СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЗОПОДОБНЫХ И ПОГРАНИЧНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/55 

Изобретение относится к медицине и может использоваться для лечения больных невротическими и неврозоподобными расстройствами, а также для профилактики защиты людей от неблагоприятных последствий действия экстремальных факторов. Известно использование буспирона и родственных соединений для снятия состояния напряжения, лечения неврозоподобных и невротических состояний. Действие таких соединений основано на их влиянии на серотонинергическую систему [1].

Однако, анксиолитическая активность таких транквилизаторов невысока и проявляется при длительном введении.

В настоящее время в качестве транквилизаторов широко используются препараты бензодиазепинового ряда. Применяются они в довольно высоких дозах (0,1 - 10,0 мг/кг или 2,4•10^-7-2,4•10^-5 М/кг в эксперименте и 0,5-5,0 мг или 1,3•10^-6-1,3•10^-5 М в клинике и при амбулаторном лечении). При этом известные транквилизаторы бензодиазепинового ряда, обладая выраженным анксиолитическим эффектом, оказывают побочное, в ряде случаев, нежелательное действие - миорелаксантное, снотворное, что значительно ограничивает их профилактическое и амбулаторное применение, в особенности у лиц, деятельность которых связана с выполнением операторской работы, повышенным вниманием, координацией движений и т.д. Для компенсации таких нежелательных эффектов приходится использовать фармакологические препараты-корректоры, что может приводить к осложнениям в процессе лечения [2].

Задача изобретения - уменьшение нежелательных побочных эффектов известных транквилизаторов бензодиазепинового ряда и уменьшение расхода препарата.

Сущность изобретения заключается в том, что способ лечения неврозоподобных пограничных расстройств состоит во введении в живой организм бензодиазепинового транквилизатора в диапазоне доз 10^-15 - 10^-7 М/кг. Указанный диапазон доз относится к сверхнизким.

При этом эффекты транквилизаторов при введении их в сверх низких дозах ранее не изучались.

В результате проведенных исследований было установлено, что при введении в сверхмалых дозах транквилизаторы бензодиазепинового ряда обладают выраженным анксиолитическим действием без заметных проявлений миорелаксантного и седативного эффектов. В опытах на мышах и крысах показано, что феназепам и флюнитразепам при введении в таких дозах оказывают выраженное анксиолитическое действие в тесте конфликтной ситуации и защитный эффект при судорогах, вызванных коразолом.

В исследованиях феназепам и флюнитразепам использовали в виде сильноразбавленных взвесей.

Пример 1. Анксиолитическую активность феназепама исследовали на модели конфликтной ситуации, основанной на столкновении (конфликте) питьевой мотивации и электроболевого раздражения. В работе использовали многокамерную установку, разработанную в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии АМН СССР. Опыт проводили в течение 3 дней. В первый день животных полностью лишали питья. На следующий день, т.е. после 24-часовой депривации, проводили выработку навыка взятия воды из поилки. Для этого животных на 5 мин помещали в экспериментальные камеры размером 27,5х27,5х40 см с поилками - стеклянными сосудами с сосками из нержавеющей стали и электродным полом, соединенными со стабилизаторами тока. На третий день животных снова помещали в экспериментальные камеры, но на этот раз через 10 с после первого взятия воды на соски поилок и электродный пол камер подавали постоянный ток силой 0,5 мА, так что каждое взятие воды становилось наказуемым. Мерой выраженности эффекта считали достоверное увеличение числа наказуемых взятий воды из поилок животными в опытной группе по сравнению с контрольными. Кроме числа наказуемых взятий воды сравнивали также двигательную активность крыс во время тренировки и во время опыта. С этой целью пол камеры разбивали на 4 квадрата и визуально оценивали горизонтальную активность (по числу пересеченных квадратов), вертикальную активность и число актов грумминга. После тренировки животных случайным образом делили на контрольных и опытных. Крысам первой группы за 40 мин до помещения их в камеру прибора в третий день эксперимента вводили изотонический раствор натрия хлорида (внутрибрюшинно). Животным второй группы внутрибрюшинно вводили феназепам. Мерой выраженности эффекта считали достоверное увеличение числа наказуемых взятий воды из поилок животными в опытной группе по сравнению с контрольными. Феназепам и флюнитразепам вводили внутрибрюшинно в дозах 10^-15, 10^-13, 10^-11, 10^-10, 10^-9 М/кг за 30 мин до тестирования. Эффекты транквилизаторов, вводимых в малых дозах, сравнивали с действием тех же веществ, но вводимых в обычных количествах, а также с аналогичными эффектами дневного транквилизатора медазепама. Контрольным животным вводили аналогичный раствор Твин-80 в дистиллированной воде.

Проведенные исследования показали, что феназепам и флюнитразепам в диапазоне доз 10^-15 - 10^-9 М/кг оказывали отчетливое транквилизирующее влияние на поведение животных в условиях конфликтной ситуации. Кривая зависимости числа наказуемых взятий воды (ЧНВВ) от дозы введенного препарата имела форму колокола с максимальной эффективной дозой феназепама 1-^-10 М/кг, в которой феназепам статистически достоверно повышал ЧНВВ почти в 2 раза по сравнению с контролем. Эффект флюнитразепама менее выражен в этом тесте, но проявляется в том же диапазоне доз (табл. 1).

При рассмотрении спектра фармакологической активности феназепама существенный интерес представляло изучение его влияния на двигательную активность во время проведения антиконфликтного теста. Анализ активности, как горизонтальной, так и вертикальной, в условиях конфликтной ситуации позволил обнаружить, что у контрольных животных оба вида активности значительно угнетаются во время эксперимента по сравнению с тренировкой (на 54 и 61% соответственно). Феназепам в дозе 10^-10 М/кг оказывает транквилизирующее действие, подавляя двигательную активность животных менее выраженно по сравнению с контролем (на 32 и 35% соответственно). При введении в дозе 10 мг/кг транквилизатор еще более подавляет локомоцию животных в условиях эксперимента, на 63 и 83% соответственно (табл. 2). Таким образом, феназепам в дозе 10^-10 М/кг оказывает выраженное транквилизирующее действие, сопровождаемое незначительным угнетением поведения животных.

При этом можно отметить, что в сверхнизких дозах феназепам и флюнитразепам проявляют антиконфликтное действие, превышающее аналогичное действие дневного транквилизатора медазепама, но уступают по активности феназепаму и флюнитразепаму, вводимым в общепринятых (0,25 - 10 мг/кг) дозах (табл. 3).

При увеличении силы тока, подаваемого на поилку и пол камеры, до 1 ма антиконфликтный эффект сверхнизких доз транквилизаторов, также как аналогичное действие дневного транквилизатора медазепама исчезает, в то время как действие феназепама и флюнитразепама, вводимых в обычных дозах, снижается и сохраняется на более низком уровне (табл. 4). Полученные факты указывают на наличие особенностей в механизмах действия препаратов при их введении в различных дозировках.

Пример 2. Седативное действие транквилизаторов изучали с помощью общепринятого для этих целей метода открытого поля, которым служил деревянный ящик размерами 50х50х40 см, пол которого был разделен на квадраты 10х10 и имел отверстия диаметром 4 см в центрах и вершинах квадратов. Пол установки был освещен с помощью двух люминесцентных ламп мощностью 20 ВА каждая, укрепленных на высоте 45 см над полом. Наблюдения за крысами проводили в течение 10 мин, во время которых регистрировали число пересечений квадратов (ГА), число вертикальных стоек (ВА), число актов грумминга (ГР). Опытным крысам вводили феназепам в дозах 10^-10, 10^-13, 10^-15 М/кг, а контрольным - раствор Твин-80 за 30 мин до тестирования. Эффекты препарата, вводимого в малых дозах, сравнивали с его же эффектами при введении в обычных дозировках.

Исследования показали, что феназепам при введении в дозе 10^-10 М/кг снижает двигательную активность животных, причем вертикальную активность препарат подавляет значительно сильнее, чем горизонтальную (табл. 5), что характерно для транквилизаторов и при введении в обычных дозах.

При этом вертикальная активность снижалась на 60%, а горизонтальная только на 40% . Общее количество актов грумминга также изменялось. При введении феназепама в дозе 10^-13 М/кг отмечено снижение седативного эффекта, а в дозе 10^-15 М/кг эффект отсутствовал. По выраженности седативный эффект феназепама, вводимого в сверхнизких дозах, значительно уступает эффекту при его введении в обычных количества.

Пример 3. Противосудорожное действие феназепама при введении в сверхнизких дозах определяли по антагонизму с коразолом на мышах массой 18 - 22 г. При этом оценивали способность транквилизатора предупреждать тонико-клонический компонент судорожного припадка. Коразол в дозе 110 - 130 мг/кг (СД₉₅ - доза, вызывающая судороги у 95% животных) вводили за 10 мин проявления максимального эффекта феназепама, т.е. через 20 - 30 мин после его введения в дозах 10^-9 - 10^-15 М/кг.

В этой части исследования показано, что феназепам в сверхнизких дозах оказывает защитное действие при судорогах, вызванных коразолом. Оно проявляется в снижении тяжести судорожного синдрома и увеличении латентного периода судорог (табл. 6). Эффект, наиболее выраженный в дозе 10^-7 М/кг, достоверен, но уступает по выраженности противосудорожному эффекту транквилизатора, вводимого в обычных дозах.

Пример 4. Миорелаксантное действие препаратов изучали на крысах с помощью метода вращающегося стержня при его вращении со скоростью 0,5 и 3 об/мин, а также с помощью метода горизонтальной перекладины. При использовании обоих методов оценивали число животных, не удержавшихся на стержне или перекладине в течение 2 мин и латентные периоды их падений.

Как было показано в этой части работы, феназепам и флюнитразепам в малых дозах не оказывают миорелаксантного действия, на что указывает сохранение животными способности удерживаться на вращающемся стержне и горизонтальной перекладине (табл. 7). В то же время при введении в обычных дозах оба препарата, как и дневной транквилизатор медазепам, использованный в качестве препарата сравнения, вызывают выраженную миорелаксацию (табл. 8).

Таким образом, транквилизаторы бензодиазепинового ряда при введении в сверхнизких дозах оказывают ряд эффектов, характерных для этих препаратов: анксиолитическое, противосудорожное, седативное. В сравнении с теми же препаратами, вводимыми в традиционных дозах, в сверхнизких дозах они не оказывают миорелаксантного действия и обладают значительно менее выраженным седативным эффектом, что позволяет отказаться от коррекции этих эффектов с помощью дополнительных фармакологических веществ.

Таким образом, в предложенных дозах бензодиазепиновые транквилизаторы, сохраняя свои положительные качества, не имеют нежелательных побочных эффектов, характерных для этих препаратов.

При этом использование транквилизаторов в заявленных дозах позволяет сократить необходимое для лечения количество препарата, что может значительно снизить стоимость курса лечения по отношению к традиционному.

На основании полученных данных предлагаемый способ введения транквилизаторов может быть рекомендован для амбулаторного использования.

Источники информации
1. Goa K.L., Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and theurapeutic efficasy as an anxiolytic // Drugs. - 1986. -Vol. 32, N 2. -P. 114 - 129.

2. Феназепам. Киев: Наукова думка, 1982. с.288.

Изобретение относится к медицине, а именно, к средствам, обладающим противотревожным действием. Способ позволяет уменьшить нежелательные побочные эффекты известных транквилизаторов бензодиазепинового ряда и снизить расход препарата. Для этого а организм вводят транквилизатор в диапазоне доз 10^-15 - 10-^-17 М/кг. 8 табл.

Способ лечения неврозоподобных и пограничных расстройств путем введения в организм бензодиазепинового транквилизатора, отличающийся тем, что бензодиазепиновый транквилизатор вводят в диапазоне доз 10^- 1 5 10^- 7 моль/кг.