10-BR-N(4)-ПРОПИЛАЙМАЛИНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК C07D471/18 A61K31/475 

Изобретение относится к новым физиологическим средствам на основе 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната формулы I

Известно, что четвертичные производные алкалоида аймалина обладают высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и могут найти применение в медицинской практике для фармакопрофилактики и борьбы с различными видами сердечных аритмий, купирования фибрилляции желудочков. Однако кватернизация аймалина в 4 положении атома азота молекулы ведет не только к возрастанию биологической активности, но и вызывает значительное увеличение токсичности соединений. Например, N(4)-пропилаймалиния бродим на различных моделях аритмии оказался в 5-10 раз активнее аймалина и в 4-10 раз токсичнее его. Поэтому актуальной является проблема изыскания новых антиаритмических средств на основе четвертичных производных аймалина, которые бы обладали высокой специфической активностью, малой токсичностью, большим терапевтическим индексом.

Описано новое четвертичное производное аймалина N(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат (лабораторный шифр С-1). Это соединение является веществом, наиболее близким по структуре заявляемому соединению (прототип), обладает высокой антифибрилляторной активностью и растворимостью в воде, позволяющей создать инъекционную лекарственную форму для оказания экстренной противоаритмической помощи.

К его недостаткам относится сравнительно невысокая противоаритмическая активность и малый терапевтический индекс на модели аконитиновой аритмии, а также возрастание токсичности по сравнению с аймалином.

Задачей изобретения является создание вещества, не уступающего или превосходящего прототип по противоаритмической и противофибрилляторной активности, и в то же время обладающего меньшей токсичностью и большей широтой терапевтического действия (т.е. большим терапевтическим индексом).

Поставленная задача достигается синтезом нового химического соединения - 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната формулы I

Соединение l получают из 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бромида ионным обменом на анионите в форме бензолсульфонат-иона. Оно представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, трудно растворимо в воде и хлороформе, легко растворимо в этиловом и метиловом спиртах. Состав соединения доказан элементным анализом, индивидуальность тонкослойной хроматографией, строение ИК, УФ, ПМР-спектрами.

Пример 1. 10 г ионита ЭДЗ-10П в форме бензолсульфонат-иона после набухания в воде помещают в колонку и промывают 50 мл метилового спирта. Раствор 1 г 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бромида в 120 мл метилового спирта пропускают через колонку со скоростью 2 мл/мин. На выходе из колонки собирают раствор С-2. По окончании ионообмена колонку промывают 20 мл метилового спирта до отрицательной реакции на индольное кольцо с концентрированной азотной кислотой. Метанольный маточник упаривают в вакууме до минимального объема и выделяют технический продукт С-2, который перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают 0,7 г белого кристаллического порошка, который сушат в вакууме в течение 3 ч при 60^oC. Выход 62% Т.пл. 245-247^oC (с разложением).

Хроматографическая чистота соединения проверена в системах: 1) хлороформ-ацетон-диэтиламин (5: 4: 1), R_f 0,75±0,02; 2) хлороформ-метиловый спирт-аммиак (0,25%) (90:10:0,2), R_f 0,22±0,02.

Молекулярная масса 605. Брутто-формула C₂₉H₃₇BrN₂O₅S.

Найдено, C 57,7; H 6,3; N 4,5; S 5,5; Br 13,1.

Вычислено, C 57,5; H 6,1; N 4,6; S 5,3; Br 13,2. [α]D20

ИК-спектр (крист. вазелиновое масло), ν_max см^-1: 630, 710 760, 1050 1250 (бензолсульфонатная группа), 1610 (ароматическое кольцо алкалоида аймалина), 3130 3330 (OH-группы аймалина).

УФ-спектр (0,001%-ный раствор в воде), λ_max НМ: 206±1, 255±)1, 298±1.

ПМР, δ м.д. (в СД₃ОД): 7,47 (мультиплет), 7,33 (квартет), 6,74 (дуплет) (протоны индольного фрагмента аймалина), 7,85 (квартет), 7,56 (дублет),7,45 (квартет) (протоны бензолсульфонат-аниона).

Исследования острой токсичности.

Их проводили на 120 белых мышах массой 18 20 г. Испытуемое вещество вводили в виде раствора внутрибрюшинно в нарастающих дозах. Каждую испытуемую дозу вводили группе мышей, состоящей из 8 10 особей. Показатель острой токсичности (ЛД₅₀) определяли по методу Миллера-Тейнтера [5] Результаты опытов представлены в табл. 1.

Иcследование антиаритмической активности на аконитиновой модели аритмии.

У крыс массой 150 200 г, наркотизированных внутрибрюшинным введением урена (800 мг/кг), вызывали аритмию внутривенной инфузией нитрата аконитина в дозе 25 мг/кг. Испытуемые вещества вводили внутривенно за 5 мин до инъекции нитрата аконитина. По данным, полученным после проведения 4 серий опытов, рассчитаны величина ЭД₅₀ испытуемых соединений и антиаритмический индекс (соотношение ЛД₅₀/ЭД₅₀). Результаты исследований приведены в табл. 2.

Полученные данные свидетельствуют, что токсичность соединения С-2 вдвое ниже (p <0,05), чем токсичность прототипа С-1.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что соединение С-2 обладает высокой антиаритмической активностью на данной аритмии и, по-видимому, в большей мере угнетает быстрый натриевый ток, чем прототип С-1. Широта терапевтического действия С-2, судя по величине антиаритмического индекса, значительно превышает таковую для С-1.

Изучение антиаритмического и антифибрилляторного действий предлагаемого соединения на модели окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс.

Исследование выполнено на 70 крысах линии Vistar массой 170 220 г, наркотизированных внутрибрюшинным введением уретана (800 мг/ кг). Нарушение коронарного кровообращения вызывали путем нисходящей ветви левой венечной артерии при искусственной вентиляции легких. Коронарный кровоток перекрывали и наблюдали за ритмом сердца в течение 5 мин.

Испытуемые соединения вводили внутривенно за 5 мин до начала окклюзии. В ходе эксперимента для оценки антиаритмической и антифибрилляторной активности соединений С-2 и С-1 регистрировали начало окклюзионных аритмий, среднее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) в расчете на 1 животное, а также частоту возникновения фибриляции желудочков (ФЖ). Для статистической обработки полученных результатов использовали t-критерий Стьюдента и хи-квадрат. Результаты исследований отражены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, исследуемые соединения С-1 и С-2 обладают выраженной антиаритмической и антифибрилляторной активностями на модели ранней окклюзионной аритмии у крыс, причем заявленное соединение имеет большую широту терапевтического действия по сравнению с прототипом. Соединения С-1 и С-2 также эффективно предупреждали возникновение фибрилляции желудочков на модели реперфузионной аритмии у крыс (табл. 4).

Следует отметить, что препарат сравнения С-1 в дозах 0,75 мг/кг и 1,0 мг/кг вызывал выраженные нарушения проводимости (полная атриовентрикулярная блокада).

Результаты исследований, представленные в табл. 4, свидетельствуют о том, что заявляемое соединение С-2 при выраженной противофибрилляторной активности является более безопасным, чем прототип С-1, поскольку имеет большую величину отношения ЛД₅₀ к исследуемой дозе, т.е. больший терапевтический индекс.

Таким образом, результаты проведенных исследований доказывают, что новое четвертичное производное аймалина 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат не уступает по антиаритмической и антифибрилляторной активностям своему прототипу. Заявляемое соединение является в 2 раза менее токсичным чем прототип, обладает большей антиаритмической активностью на модели аконитиновой аритмии у крыс и большей широтой терапевтического действия.

Соединение С-2 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат может представлять интерес для практического здравоохранения в качестве противоаритмического и противофибрилляторного средства.

Предложено четвертичное производное алкалоида аймалина -10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензосульфонат, обладающий выраженной антиаритмической активностью, низкой токсичностью, большой широтой терапевтического действия. Указанное соединение может представлять интерес для практического здравоохранения в качестве противоаритмического и противофибрилляторного средств. Описанное соединение синтезируют из 10-Br-N(4)-пропилаймалина бромида ионным обменом на анионите ЭДЗ-10П в форме бензолсульфонат-иона. Оно представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, трудно растворимо в воде и хлороформе, легко растворимо в этиловом и метиловом спиртах. Тпл 245-247^oC (с разл. ). Молекулярная масса 605. Брутто-формула C₂₉H₃₇N₂O₅SBr. [α]D20

10-Br-N(4)-Пропилаймалиния бензолсульфонат формулы


обладающий антиаритмической активностью.