, промывают 40 мл этилацетата и сушат в вакууме при 50^oC.

Выход: 57,8 г (41%)
Диастереомерная чистота ≥ 99,5% (определенная высокопроизводительной жидкостной хроматографией на силикагеле Chiracel OD-H)
Точка плавления: 239 - 240^oC
¹H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ = 2,26 (с, 6H): 2,68 (дд, J = 18 Гц, 5 Гц, 1H); 3,09 (дд, J = 18 Гц, 8 Гц, 1H); 3,16 (с, 3H); 3,37 - 3,50 (м, 2H): 3,95 - 4,12 (м, 2H); 4,52, 4,64 (система АБ, J_AB = 15 Гц, 2H); 5,25 (с,1H); 5,53 (дд, J = 8 Гц, 5 Гц, 1H), 7,22 - 7,77 (м, 8H).

Вариант Б (через соединения формул II и III):
К 3,0 г (6,9 ммоль) соединения примера 3 и 1,1 г (6,9 ммоль) сложного 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты добавляют 38 мл этилацетата, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Осадок фильтруют, промывают 3 мл этилацетата и получаемый продукт сушат в вакууме при 40^oC.

Выход: 1,3 г (33%)
Диастереомерная чистота: ≥ 99,5% (определенная высокопроизводительной жидкостной хроматографией на силикагеле Chiracel OD-H)
Пример 5
(4R)-имидазолил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор-3-циано-фенил)-1,4- дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат

73,9 г (0,128 моль) соединения примера 4 суспендуруют в 480 мл этилацетата и 96 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 29,0 мл (0,192 моль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После этого добавляют 300 мл 1 н. соляной кислоты и сильно перемешивают в течение 15 минут. Этилацетатную фазу выделяют, промывают раз 150 мл 1 н. соляной кислотой и раз насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а к остатку добавляют 420 мл этилацетата. После добавки 25,0 г (0,154 моль) N,N'- карбонилдиимидазола перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, и затем при 0 - 5^oC в течение 15 минут. Осадившийся продукт фильтруют, промывают 25 мл этилацетата и сушат в вакууме.

Выход: 42,6 г (76%)
Точка плавления: 180^oC
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 1,90 (с, 3H); 2,48 (с, 3H); 3,22 (с, 3H): 3,40 - 3,53 (м, 2H): 4,10 (т, 2H); 5,58 (с, 1 H); 6,02 (с, 1 H); 7,08 (д, 1 H); 7,25 -7,58 (м, 4H); 7,91 (с, 1 H).

Нижеприведенный пример поясняет получение соединений формулы (I).

Пример 6
(4R)-изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор-3-циано-фенил)-1,4- дигидро-2,6-диметил-пиридина-3,5-дикарбоксилат

73,2 г (166 ммоль) соединения примера 5 и 0,93 г (7,6 моль) N,N-диметиламинопиридина в 530 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают медленно до 0-5^oC и перемешивают в течение часа при 0- 5^oC. Выкристаллизовавший сырой продукт фильтруют, промывают 35 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме. После перекристаллизации сырого продукта из смеси 150 мл этилацетата и 450 мл циклогексана получают 53,2 г (74%) целевого продукта.

Точка плавления: 138-140^oC
[α]20D

Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I, где R¹ и R³ одинаковые или различные и означают C₁-C₈-алкил, который может быть замещен C₁-C₆-алкоксилом или гидроксилом, R² - фенил, который может быть замещен галогеном или цианогруппой. Способ 1: бензилиденовое соединение формулы II подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокротоновой кислоты формулы III, в которых R¹ и R² имеют указанные значения, A - бензил, в среде инертного растворителя, в случае необходимости, в присутствии основания, из полученного продукта отщепляют яблочный имид с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Способ 2: бензилиденовое соединение формулы IIa подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокротоновой кислоты формулы IIIa, в которых R¹, R² и A имеют указанные значения, далее действуют так, как описано в способе 1. Соединения формулы I являются Ca⁺² антагонистами и положительно влияют на способности к обучению и функцию памяти. 5 c.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I

где R¹ и R³ - одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкоксилом с 1 - 6 атомами углерода или гидроксилом;
R² - радикал формулы

R⁴ означает галоген;
R⁵ означает цианогруппу, причем один из заместителей R⁴ и R⁵ может означать водород,
или их солей, отличающийся тем, что бензилиденовое соединение общей формулы II

где R² имеет указанное значение:
А означает бензил,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокротоновой кислоты общей формулы III

где R¹ имеет указанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания, из получаемого 1,4-дигидропиридина общей формулы IV

где R¹, R² и А имеют указанные значения,
отщепляют яблочный имид в мягких условиях путем обработки слабыми основаниями с последующим, в случае необходимости, выделением свободной кислоты или ее этерификацией известными способами и целевой продукт выделяют в виде основания или в виде соли. 2. Способ получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I

где R¹ и R² одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкоксилом с 1 - 6 атомами углерода или гидроксилом;
R² - радикал формулы

R⁴ означает галоген;
R⁵ означает цианогруппу, причем один из заместителей R⁴ и R⁵ может означать водород,
или их солей, отличающийся тем, что бензилиденовое соединение общей формулы IIa

где R¹ и R² имеют указанное значение,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокротоновой кислоты общей формулы IIIa

где А означает бензил,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания, из получаемого 1,4-дигидропиридина общей формулы IV

где R¹, R² и А имеют указанные значения,
отщепляют яблочный имид в мягких условиях путем обработки слабыми основаниями с последующим, в случае необходимости, выделением свободной кислоты или ее этерификацией известными способами и целевой продукт выделяют в виде основания или в виде соли. 3. Бензилиденовое соединение общей формулы III

где R² и А имеет указанные в п.1 значения,
в качестве исходного продукта для получения соединений формулы I
4. Сложный эфир аминокротоновой кислоты общей формулы IIIa

где А имеет указанное в п.1 значение,
в качестве исходного продукта для получения соединений формулы I. 5. 1,4-Дигидропиридины общей формулы IV

где R¹, R² и А имеют указанные в п.1 значения,
в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы I.