БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕАКЦИОННОСПОСОБНОГО КИСЛОРОДА Российский патент 1998 года по МПК C07D487/04 C07H15/26 C07D519/00 C07D471/04 C07D473/16 A61K31/505 C07D487/04 C07D239/00 C07D209/00 

Описание патента на изобретение RU2103272C1

Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) настоящего изобретения включают самые разнообразные соединения в зависимости от определения W1, W3 и W5.

Когда W1 - группа -N=, W3 - группа -N= и W5 - группа -CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены пирроло/2,3-d/пиримидинами (VII). Циклическая система пирроло/2,3-d/пиримидина известна. Например, такое соединение, как туберцицидин имеет системное название 4-амино-7β-D-рибофуранозил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин. Однако, 2,4-ди(трет-амино)-пирроло(2,3-d)пиримидины настоящего изобретения являются новыми соединениями. Другие аналогичные соединения были синтезированы с целью изучения их антивирусных и противоопухолевых свойств (Исчерпывающая химия гетероциклов./ Под ред. A.R. Katritzky и C.W. Rees, т. 4, Пергамон Пресс, 1984, с. 528).

Когда W1 - группа -N=, W3 - группа -CH= и W5 - группа -N=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 3Н-имидазо/4,5-b/пиридинами (XXV). Такая циклическая система известна (DE, 3318671, кл. AI CA 44, 2041b; патент Швейцарии 260741).

Когда W1 - группа -N= , W3 - группа -CH= и W5 - группа -CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло/2,3-b/пиридинами (XI). Такая циклическая система известна (J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779).

Когда W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа -N=, тогда бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-имидазо/4,5-c/пиридинами (XXIX). Такая циклическая система известна (Biochem. Z. 49, 1913, 182).

Когда W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа -CR5=, тогда бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло(3,2-c)пиридинами (XVI). Такая циклическая система известна (J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526).

К другим соединениям типа замещенных аминов, применимых для лечения тех же заболеваний и травм, что и в настоящем изобретении, относятся соединения, раскрытые в Международной публикации N W 087/01706, опубликованной 26 марта 1987 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US86/01797; Международной публикации N W087/07895, опубликованной 30 декабря 1987 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US87/07895; Международной публикации N W088/08424, опубликованной 3 ноября 1988 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US88/01212; Международной публикации N W088/07527, опубликованной 6 октября 1988 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US88/00817 и заявки на патент США N 07/427143, поданной 25.10.89.

W092/02500-A раскрывает производные 2-фенилиндола, применимые для лечения астмы, аллергических нарушений, тромбоза и ишемии.

В работе J. Heterocyclic. Chem. 24, 425 (1987) (EGER) раскрыты пирролопиримидины, в которых аминогруппа в пиримидиновом фрагменте свободна и незамещена, в то время как соединения настоящего изобретения являются замещенными аминопирролопиримидинами.

W091/04254 раскрывает пирроло/2,3-d/пиримидины, в которых пиррольный цикл замещен простыми группами. В двух положениях замещающие группы представлены -H, галогеном или алкилом. В третьем положении замещающая группа представлена -H, алкилом или аралкилом. Настоящее изобретение требует, чтобы один из R5 или R6 был представлен ароматическими или гетероароматическим заместителем.

Изобретением раскрыты бициклические гетероциклические амины (XXX):

где W1 - группа -N= или -CH=;
W3 - группа -N= или -CH=;
W5 - группа -N= или -CR5-, при условии, что W5 - группа -CR5-, когда оба W1 и W3 - группа -N=;
где R5 представляет:
(C5-1) (A) -H,
(C5-2) (B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где R5-1 представляет:
(1) -F, -Cl, -Br,
(2) C1-C4-алкил,
(3) -CF3,
(4) #-0,
(5) -OR5-2, где R5-2 представляет:
(a) -H,
(b) C1-C4-алкил,
(c) фосфат,
(d) сульфат,
(e) -CO-R5-8, где R5-8 представляет C1-C4-алкил или C6-C9-аралкил,
(f) -CO-NR5-10R5-11, где R5-10 и R5-11 одинаковы или различны и каждый представляет -H или C1-C3-алкил,
(g) сульфамат,
(h) глюкозил,
(i) галактозил,
(j) глюуроновую кислоту,
(k) мальтозил,
(l) арабинозил,
(m) ксилозил,
(n) -CO-CH(NH2)-H,
(o) -CO-CH(NH2)-CH3,
(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,
(q) -CO-CH(NH2(-CH2-CH(CH3)2,
(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,
(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,
(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,
(u) -CO-CH(NH2)-CH2-#0,
(v) -CO-CH(NH2)-CH2-(п-фенил)-OH,
(w) -CO-CH(NH2)-CH2-(2-индолил),
(x) -CO-CH(NH2)-CH2-H,
(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,
(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2, где атомы углерода, отмеченные "*", соединены друг с другом с образованием гетероцикла,
(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2, где атомы углерода, отмеченные "*", соединены друг с другом с образованием гетероцикла,
(bb) -CH-CH(NH2)-CH2-COOH,
(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,
(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,
(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,
(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH= N-C*H= , где атомы углерода, отмеченные "*", соединены друг с другом с образованием гетероцикла,
(gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,
(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-NH2,
(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,
(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,
(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2,
(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2OH,
(6) -SR5-2, где R5-2 принимает вышеуказанные значения,
(7) -NHR5-3, где R5-3 представляет -H или C1-C4-алкил,
(8) -NR5-4R5-5, где R5-4 и R5-5 одинаковы или различны и каждый представляет C1-C4-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл -N*-(CH2)n1-R5-6(CH2)*n2

, где атомы, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием цикла, n1=1-5, n2= 0-3, R5-6 представляет:
(a) -CH2-,
(b) -O-,
(c) -S-,
(d) -NR5-9, где R5-9 представляет:
(I) C1-C5-алкил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3,
(II) C1-C6-алкилкарбонил,
(III) C1-C6-алкоксикарбонил,
(IV) C6-C12-аралалкил,
(V) #0,
(VI) -O2-C1-C8-алкил,
(VII) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-, где атомы углерода, помеченные (*), соединены двойной связью с образованием пятичленного цикла,
(9) -(CH2)n3CO2R5-2, где n3 = 0-6 и R5-2 принимает вышеуказанные значения,
(10) -(CH2)n3CON(R5-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R5-3, которые могут быть одинаковыми или различными, принимают вышеуказанные значения,
(12) -(CH2)n3CONR5-4R5-5, где n3, R5-4 и R5-5 принимают вышеуказанные значения,
(12) -(CH2)n1R5-2, где R5-2 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(13) -(CH2)n1OCOR5-3, где R5-3 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(14) -(CH2)n1SR5-2, где R5-2 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(15) -(CH2)n1NHR5-3, где R5-3 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(16) -(CH2)n1NR5-4R5-5, где R5-4, R5-5 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(C5-3) (C)-(CH2)n3-#0, возможно замещенный 1-4 R5-1, где R5-1 и n3 принимают вышеуказанные значения,
(D) - (CH2)n3-пиридин-2-, 3- или 4-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения,
(E) - (CH2)n3-нафталин-1-, 2-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения,
(C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R5-2, где n3 и R5-2 принимают вышеуказанные значения,
(C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R5-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R5-3, которые могут быть одинаковыми или различными, принимают вышеуказанные значения,
(C5-7) (H) -(CH2)n3CONR5-4R5-5, где n3, R5-4 и R5-5 принимают вышеуказанные значения,
(C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R5-2, где n3 и R5-2 принимают вышеуказанные значения,
(C5-9) (J) -C3-C7-циклоалкил,
где R2-1 представляет:
(A) -H,
(B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -OR5-2, где R5-2 принимает вышеуказанные значения,
(4) -N(R5-9)2, где R5-9 одинаковы или различны и каждый принимает вышеуказанные значения,
где R2-2 представляет:
(A) -H,
(B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -OR5-2, где R5-2 принимает вышеуказанные значения,
(4) -N(R5-9)2, где R5-9 могут быть одинаковыми или различными и каждый принимает вышеуказанные значения, или R2-1 и R2-2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей:
(A) 1-пирролидинил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 выбирают из группы, включающей:
(1) C1-C6-алкил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3,
(2) C1-C6-алкенил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3,
(3) C1-C6-алкилкарбонил,
(4) C1-C6-алкоксикарбонил,
(5) C6-C12-арилалкил,
(6) =O,
(7) -OH,
(8) -C ≡ N,
(9) -CO2R2-4, где R2-4 представляет
(a) -H,
(b) C1-C4-алкил,
(c) C6-C12-арил,
(d) C6-C12-аралкил,
(10) -NH2,
(11) -Cl,
(12) -F,
(13) -Br,
(14) #0, возможно замещенный 1-3 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-#0, -NO2, -C1-C3-алкилом, -NH2, -NHCH3-, -N(CH3)2, -CO2R2-4, где R2-4 принимает вышеуказанные значения,
(15) -(CH2)n4NR2-6R2-7, где R2-6 и R2-7 одинаковы или различны и каждый представляет C1-C4-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл -N*-(CH2)n5R2-8-(CH2)*n6
, где атомы, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием цикла, где n4 = 0-3, n5 = 1-5, n6 = 0-3, где R2-8 представляет
(a) -CH2-,
(b) -O-,
(c) -S-,
(d) -NR2-4, где R2-4 принимает вышеуказанные значения,
(B) 1-пиперидинил, возможно замещенный по атому углерода 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(C) 1-морфолинил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(D) 1-пиперазинил, возможно замещенный по атому углерода 1-3 R2-3, где R2-3 возможно замещен, принимая вышеуказанные значения в 4-положении, радикалом R2-5, где R2-5 представляет
(1) C1-C6-алкил, возможно замещенный группой -OH или -OCH3,
(2) C1-C6-алкилкарбонил,
(3) C1-C6-алкоксикарбонил,
(4) C6-C12-арилалкил,
(5) -#0
(6) -SO2-C1-C8-алкил,
(7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-, где атомы углерода, обозначенные (*), соединены двойной связью с образованием пятичленного цикла,
(E) 1-азиридинил, возможно замещенный 1-2 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(F) 1-азетидинил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(G) 1-гексаметилениминогруппу, возможно замещенную по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(H) 1-пирролил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(I) 1-имидазолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(J) 1-пиразолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(K) 1-пиразолидинил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(L) 1,2,3-триазолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(M) 1,2,4-триазолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(N) 1-тетразолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(O) 1-тиоморфолинил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
(P) 1-тиазолидинил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения,
радикал формул (Q)-(CC):






где R2-3 и R2-5 принимают вышеуказанные значения,
где R2-9 представляет
(A) -(CH2)n6, где n6 = 1-3,
(B) -CH2OCH3,
(C) -CH2SCH3,
(D) -CH2SO2CH3,
(E) -CH2S,
(F) -CH2SO2,
(G) -CH2N(R2-5)CH2, где R2-5 принимает вышеуказанные значения при условии, что R2-1 и R2-2 не могут одновременно представлять -H;
где R4-1 принимает те же значения, что R2-1, но может отличаться от R2-1,
где R4-2 принимает те же значения, что и R2-2, но может отличаться от R2-2, при условии, что R2-1 и R2-2 не могут одновременно представлять -H,
где (R6-1)R6 принимает те же значения, что и R5, но может и отличаться от R5, с условием, что
(1) что одни из R5, R6 или R7 должен быть выбран из группы, включающей:
(C5-3) (C)-(CH2)nn3-# 0, возможно замещенный 1-4 R5-1, где R5-1 и n3 принимают вышеуказанные значения,
(D) -(CH2)n3-пиридин-2-, 3- или 4-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения,
(E)-(CH2)n3-нафталин-1-, 2-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения, и
(2) что хотя бы для одного из этих трех ароматических заместителей n3 должно быть равно 0;
где R7 принимает значения, указанные для R5, может совпадать, а может отличаться от R5, при условии, что W1 и W3 не могут быть одновременно группой -CH=, и их фармацевтически приемлемые соли.

Раскрыты также бициклические гетероциклические амины формулы (XXX),
где W1 - группа -N= или -CH=;
W3 - группа -N= или -CH=;
W5 - группа -CR5;
(R5-2), где R5 и R6 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл, выбранный из группы, включающей:
(R629-апр-1998*-(CH2)n7-C*-, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом двойной связью (C=C), n7 = 3-5, и
(R629-апр-1998*-CR56-1= CR56-2-CR56-3 = CR56-4-C*-, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом двойной связью (C=C), где R56-1, R56-2, R56-3 и R56-4 представляют -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-#0, -NO2, -C1-C3-алкил, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CO2R56-5,
где R56-5 представляет
-H,
C1-C4-алкил,
C6-C12-арил,
C6-C12-аралкил,
где R2-1, R2-2, R4-1 и R4-2 принимают вышеуказанные значения,
где R7 представляет
(C7-1) (A) -H,
(C7-2) (B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4 R7-1, где R7-1 представляет
(1) -F, -Cl, -Br,
(2) C1-C4-алкил,
(3) -CF3,
(4) -#0,
(5) -OR7-2, где R7-2 представляет
(a) -H,
(b) C1-C4-алкил,
(c) фосфат,
(d) сульфат,
(e) -CO-R7-8, где R7-8 - C1-C4-алкил или C6-C9-аралкил,
f) -CO-NR7-10R7-11, где R7-10 и R7-11 одинаковы или различны и каждый представляет -H или C1-C3-алкил,
(g) сульфамат,
(h) глюкозил,
(i) галактозил,
(j) глюкуроновую кислоту,
(k) мальтозил,
(l) арабинозил,
(m) ксилозил,
(n) -CO-CH(NH2)-H,
(o) -CO-CH(NH2)-CH3,
(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,
(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,
(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,
(s) -CO-CH(NH2)CH2-OH,
(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,
(u) -CO-CH(NH2)-CH2-#0,
(v) -CO-CH(NH2)-CH2-(п-фенил)-OH,
(w) -CO-CH(NH2)-CH2-(2-индолил),
(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,
(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,
(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), связаны друг с другом с образованием гетероцикла,
(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), связаны друг с другом с образованием гетероцикла,
(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,
(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,
(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,
(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,
ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH= N-C*H= , где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием гетероцикла,
(gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-(C=NH)-NH2,
(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,
(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,
(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,
(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2,
(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH,
(6) -SR7-2, где R7-2 принимает вышеуказанные значения,
(7) -NR7-3, где R7-3 представляет -H или C1-C4-алкил,
(8) -NR7-4R7-5, где R7-4 и R7-5, которые одинаковы или различны, и каждый представляет C1-C4-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2, где атомы, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием цикла, где n1 = 1-5, n2 = 0-3 и R5-6 представляет
(a) -CH2-,
(b) -O-,
(c) -S-,
(d) -NR7-9, где R7-9 представляет
(I) C1-C6-алкил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3,
(II) C1-C6-алкилкарбонил,
(III) C1-C6-алкоксикарбонил,
(IV) C6-C12-арилалкил,
(V) -#0,
(VI) -SO2-C1-C8-алкил,
(VII) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-, где атомы углерода, отмеченные (*), соединены двойной связью с образованием пятичленного цикла,
(9) -(CH2)n3CO2R7-2, где n3 = 0,6, R7-2 принимает вышеуказанные значения,
(10) -(CH2)n3CON(R7-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R7-3, которые одинаковы или различны, принимают вышеуказанные значения,
(11) -(CH2)n3CONR7-4R7-5, где n3, R7-4, R7-5 принимают вышеуказанные значения,
(12) -(CH2)n1OR7-2, где R7-2 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(13) -(CH2)n1OCOR7-3, где R7-3 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(14) -(CH2)n1SR7-2, где R7-2 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(15) -(CH2)n1NHR7-3, где R7-3 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(16) -(CH2)n1NR7-4R7-5, где R7-4, R7-5 и n1 принимают вышеуказанные значения,
(C5-3) (C) -(CH2)n3-#0, возможно замещенный 1-4 R7-1, где R7-1 и n3 принимают вышеуказанные значения,
(D) -(CH2)n3-пиридин-2-, 3- или 4-ил, возможно замещенный 1-4 R7-1, где n3 и R7-1 принимают вышеуказанные значения,
(E) -(CH2)n3-нафталин-1-, 2-ил, возможно замещенный 1-4 R7-1, где n3 и R7-1 принимают вышеуказанные значения,
(C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R7-2, где n3 и R7-2 принимают вышеуказанные значения,
(C5-6) (G) -(CH2)n3CON (R7-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R7-3, которые могут быть одинаковыми или различными, принимают вышеуказанные значения,
(C5-7) (H) -(CH2)n3CONR7-4R7-5, где n3, где R7-4, R7-5 принимают вышеуказанные значения,
(C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R7-2, где n3 и R7-2 принимают вышеуказанные значения,
(C5-9) (J) -C3-C7-циклоалкил; с условием, что W1 и W3 не могут одновременно быть группой -CH=, и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, раскрыты бициклические амины, выбранные из группы, включающей:
6-/2-(2-метил)пропил/-7-метил-2,4-ди(1-пирролидинил)-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин,
2-/6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/этанол,
6-метил-7-/2-(1-морфолинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин,
6-метил-7-/2-(1-(4-метил)пиперазинил)этил/2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидин,
6-метил-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин,
6,7-диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
7-этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина трифторацетат
7-этил-6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин,
7-этил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
7-трет.-бутил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
5,6,7-триметил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
7-трет. -бутил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
7-этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин,
6-циклопропил-7-этил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин,
6-циклопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) настоящего изобретения включают целый ряд циклических систем различного типа в зависимости от определений W1, W3 и W5. Такие новые фармацевтически активные средства получают способами, известными специалистам из известных исходных соединений. Изобретение относится к бициклическим гетероциклическим аминам (XXX), а не к химическим способам, применяемым для их получения.

Исходным моментом в синтезе фармакологически активных бициклических гетероциклических аминов (XXX) является галогенированный арильный цикл, будь то пиримидиновый цикл (W1 и W3 - оба группа -N=) или пиридиновый цикл (один из W1 или W3 - группа -N=, а другой - группа -CH=). Перед созданием второго цикла в гетероарильный цикл вводят или в нем образуют конечные целевые заместители (-NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2). Заместители -NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2 могут быть одинаковыми или различными, но в целях упрощения химического синтеза рекомендуется, чтобы они были одинаковыми. Образование третичных аминов (-NR2-1R2-2, -NR4-1R4-2) из галогенированных ароматических/гетероароматических соединений специалистам известно (J. Med. Chem., 33, 1145 (1990). Как правило, после создания в C2 и C4 целевых групп образуют 5-членный цикл. Однако, в отдельных случаях -NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2 вводят в уже созданные бициклические гетероциклические амины (XXX). Группы -NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2 могут быть замкнуты с образованием циклов, в том числе: 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-морфолинила, 1-пиперазинила, 1-азиридинила, 1-азетидинила или целого ряда других гетероциклов. Указанные циклы могут быть замещены 1-3 группами R2-3. Если R2-3 представляет алкил, то в цикле может присутствовать у любого одного атома углерода не более двух таких групп. Если R2-3 отличен от алкила, то у любого одного атома углерода может присутствовать только одна такая группа.

Пятичленный цикл образуют известными специалистам способами.

Характерные примеры образования различных циклов в бициклических гетероциклических аминах (XXX) будут рассмотрены ниже отдельно для каждого случая.

Когда W1 - группа -N=, W3 - группа -N= и W5 - группа -C=R5, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены пирроло/2,3-d/пиримидинами (VII), и их получают способами согласно схеме реакции B использованием известных средств. (Исчерпывающая химия гетероциклов. A.R. Katritzky, C. W. Rees, ред. т. 4, Пергамон Пресс, 1984, с. 528). Циклическая система пирроло/2,3-d/пиримидина известна. См., например, 4-амино-7β-D-рибофуранозил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, известный под тривиальным названием туберцидин. Пирроло/2,3-d/пиримидины (VII) получают на основе тригалогенпиримидинов (Т), хорошо известных специалистам или являющихся продажными продуктами. К рекомендуемым 2,4,6-тригалогенпиримидинам (I) относятся трихлорпиримидины (I). Смесь тригалогенпиримидина (I) в инертном растворителе, например, ГТФ вводят в реакцию с 1 эквивалентом первичного амина R7-NH2 (II) в присутствии связывающего кислоту вещества. В качестве связывающих кислоту веществ могут применяться органические амины, например: пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и неорганические основания, например, карбонат калия. Реагенты смешивают при пониженной температуре (от -80oC до 0oC), и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры (20-25o), после чего часто концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между органическим растворителем, например: этилацетатом и хлористым метиленом и водным неорганическим основанием, например бикарбонатом калия. Экстракт сушат, концентрируют и хроматографией остатка на силикагеле выделяют целевой 4-аминопиримидин (III). 4-Аминопиримидин (III) смешивают с избытком вторичного амина NHR2-1R2-2 (IV) и смесь кипятят 2-24 ч. Смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют. Остаток распределяют вышеописанным способом с удалением неорганических солей. Сырой продукт очищают обычными средствами (например: кристаллизацией и/или хроматографией) с получением целевого тризамещенного пиримидина (V). При использовании сравнительно нелетучего вторичного амина реакционную смесь разбавляют органическим растворителем, например, этилацетатом и смесь промывают водным неорганическим основанием. Или же целевой промежуточный тризамещенный пиримидин (V) может быть получен реакцией 2,4-диамино-6-галогенпиридина с соответствующим первичным амином (II) при повышенной температуре. Тризамещенный пиримидин (V) контактируют с α-галогенкетоном R5-CHX1-CO-R6 (VI), где X1 предпочтительно представляет -Cl или -Br, с получением промежуточного кетопиримидина. Промежуточный кетопиримидин может циклизоваться спонтанно при 20-25oC в целевой пирроло/2,3-d/пиримидин (VII). Циклизация может быть осуществлена нагреванием промежуточного кетопиримидина в инертном растворителе (например: ТГФ, этилацетате, толуоле, хлористом метилене) в присутствии (или отсутствии) мягкого дегидратирующего средства, например: сульфата магния, молекулярных сит, триалкилортоформата и т. д. Циклизация может быть также проведена хроматографией промежуточного соединения обычным образом на силикагеле. Конечный продукт очищают хроматографией и/или кристаллизацией.

Если W1 - группа -N=, W3 - группа -CH= и W5 - группа -N=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 3Н-имидазо/4,5-b/пиридинами (XXV) - известной системой. См. DE 3318671 AI, CA 44, 2041b, патент Швейцарии 260741, и их получают способом, показанным на схеме реакции C. 2-(Первичная аминогруппа)-4,6-диаминопиридин (X) получают согласно схеме реакции D. Нитрованием обычными способами, например, азотной кислотой (или нитратом натрия с образованием аналогичного нитрозопроизводного) 2-(первичная аминогруппа)-4,6-диаминопиридина (X) получают нитротриаминопиридин (XXIII) и его региоизомер, которые могут быть разделены дробной кристаллизацией или хроматографией. Нитрогруппа в нитротриаминопиридине (XXIII) может быть восстановлена гидрированием в инертном растворителе, например, этаноле в присутствии палладия на угле с получением тетрааминопиридина (XXIV). Тетрааминопиридины (XXIV) вводят в реакцию с галоидангидридом кислоты или альдегидом согласно вышеприведенной схеме реакции A с получением целевых 3Н-имидазо/4,5-b/-пиридинов (XXV).

Если W1 - группа -N=, W3 - группа -CH= и W5 - группа -CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло/2,3-b/пиридинами (XI) - известной циклической системой (J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779) и их получают способом, показанным на схеме реакции D. Аминогруппу в 4-амино-2,6-дихлорпиридине (VIII) алкилируют обычным образом с получением аминопиридинов (VIIIA). Замещение одного атома хлора в аминопиридинах (VIIIA) осуществляют обработкой аминопиридинов (VIIIA) одним эквивалентом целевого вторичного амина -HNR4-1R4-2 (IV) в инертном растворителе, например: ТГФ или ацетонитриле в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия с получением 2,4-диамино-6-галогенпиридинов (IX). Замещение оставшегося атома галогена первичным амином -NH2R7 (II) проводят аналогичным путем при повышенной температуре. Или же порядок введения двух аминогрупп может быть изменен на обратный с введением NH2R7 в аминопиридин (VIIIA) с последующей реакцией с вторичным амином NHR4-1R4-2 (IV). Реакцией 2-(аминогруппа или замещенная аминогруппа)-4,6-диаминопиридинами (X) с α-галогенкетоном (R5CHX1COR6, VI) согласно схеме реакции B получают промежуточный кетопиридин, который циклизуют вышеприведенным способом в 1Н-пирроло/2,3-b/пиридины (XI).

Если W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа -N=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-имидазо/4,5-C/пиридинами (XXIX), и их получают способом, приведенным на схеме реакции E. Такая циклическая система известна (Biochem. Z. 49, 1913, 182). Почти тем же путем, что и приведенной на схеме реакции C, аминогруппу в 4-амино-2,6-дихлорпиридине (VIII) алкилируют обычным образом с применением алкилирующего средства - R7-X (XIV), известного специалистам, с получением 3-нитро-2,4,6-триаминопиридинов (XXVI). В некоторых случаях 3-нитро-2,4,6-триаминопиридины (XXVI) защищены обычными защитными группами, например: ВОС, ацетамидогруппой или N-бензилом применением известных способов. Замещение атомов хлора может быть осуществлено обработкой 3-нитро-2,4,6-триаминопиридинов (XXVI) избытком целевых вторичных аминов - HNR2-1R2-2 и HNR4-1R4-2 (IV) в инертном растворителе, например: ТГФ или ацетонитриле в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия с получением 4-амино-2,6-диаминопиридинов (XV). Нитрованием 4-амино-2,6-диаминопиридинов (XV), например, согласно схеме реакции C нитрующим средством, например, азотной кислотой получают 3-нитро-2,4,6-триаминопиридины (XXVII) и их региоизомеры, которые могут быть разделены дробной кристаллизацией или хроматографией. Нитрогруппа в 3-нитро-2,4,6-триаминопиридинах (XXVII) может быть восстановлена гидрированием в инертном растворителе, например, этаноле в присутствии палладия на угле с получением 2,3,4,6-тетрааминопиридинов (XXVIII). Любые защитные группы могут быть удалены в этот момент обычными способами. 2,3,4,6-Тетрааминопиридины (XXVIII) могут быть введены в реакцию с хлорангидридом кислоты и затем с основанием или с альдегидом в присутствии ацетата меди (II) согласно схеме реакции C с получением 1Н-имидазо/4,5-c/пиридинов (XXIX).

Если W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло/3,2-c/пиридинами (XVI), и их получают согласно схеме реакции F. Данная циклическая система известна (J. Chem. Soc. 1909, 1526). Способом, аналогичным способу, приведенному на схеме реакции D, замещение -Cl групп в 4-амино-2,6-дихлорпиридине (VIII) осуществляют обработкой избытком целевого вторичного амина -HNR2-1R2-2 (IV) в инертном растворителе, например: ТГФ или ацетонитриле в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия, с получением 4-амино-2,6-(замещенная аминогруппа) пиридинов (XIII). Первичную аминогруппу в 4-амино-2,6-(замещенная аминогруппа)пиридинах (XIII) алкилируют обычными способами алкилирующим средством -R7-X (XIV), известным специалистам, с получением алкил-аминопиридина (XV). Реакцией алкиламинопиридина (XV) с α-галогенкетоном (R5CHX1COR6, VI) вышеприведенным способом получают промежуточный кетопиридин, который циклизуют в 1Н-пирроло(3,2-c) пиридины (XVI) способом, аналогичным вышеописанному.

Схема реакции A раскрывает способ, в котором функциональность R5 в бициклических гетероциклических аминах (XXX) представлена -H и может быть превращена в другие функциональности у C5. Формильный, гидроксиметильный и цианоаналоги сами по себе обладают биологической активностью, но могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для дальнейшей функционализации. Формильное производное получают формилированием пирроло/2,3-d/пиримидинов (VII) по Вильсмайеру (хлорокись фосфора, ДМФА) и из него может быть получено гидроксиметильное производное восстановлением гидридом (например, хлоргидридом натрия). Нитрил может быть получен превращением формильной группы в оксим (=N-OH) действием гидроксиламина (NH2OH) с последующей дегидратацией оксима (например, нагреванием в ДМФА).

Схема реакции G раскрывает способ, в котором функциональность R5, R6 и/или R7 может быть модифицирована после образования бициклических гетероциклических аминов (XXX). К примеру, R7 может быть удаляемой группой, например: трет. -бутилом или N-бензилом. Удаление защитной группы в таком соединении известными специалистам способами приводит к -N-H аналогу. Алкилированием, ацилированием или иными стандартными операциями получают соединения формулы (XXX) с другими значениями R7. Или же заместители у X5, X6 и X7 могут содержать способные изменяться функциональные группы, которые могут дать новые соединения, содержащие измененные R5, R6 и R7 заместители. К примеру, ароматический простой эфир может быть дезалкилирован по стандартной методике, например, в присутствии бромистого водорода с образованием фенола. Полученный фенол может быть модифицирован стандартными методами с получением дополнительных аналогов и/или возможных пролекарств, содержащих спиртовые, аминные или тиольные боковые цепи. Те могут быть модифицированы обычными способами или в случае спиртовых боковых цепей превращены в отходящие группы, которые затем реагируют с разнообразными нуклеофилами. Если R5-2 представляет производное аминокислоты, в этом случае, очевидно, присоединение происходит через сложноэфирную связь, образуемую между гидроксильной группой субстрата и карбоксильной группой аминокислоты. Аналогичным образом аминогруппы (-NR2-1R2-2, -NR4-1R4-2) могут содержать способные изменяться функциональные группы (возможно в защищенной форме), которые могут быть модифицированы вышеприведенными способами с образованием соединений, содержащих новые -NR2-1R2-2 и/или -NR4-1R4-2 группы.

Рекомендуется, чтобы бициклические гетероциклические аминопроизводные формулы (XXX) были представлены пирроло(2,3-d)-пиримидинами (VII), где W1 и W3 - оба группа -N= и W5 - группа -CR5=.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) в целом и пирроло/2,3-d/пиримидины, в частности, являются аминами и как таковые образуют соли с кислотами при их реакции с кислотами достаточной силы. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганическими, так и органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли предпочтительнее соответствующих свободных аминов, поскольку представляют более водорастворимые и более кристалличные соединения. Рекомендуемые фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, лимонной, метансульфоновой, CH3-(CH2)n1-COOH, где n1 = 0-4, HOOC-(CH2)n1-COOH, где n1 принимает вышеуказанные значения, HOOC-CH= CH-COOH, #0-COOH. Информацию по другим фармацевтически приемлемым солям см. Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

Рекомендуется, что оба W1 и W3 - группа -N=. Рекомендуется, чтобы W5 - группа -CR5= . Рекомендуется, чтобы R5 представлял -H, -CH, -#0 и 4-гидроксифенил. Рекомендуется, чтобы группа -NR2-1R2-2 была той же, что и -NR4-1R4-2. Рекомендуется, чтобы R2-1 и R2-2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образовывали 1-пирролидинил, 1-пиперазинил, 1-тиоморфолинил и 4-метилпиперазинил-1-ил, более предпочтительное, если R2-1 и R2-2 образуют 1-пирролидинил и 1-пиперазинил. Рекомендуется, чтобы R6 представлял -H, -CH3-, #0 и 4-гидроксифенил. Рекомендуется, чтобы R7 представлял -H, -CH3, -#0, и 4-гидроксифенил. Рекомендуется, чтобы R7 представлял -H, CH3, # 0, 2-(1-морфолинил)этил и 2-(1-пиперазинил)этил. Рекомендуется, чтобы нециклизованные бициклические гетероциклические амины (XXX) были выбраны из группы, включающей соединения примеров 6, 8, 9, 12-15, 18-22, 24-29, 36-38, 40, 41, 44, 46-48, 49, 50, 54, 56, 60, 65, 70, 73, 76, 78-80, 82, 84, 86, 91, 94, 99, 101, 103-105, 107, 109, 110, 115, 118-123, 126-133, 139-151, 153-156 и 169-191. Более предпочтительно, если нециклизованные бициклические гетероциклические амины (XXX) выбраны из группы, включающей соединения примеров 6, 25, 26, 29, 54, 70, 84, 86, 141 и 145, наиболее предпочтительны нециклизованные бициклические гетероциклические амины (XXX), представленные соединениями примеров 6 и 54. Рекомендуется, чтобы C5-C6-циклизованные бициклические амины (XXX) были выбраны из группы, включающей соединения примеров 112, 138, 161, и 168, более предпочтительно, если C5-C6-циклизованный бициклический амин (XXX) является соединением примера 112. Кроме того, рекомендуются определенные соединения, не охватываемые объемом бициклических гетероциклических аминов (XXX), в их числе соединения примеров 7, 30, 32-34, 52, 89, 96, 136, 152, 157-160, 162-165 и 167, из которых более предпочтительны соединения примеров 7, 52 и 136. Рекомендуется, чтобы бициклический гетероциклический амин (XXX) имел вид соли, а не свободного основания.

Рекомендуется, чтобы бициклические гетероциклические амины (XXX) находились в форме фармацевтически приемлемых солей, и рекомендуется, чтобы такая соль была выбрана из группы, включающей: гидрохлорид, гидробромид, малеат и метансульфонат.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы в лечении/профилактике травмы позвоночника, небольшой и/или от умеренной до тяжкой травмы головы, субарахноидального кровотечения и последующего ишемического (тромбоэмболического) шока, астмы и снижения образования/секретирования слизи в легких, мышечной дистрофии, вызванной адриамицином сердечной токсичности, паркинсонизма, болезни Альцгеймера, других вырожденных нейрологических нарушений, множественного склероза, повреждения органов в ходе повторной перфузии после трансплантации, отторжения кожного трансплантата, вызванного кровотечением травматического и септического шока, таких состояний, как тяжелые ожоги, РДСВ (респираторного дистресс синдрома у взрослых), воспалительных заболеваний, например: остео- или ревматоидного артрита, нефротического (иммунологического) синдрома, системной красной волчанки, аллергических реакций диабета, атеросклероза, воспалений (дерматологические противовоспалительные и антипсориазные средства), эмфиземы, рака (ограничение метастазов, ограничение роста опухоли), язв (вызванных стрессом), язвенного колита и болезни Крона. Соединения применимы также для профилактической обработки перед нейрологическими операциями, для лечения инфаркта миокарда, вызванных лекарствами аллергических реакций, постишемической реанимации и головных болей при мигрени. Соединения находят применение в офтальмологии, например, при лечении диабетической ретинопатии, связанной с возрастом вырождения роговицы, катаракты, глаукомы, вызванной ярким освещением, повреждения сетчатки и в осушающих смесях, применяемых в хирургии глаза.

В применении к человеку бициклические гетероциклические амины (XXX) настоящего изобретения применимы в случае субарахноидального кровотечения и последующего церебрального вазоспазма, обширной церебральной ишемии, реанимации при заболевании сердца и легких (РЗСЛ) с профилактикой постишемического повреждения головного мозга, при опухоли головного мозга, параличе Белла, других вырожденных нейрологических нарушениях, гепатического некроза (например, при вирусном гепатите), некоторых формах радиационного поражения (например, в ходе лечения облучением или при случайном попадании под радиацию), повреждениях миокарда после ишемии миокарда, предродовой странгуляции младенца и синдрома гипоксии у младенца, таких офтальмических нарушениях, как увеит и ретробульбарный неврит, и при ишемическом синдроме кишечника.

В применении к человеку бициклические гетероциклические амины (XXX) могут быть использованы для профилактики повреждений после реанимации при заболевании сердца и легких, нейрологической или сердечно-сосудистой хирургии и при инфаркте миокарда, повреждениях глаза при глазной хирургии (например, при хирургии катаракты).

Бициклические гетероциклические амины рекомендуют применять при астме (и для уменьшения образования/секретирования слизи в легких), мышечной дистрофии, паркинсонизме, болезни Альцгеймера и шоке.

Бициклические гетероциклические амины (XXX), как правило, применяют для лечения вышеперечисленных человеческих состояний и нижеуказанных симптомов у животных в тех же случаях, что глюкокортикоидные фармацевтические средства. Бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы для лечения человека и животных в случае тех же состояний и профилактики повреждений, возникающих в силу тех же проблем, при которых применяют глюкокортикоиды, но в отличие от последних бициклические гетероциклические амины (XXX) могут применяться и в тех случаях, когда глюкокортикоиды не применимы. Бициклические гетероциклические амины (XXX) не обладают глюкокортикоидной активностью, они могут вводиться ежедневно в течение длительного времени (при хронических заболеваниях) без побочных эффектов, присущих глюкокортикоидам. В этом их явное преимущество.

Необходимо подчеркнуть, что каждый из бициклических гетероциклических аминов (XXX) в различной степени применим для лечения каждого из вышеперечисленных состояний. Однако, как известно специалистам, некоторые бициклические гетероциклические амины (XXX) будут лучше проявлять себя при лечении одних симптомов, а другие - при лечении других симптомов.

Анализами малонилдиальдегида головного мозга крысы и надокисленных липидов нейронов спинного мозга мыши (Hall и др., J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694 (1991)) идентифицируют соединения, являющиеся антиокислителями и ингибирующими надокисление липидов, вследствие чего применимых для лечения травмы позвоночника, небольшой и/или от умеренной до тяжкой травмы головы, вырожденных нейрологических нарушений и т.д. Данный анализ позволяет специалисту определить ту относительную степень, с которой каждый из бициклических гетероциклических аминов (XXX) может быть использован и какое из соединений будет предпочтительно. Другой метод, применимый для определения того, какое из конкретных соединений будет ингибировать надокисление липидов, вследствие чего будет применимо для лечения травмы позвоночника, небольшой и/или от умеренной до тяжкой травмы головы, вырожденных нейрологических нарушений и т.д., описан в работе Pryor, Methods of Enzymology, 105, 293 (1984). Данный анализ позволяет специалисту выявить ту относительную степень, с которой каждый из бициклических гетероциклических аминов (XXX) применим и какое из соединений предпочтительно. Кроме того, приведенный в работе Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1980) анализ на мышах с травмой головы позволяет специалисту легко определить, какой из конкретных бициклических гетероциклических аминов (XXX) будет применим при лечении острой травмы позвоночника или небольшой и/или от умеренной до тяжкой травмы головы. Данный анализ позволяет также выявить ту относительную степень, с которой каждый из бициклических гетероциклических аминов (XXX) применим и какое из соединений предпочтительно. Кроме того, предложенная Hall и др., Exp. Neurol., 79, 488 (1983) длительностью в 48 ч модель с вырождением двигательного нерва на кошках позволяет специалисту легко определить, какой из конкретных бициклических гетероциклических аминов (XXX) окажется применимым при лечении хронических вырожденных нейрологических нарушений, например: паркинсонизма, болезни Альцгеймера и т.д. Данный анализ позволяет также специалисту выявить специалисту ту сравнительную степень, с которой каждый из бициклических гетероциклических аминов (XXX) применим и какое из соединений будет предпочтительно. В работе H. Johnson, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70, 169 (1989) описан анализ на сензитизированных аскаридами макаках резус для выявления противоастматических лекарств.

Стандартные условия лечения состоят во введении бициклических гетероциклических аминов (XXX) перорально или перорально, например: ВВ (т.е. инъекцией, вливанием или через непрерывную капельницу) или ВМ стандартными дозами в 0,05-20 мг/кг/день ВВ в течение вплоть до 10 дн или 0,05-20 мг/кг/день один-четыре раза в день при приеме через рот.

При лечении травмы позвоночника, небольшой и от умеренной до тяжелой травмы головы, осложнений после реанимации при болезни сердца и легких, инфаркта миокарда, повреждения органов в ходе повторной перфузии после трансплантации, вызванного кровотечением травматического и септического шока, сильных ожогов, РДСВ и нефротического синдрома и для предотвращения отторжения кожного трансплантанта применяют стандартные условия. Обычное лечение будет состоять во введении начальной загрузочной дозы, например, дозы ВВ в 0,01-2 мг/кг с последующим поддерживанием дозировки, например, вливанием ВВ в течение от одного дня до недели в зависимости от конкретного состояния больного и конкретного применяемого соединения. Указанные дозировки могут быть усилены инъекцией ВМ или приемом через рот в течение нескольких дней, недель или месяцев для предотвращения замедленного нейронального вырождения в нейрологических показаниях (например: травмы позвоночника, повреждения головы).

При лечении субарахноидального кровотечения и последующего церебрального вазоспазма или ишемического (тромбоэмболического шока) применяют стандартные условия, и больные в группе риска предварительно принимают лекарство перорально.

При лечении избыточной секреции слизи и астмы бициклические гетероциклические амины (XXX) вводят перорально, ВВ и ингаляцией стандартными дозами. При лечении избыточного выделения слизи пероральная доза бициклического гетероциклического амина (XXX) составляет 0,05-20 мг/кг/день. Частота введения составляет 1-4 раза в день. Пероральное введение бициклических гетероциклических аминов (XXX) при лечении избыточной секреции слизи может продолжаться месяцами и даже годами. Склонные к заболеванию индивидуумы могут получить лекарство за несколько часов до наступления затруднений. Вводимая ВВ доза составляет 0,05-20 мг/кг/день. Аэрозольный состав содержит 0,01-1% бициклического гетероциклического амина (XXX) и его вводят или применяют примерно четыре раза в день по мере необходимости.

При лечении мышечной дистрофии, паркинсонизма, болезни Альцгеймера и иных вырожденных нейрологических заболеваний (боковой аминотрофический склероз, множественный склероз) бициклические гетероциклические амины (XXX) принимают перорально в дозе (0,05-20 мг/кг/день, вводят или применяют один-четыре раза в день. Лечение может продолжаться годами.

Кроме того, применимость при физиологических явлениях или нарушениях, зависящих от ангигенеза или образования новых сосудов, например, при имплантации плода (бесплодие), артрите и атеросклерозе показано для бициклических гетероциклических аминов (XXX) при совместном (или без) введении перорально гепарина или системных фрагментов гепарина. См. Science 221, 719 (1983).

При лечении вызванной адриамицином сердечной токсичности бициклические гетероциклические амины принимают перорально или вводят ВВ в дозе 0,05-50 мг/кг/день, предпочтительно 0,5-10 мг/кг/день. Бициклические гетероциклические амины (XXX) рекомендуют вводить одновременно с введением ВВ адримицина или индивидууму предварительно вводят бициклические гетероциклические амины (XXX).

Для профилактики перед и предотвращения осложнений после нейрологических или сердечно-сосудистых хирургических операций бициклические гетероциклические амины (XXX) применяют в стандартных условиях. Больной может получить единственную дозу ВВ или ВМ перед операцией или перорально до и после операции.

При лечении остео- или ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний бициклические гетероциклические амины (XXX) принимают перорально или вводят ВМ в дозах 0,05-20 мг/кг/день один-четыре раза в день. Прием лекарства перорально может продолжаться месяцами или годами, возможно, в сочетании с другими стероидными и нестероидными противовоспалительными средствами. Начальная доза в случае некоторых тяжких ревматоидных больных может быть введена ВВ с последующим применением капельницы ВВ в течение 24 ч или более. Кроме того, может быть использовано внутриартериальное введение.

При лечении аллергических реакций бициклические гетероциклические амины вводят в дозе 0,05-20 мг/кг/день один-четыре раза в день перорально и ВВ. Типичный способ лечения будет состоять из начальной нагрузочной дозы ВВ с последующим приемом лекарства перорально в течение нескольких или более дней.

При лечении атеросклероза и энфиземы бициклические гетероциклические амины (XXX) принимают перорально в дозе 0,5-20 мг/кг/день один-четыре раза в день в течение месяцев или лет.

При лечении дерматологических воспалительных состояний, в том числе и псориаза, бициклические гетероциклические амины (XXX) принимают перорально в дозе 0,05-20 мг/кг/день один-четыре раза в день или их наносят местно в виде крема, мази или лосьона, или эквивалентной дозированной форме, в концентрации 0,05-5% и столь долго, сколько необходимо. При лечении указанных состояний бициклические гетероциклические амины могут применяться со стероидными средствами.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы для профилактики стрессовых язв и вызванной лекарствами желудочной несовместимости, например, в случае применения нестероидных противовоспалительных соединений (НЕСПС). Стрессовые язвы - это язвы, возникающие под воздействием тяжелых условий, например: травмы, ожогов, сепсиса, интенсивной хирургии, острого заболевания и т.п. Особенно склонны к стрессовым язвам больные в отделениях интенсивной терапии. Стрессовые язвы включают также поражения, ведущие к кровотечению в верхней части желудочно-кишечного тракта, и такое кровотечение, вероятно, можно предотвратить с помощью указанных соединений. НЕСПС включают такие лекарственные средства, как: ибупрофен, аспирин, индометацин, напроксен, пироксикан и т.п., часто применяемые для обезболивания и применение которых часто сопровождается желудочно-кишечной несовместимостью, характеризующейся болью и поражениями, ведущими к кровотечению. Бициклические гетероциклические амины (XXX) рекомендуют принимать перорально в виде таблеток, капсул, жидких препаратов в дозах в интервале 5-500 мг два-четыре раза в день. Прием лекарства может служить либо профилактическим целям, т.е. до начала образования язв у больных в группе риска подобными поражениями, либо терапевтическим целям, т. е. в случае, когда язвы уже образовались. Для больных, клиническое состояние которых исключает проглатывание пероральных дозированных форм, введение бициклических гетероциклических аминов (XXX) может быть предусмотрено через носоглоточный зонд, либо парентерально, т.е. ВВ или ВМ. Парентеральные дозы будут находиться в интервале 1-100 мг, и их вводят один-четыре раза в день ВВ.

Для лечения собак бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы в случае травм, межпозвонковых заболеваний (смещение дисков), травматического шока, укуса блох и других аллергических состояний.

При лечении лошадей бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы в случае эндотоксичного или септического шока после колик, подготовки к хирургической операции по поводу колик, воспаления суставов (ламинит).

При лечении крупного рогатого скота бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы в случае острого колифорного мастита, коровьего мастита, острой аллергической реакции на вакцинирование в кормовом загоне и в случае транспортной лихорадки.

При лечении свиней бициклические гетероциклические амины (XXX) применимы в случае стрессового синдрома свиней и синдрома теплового стресса.

Термины "лечение" и "обработка" в данном патенте применяются в самом широком смысле и включают как лечение уже существующих симптомов, так и профилактику тех же симптомов от их возникновения, когда такое возможно согласно мнению специалистов. К примеру, бициклические гетероциклические амины (XXX) могут быть использованы для лечения уже имеющихся симптомов астмы или для профилактики их возникновения. Например, бициклическими гетероциклическими аминами (XXX) лечат травмы позвоночника и ими же предотвращают отторжение кожных трансплантатов.

Бициклические гетероциклические амины (XXX), и это в компетенции специалистов, при лечении вышеперечисленных состояний могут применяться с другими фармацевтическими средствами.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого бициклического гетероциклического амина (XXX), конкретных подлежащих лечению симптомов, тяжести подлежащих лечению симптомов, возраста, веса, общего физического состояния конкретного больного, других лекарственных средств, которые могут приниматься больным, как это хорошо известно специалистам, и что более точно можно определить по уровню или концентрации бициклического гетероциклического амина (XXX) в крови больного и/или реакции больного на конкретное подлежащее лечению состояние.

Нижеследующие определения и пояснения относятся ко всем применяемым терминам документа как в описании, так и в формуле изобретения.

1. Упрощения для формул и определений переменных
Химические формулы, представляющие разнообразные соединения или молекулярные фрагменты в описании и формуле изобретения, помимо четко указанных структурных признаков, могут содержать меняющиеся заместители. Такие меняющиеся заместители указаны буквой или буквой с последующим цифровым показателем, например: Z1 или Ri, где i представляет целое число. Такие меняющиеся заместители одно-или двухвалентны, т.е. представляют группу, присоединенную к формуле одной или двумя химическими связями. К примеру, группу Z1 представляет двухвалентное переменное, если присоединена к формуле CH3-C(=Z1)H. Группы Ri и Rj представляют одновалентные меняющиеся заместители, если присоединены к формуле CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2. Если химические формулы представлены как выше в линейном варианте, указанные в скобках меняющиеся заместители присоединены непосредственно к атому, расположенному слева от заключенных в скобки меняющихся заместителей. Если в скобки заключены два или более последовательных меняющихся заместителя, то каждый последовательный меняющийся заместитель соединен непосредственно с предшествующим, находящимся вне скобок слева атомом. Так, в вышеприведенной формуле и Ri, и Rj соединены с предшествующим атомом углерода. Кроме того, для любой молекулы с устойчивой системой нумерации атомов углерода, например, молекулы стероида атомы углерода обозначаются, как Ci, где i представляет целое число, соответствующее номеру атома углерода. Например, C6 указывает на атом углерода в 6 положении стероидного ядра с традиционной общепризнанной в химии стероидов нумерацией. Аналогично обозначение R6 представляет меняющийся заместитель (одновалентный или двухвалентный) в положении C6.

Химические формулы или их фрагменты, приведенные в линейном варианте, представляют атомы в прямой цепи. Символ "-" обычно представляет связь между двумя атомами в цепи. Так, формула CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 представляет 2-замещенное 1-метоксипропановое производное. Аналогично, символом "=" обозначается двойная связь, например, CH2=C(Ri)-O-CH3 и символом "≡" обозначается тройная связь, например, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3. Карбонильная группа может быть представлена одним из двух вариантов: -CO- и -C(=O)-, из которых вследствие простоты более предпочтителен первый.

Химические формулы циклических (кольчатых) соединений могут быть представлены в линейном варианте. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин в линейном варианте может быть представлено формулой N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H с тем упрощением, что отмеченные звездочками (*) атомы соединены друг с другом с образованием в результате цикла. Аналогично, циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть представлен формулой -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2- C*H2.

Жесткая циклическая (кольчатая) структура для любого соединения определяет ориентацию относительно плоскости цикла для заместителей, присоединенных к каждому атому углерода жесткого циклического соединения. Для насыщенных соединений, имеющих два заместителя, присоединенных к атому углерода, являющемуся частью циклической системы, т.е. -C(X1)(X2)-, два заместителя могут иметь аксиальную или экваториальную ориентацию относительно цикла, и эта ориентация может меняться на обратную. Однако, ориентация двух заместителей относительно цикла и относительно друг друга остается фиксированной. В то время как один из заместителей временами может находиться в плоскости цикла (экваториальная ориентация), а не выше или ниже плоскости цикла (аксиальная ориентация), один из заместителей всегда расположен над другим. В химических структурных формулах, отражающих подобные соединения, заместитель (X1), расположенный "ниже" другого заместителя (X2), указывается, как имеющий альфа-(α)-конфигурацию, что идентифицируется пунктирной, штрихованной или точечной линией, т.е. обозначениями "---" или "...". Соответствующий заместитель, присоединенный "выше" (X2) другого (X1), указывается, как имеющий бета-(β)-конфигурацию, что обозначается сплошной линией, присоединенной к атому углерода.

Если меняющийся заместитель двухвалентен, то валентности могут быть указаны в определении заместителя вместе или по отдельности, или в обоих вариантах. К примеру, переменное R1, присоединенное к атому углерода в виде -C(= R1)-, должно быть двухвалентным и в этом случае определяется, как оксо- или кетогруппа (т.е. образует карбонильную группу -CO-), или же R1 может быть представлен в виде двух отдельно присоединенных одновалентных меняющихся заместителей α-Ri-j и β-Ri-k. Если двухвалентное переменное определяется, как состоящее из двух одновалентных меняющихся заместителей, для определения двухвалентного переменного пользуются упрощением в виде α-Ri-j : β-Ri-k, или в каком-то ином варианте. В этом случае α-Ri-j и β-Ri-k, присоединенные к углероду, образуют структуру -C(α-Ri-j)(β-Ri-k). Например, если двухвалентное переменное R6, т. е. -C(=R6) определяется, как состоящее из двух одновалентных меняющихся заместителей, то эти заместители обозначаются α-R6-1 : β-R6-2. . . α-R6-9 : β-R6-10 и т.д. с образованием структур -C(α-R6-1)(β-R6-2), . . . -C(α-R6-9) (β-R6-10) и т.д. Аналогично, для двухвалентного переменного R11, т.е. -C(=R11), два одновалентных переменных заместителя указываются, как α-R11-1 : β-R11-2. Для заместителя в цикле, для которого не существуют отдельные α- и β-ориентации (например, из-за присутствия в цикле углерод-углеродной двойной связи), и для заместителя, связанного с углеродом, не являющимся частью цикла, вышеуказанное упрощение все же применяют, но α- и β-обозначения при этом опускают.

Как двухвалентное переменное может определяться в виде двух отдельных одновалентных меняющихся заместителей, так и два отдельных одновалентных заместителя могут определяться, как совместно образующие двухвалентное переменное. К примеру, в формуле -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1 и C2 произвольно обозначают соответственно первый и второй атомы углерода) Ri и Rj могут определяться, как совместно образующие (1) вторую связь между C1 и C2 или (2) двухвалентную группу, такую как оксагруппа (-O-), т.е. в этом случае формулой представлен эпоксид. Если Ri и Rj совместно образуют более сложный фрагмент, например, группу -X-Y-, в этом случае ориентация фрагмента такова, что C1 в вышеприведенной формуле связан с X, а C2 связан с Y. Так, упрощенное выражение "...Ri и Rj совместно образуют -CH2-CH2-O-OO-" подразумевает лактон, в котором карбонил связан с C2. Однако, выражение "...Rj и Ri совместно образуют -CO-O-CH2-CH2-" в упрощенном виде обозначает лактон, в котором карбонил присоединен к C1.

Число атомов углерода в меняющихся заместителях указывается одним из двух вариантов. В первом варианте для полного названия переменного применяют префикс, например, C1-C4, где 1 и 4 представляют целые числа, соответствующие минимальному и максимальному числу атомов углерода в переменном. Префикс отделяют от переменного дефисом. Например, определение C1-C4-алкил представляет алкил с 1-4 атомами углерода (включая его изомерные формы, если в определении не содержится утверждения обратного). Если приводится один только префикс, то этот префикс указывает полное число атомов углерода в определяемом переменном. Так, определение C2-C4-алкоксикарбонил описывает группу CH3-(CH2)n-O-CO-, где n равно нулю, единице или двум. Во втором варианте указывают только число атомов углерода в каждой части определения, которые разделяют включением обозначения Ci-Cj в скобках непосредственно после (без дефиса) определяемой части. При таком возможном упрощении (C1-C3)алкоксикарбонил имеет то же значение, что C2-C4-алкоксикарбонил, поскольку C1-C3 относится только к числу атомов углерода в алкоксигруппе. Аналогично, хотя и C2-C6-алкоксиалкил, и (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкил определяют алкоксиалкилы, содержащие 2-6 атомов углерода, между двумя определениями есть отличия, поскольку первое определение допускает содержание и в алкоксичасти, и алкильной части 4 или 5 атомов углерода, в то время как второе определение ограничивает содержание атомов углерода в любой из этих групп 3 атомами.

Если в формуле изобретения указан довольно сложный (циклический) заместитель, то в конце фразы приводится в виде примечания (в скобках) название/обозначение этого заместителя, соответствующее названию/обозначению того же заместителя на одной из схем реакций, где приводятся также химические структурные формулы конкретных заместителей.

II. Определения
Все температуры приведены в градусах Цельсия.

ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию.

ТГФ означает тетрагидрофуран.

ДМФА обозначает диметилформамид.

Рассол относится к насыщенному водному раствору хлорида натрия
ИК относится к инфракрасной спектроскопии.

СМР относится к C-13 спектроскопии магнитного резонанса, химические сдвиги указаны в ч/млн (δ) в понижающееся поле от тетраметилсилана.

ЯМР относится к спектроскопии ядерного (протонного) магнитного резонанса, химические сдвиги указаны в ч/млн (δ) в понижающееся поле от тетраметилсилана.

ТМС относится к тетраметилсилану.

#0 относится к фенилу (C6H5).

МС относится к масс-спектрометрии, выраженной в виде m/z или единиц масса/заряд. (M + H)+ относится к положительно заряженному родоначальному иону плюс атом водорода. ЭУ означает электронный удар. ХИ означает химическую ионизацию. ББА означает бомбардировку быстрыми атомами.

МСВР означает масс-спектрометрию высокого разрешения.

Эфир означает диэтиловый эфир.

Фармацевтически приемлемый относится к тем свойствам и/или веществам, которые приемлемы для больного с фармакологической/токсикологической точки зрения, а для химика-фармацевта - с физической/химической точки зрения в отношении состава препарата, его стабильности, приемлемости для больного и биодоступности.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, лимонной, метансульфоновой, CH3-(CH2)n1-COOH, где n1 = 0-4, HOOC-(CH2)n1-COOH, где n1 принимает вышеуказанные значения, HOOC-CH = CH-COOH, #0-COOH.

При использовании пары растворителей отношения применяемых растворителей указаны в объем/объем (об./об.).

При использовании раствора твердого вещества в растворителе отношение первого к второму указывают в масса/объем (мас./об.).

ВОС означает -CO-O-(трет-бутил).

Без дополнительного уточнения полагаем, что специалист, пользуясь предшествующим описанием, способен осуществить настоящее изобретение в его полном объеме. Следующие подробные примеры показывают, как можно получить различные соединения и/или осуществить разнообразные способы изобретения, и их следует рассматривать, как чисто иллюстративные и ни в коей мере не предназначенное предшествующее описание. Специалист без труда укажет возможные вариации приведенных способов как в смысле реагентов, так и условий реакций и методик.

Пример 1 2,6-Дихлор-4-метиламинопиримидин (III)
К суспензии гидрохлорида метиламина (11,10 г) в ТГФ (250 мл) добавляют 2,4,6-трихлорпиримидин (1,30 г). Смесь охлаждают до -6oC, после чего медленно прибавляют диизопропилэтиламин (55 мл). Смесь перемешивают 3 дн при 20-25oC и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток абсорбируют на силикагеле (75 г) в смеси этилацетат-хлористый метилен (1:1), затем переносят на колонку силикагеля (1 кг), упакованную в смеси этилацетат-гексан (1: 1). Элюирование осуществляют смесью этилацетат-гексан (1:1) с отбором фракций по 500 мл. Целевые фракции (8-14) объединяют и концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 6,29, 6,2 и 2,9 δ.

Пример 2. 2,6-Дихлор-4-н-пропиламинопиримидин (III)
Смесь 2,4,6-трихлорпиримидина (1,11 г) в ТГФ (160 мл) охлаждают до -70oC. Добавляют диизопропилэтиламин (11 мл) с последующим прибавлением смеси н-пропиламина (11, 4,9 мл) в ТГФ (15 мл). Смесь оставляют на 3 дн при 20-25oC и затем концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и водным бикарбонатом калия. Органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат и после концентрирования получают твердый остаток. Остаток хроматографируют на силикагеле (650 г), упакованном смесью этилацетат-гексан (10:90) с элюированием градиентом этилацетат-гексан (10 _→ 30/90 _→ 70). Объединением соответствующих фракций (14-18) и концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 6,29, 5,87, 3,21, 1,56 и 0,99 δ.

Пример 3. 4-Метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V)
К 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидину (III, пример 1, 1,81 г) добавляют пирролидин (IV, 25 мл) (экзотермическая реакция). Смесь кипятят с перемешиванием 23 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водным бикарбонатом калия, фазы разделяют и концентрированием органической фазы получают твердый остаток. Кристаллизацией остатка из гексана получают заглавное соединение, т. пл. 100,5-103oC.

ЯМР (CDCl3): 4,74, 3,51, 3,43, 2,81 и 1,9 δ;
СМР (CDCl3): 164,5, 161, 92, 160,18, 70,78, 46,06, 45,85, 28,47, 25, 44, 25, 19 δ.

Или же заглавное соединение может быть получено реакций 4-хлор-2,6-ди-1-пирролидинилпиримидина с метиламином (II) в пиридине в пробирке под давлением и при 100oC.

МС (M+) 247.

Пример 4. 4-н-пропиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V)
К 2,6-дихлор-4-н-пропилпиримидину (III, пример 2, 3,09 г) добавляют пирролидин (IV, 30 мл) (экзотермическая реакция). Смесь кипятят с перемешиванием 18 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют по методике примера 3 между этилацетатом и водным бикарбонатом калия с получением твердого остатка, кристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 4,7, 4,34, 3,5, 3,42, 3,12, 1,9, 1,61 и 0,97 δ;
СМР (CDCl3): 163,69, 161, 91, 160,29, 79,11, 46,07, 46, 85, 43,61, 25,45, 25,2, 22,68, 11,56 δ.

Пример 5. 2,6-Бис(2-гидроксиэтил)метиламино-4-метиламинопиримидин (V)
Смесь 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидина (III, пример 1, 1,78 г) и 2-(метиламино)этанола (IV, 25 мл) кипятят примерно 18 ч, затем оставляют охлаждаться и разбавляют этилацетатом (100 мл). Смесь промывают водным бикарбонатом калия (0,5 н. ), водой (4 х 25 мл) и рассолом (50 мл). Водные фазы снова промывают этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат и концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 4,82, 3,8, 3,68, 3,11, 3 и 2,84 δ;
ЯМР (CDCl3): 164, 161, 76, 71,16, 63,08, 62,47, 52,64, 36,91, 36,49 и 28,35 δ.

Пример 6. 6-Фенил-2,4-ди(1-пирролидинил)-7-метил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин (VII)
К перемешиваемой охлажденной смеси 4-метиламино-2,6-ди-(1-пирролидинил)пиримидина (V, пример 3, 2,23 г) в ацетонитриле (75 мл), содержащем диизопропилэтиламин (2 мл), добавляют порошок α-бромацетофенона (VI, 1,83 г). Смесь перемешивают 1 ч при 20-25oC с выделением осадка, который отделяют, и после выдерживания смеси 2 дн ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют по методике примера 3 между хлористым метиленом и водным бикарбонатом калия. Фазы разделяют, органическую фазу промывают, сушат и концентрированием получают твердый остаток. Остаток абсорбируют на силикагеле (22,5 г) из хлористого метилена и переносят на колонку силикагеля (200 г), упакованную смесью ацетон-хлористый метилен (5:95). Колонку элюируют смесью ацетон-хлористый метилен (5:95), соответствующие фракции объединяют и после концентрирования получают твердый остаток, кристаллизацией которого из смеси ацетона с хлористым метиленом получают заглавное соединение, т.пл. 160,5-161oC.

ЯМР (CDCl3): 7,5-7,25, 6,43, 3,79, 3,68, 3,63 и 1,95 δ;
СМР (CDCl3): 157,94, 155,41, 133,28, 133,04, 128,33, 128,07, 126,62, 100,84, 96,4, 47,36, 46,47, 29,69 и 25,55 δ;
МС (m/z): M+ = 347.

Пример 7. 6-/2-(2-Метил)пропил/-7-метил-2,4-ди(1-пирролидинил)-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
По общей методике примера 6 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но на основе 4-метиламино-2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидина (V, Пример 3, 0,495 г) и 1-бромпинаколона (VI, 0,4 г) получено заглавное соединение, т.пл. 207-208oC.

ЯМР (CDCl3): 6, 1, 3,79, 3,76, 3,59, 1,95 и 1,39 δ;
СМР (CDCl3): 157,66, 155,22, 140,45, 96,13, 94,64, 47,27, 46,41, 30,3, 29,94 и 25,52 δ.

Пример 8. 6-фенил-7-н-пропил-2,4-ди(1-пирролидинил)-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
По общей методике примера 6 с возможными не имеющими решающего значения вариациями, и использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидина (V, пример 4, 3,85 г) и порошкообразного α-бромацетофенона (VI, 2,84 г) получено заглавное соединение, т.пл. 83oC.

ЯМР (CDCl3): 7,5-7,25, 6,38, 4,14, 3,79, 3,61, 1,95, 1,62 и 0,72 δ;
СМР (CDCl3): 157,8, 155,44, 155,31, 133,82, 132,83, 128,29, 128,26, 126,66, 102,52, 101,29, 47,33, 46,44, 43,82, 25,54, 22,87 и 11,14 δ.

Пример 9. 7-Метил-2,4-ди/N-метил-N-(2-гидрокси)этил/-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По методике примеров 6-8 с возможными не имеющими решающего значения вариациями и использованием α-бромацетофенона (VI, 1,18 г) и 2,6-бис(2-гидроксиэтил)метиламино-4-метиламинопиримидина (V, пример 5, 1,5 г) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 7,5-7,3, 6,44, 3,9, 3,78, 3,62, 3,44 и 3,23 δ.

Соль метансульфоновой кислоты и заглавного соединения получена в виде гигроскопичного твердого вещества.

Пример 10. 2-/(2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)амино/этанол (III)
По общей методике примера 1 с возможными не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений этаноламина (II, 1,65 мл) и 2,4,6-трихлорпиримидина (1, 5 г) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 6,33, 3,86, 3,59, 1,59 δ.

Пример 11. 2-/(2,5-Ди(1-пирролидинил)пиримидин-4-ил)амино/-этанол (V)
По общей методике примера 3 с возможными не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений пирролидина (IV, 10 мл) и 2-/(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино/этанола (III, пример 10, 2,77 г) получено заглавное соединение, т.пл. 138-140oC.

ИК (минеральное масло): 1600, 1571, 1508, 1476, 1449, 1432, 1417, 1343 см-1;
ЯМР (CDCl3): 5,9-6,6, 4,8-5,1, 4,76, 3,74, 3,25-3,6, 1,7-2 δ;
МС (m/z): 277, 249, 233 и 205.

Пример 12. 2-/6-Фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этанола гидрохлорид (VII-соль)
По общей методике примера 6 с возможными не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений 2-/(2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидин-4-ил)-амино/этанол (V, пример 11, 2 г) и 2-бромацетофенон (VI, 1,46 г) получено в виде свободного основания заглавное соединение, т.пл. 156-157oC.

ИК (минеральное масло): 2953, 2924, 2860, 1572, 1529, 1478, 1473, 1453, 1449, 753 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,84, 7,25-7,5, 6,4, 4,1-4,2, 3,95-4,05, 3,79, 3,59 и 1,9-2,1 δ;
МС (m/z): 377, 346, 333, 305 и 188.

В метаноле получен гидрохлорид, перекристаллизацией которого из горячего ацетона получено заглавное соединение, т.пл. 131-133oC.

Пример 13. 2-/6-Фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/этанола метансульфонат (VII-соль)
К смеси 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этанола (VII, пример 12, 0,83 г), триэтиламина (1 мл) и ТГФ добавляют при 0oC метансульфонилхлорид (0,25 мл). Смесь перемешивают 1 ч при 0oC, нейтрализуют и концентрируют. Обработкой (этилацетат, промывание рассолом, сульфат магния) получают в виде твердого вещества заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 7,3-7,5, 6,41, 4,63, 4,43, 3,7-3,85, 3,5-3,75, 2,65, 1,9-2,1 δ.

Пример 14. 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/-S-этил-1-тиоацетат (VII)
К смеси 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этанола метансульфоната (VII, пример 13, 0,95 г), карбоната калия (0,58 г) и ацетонитрила (10 мл) добавляют при 0oC тиолуксусную кислоту (0,6 мл). Смесь оставляют нагреваться до 20-25oC и кипятят 2 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (этилацетат, 1 н. бикарбонат калия, промывание рассолом, сульфат магния) и очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью этилацетат-гексан (4:96), объединением и концентрированием целевых фракций получают заглавное соединение.

ИК (минеральное масло): 2968, 2951, 2925, 2869, 2860, 1689, 1566, 1516, 1470, 1452 и 756 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,25-7,5, 6,39, 4,34, 3,75-3,85, 3,55-3,65, 3,24, 2, 16 и 1,9-2,1 δ;
МС (m/z): 435, 393, 333 и 43.

Пример 14А. 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этантиол (VII)
К смеси 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/-S-этил-1-тиоацетата (VII, пример 14, 240 мг), этанола (11,5 мл) и воды (2,9 мл, дезоксигенирована аргоном) добавляют гидроксид натрия (300 мг). Смесь кипятят 80 мин и оставляют охлаждаться до 20-25oC. Концентрированием, обработкой (хлористый метилен, сульфат натрия) и очисткой вытеснительной хроматографией с элюированием смесью этилацетат-гексан (5:95), объединением и концентрированием целевых фракций получают заглавное соединение.

ИК (минеральное масло): 2963, 2948, 2929, 2866, 1563, 1518, 1484, 1469, 1455, 1415, 1355, 754 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,2-7,5, 6,39, 4,2-4,5, 3,4-3,9, 2,83, 1,8-2,1 δ;
МС (m/z): 393, 360, 346, 333, 305.

Пример 15. 2-/6-Фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этилацетат (VII)
Заглавное соединение получено в виде твердого вещества по стандартной методике, т.пл. 145-148oC.

ИК (минеральное масло): 2953, 2924, 2866, 2855, 1742, 1569, 1519, 1471, 1456, 1448, 1233 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): 7,25-7,5, 6,41, 4,43, 4,3, 3,7-3,85, 3,55-3,65, 1,85-2,1, 1,82 δ;
МС (m/z): 419, 391, 376, 333, 209.

Пример 16. 4-трет.Бутиламино-2,6-дихлорпиримидин (III)
К 2,4,6-трихлорпиримидину (I, 10 г) при -20oC медленно прибавляют трет. бутиламин (II, 6,23 мл) при этом температура повышается до -14oC. Добавляют диизопропилэтиламин (9,5 мл) и смесь перемешивают 72 ч при 20-25oC. Обычной обработкой (этилацетат, 1 н. бикарбонат калия, сульфат магния) и очисткой вытеснительной хроматографией с элюированием смесью гексан-этилацетат (9:1), объединением и концентрированием целевых фракций получают заглавное соединение, т.пл. 192-193oC.

ЯМР (CDCl3): 6,29, 1,44 δ.

Пример 17. 4-трет.Бутиламино-2,6-ди(1-пирролинидинил)пиримидин (V)
К 4-трет-бутиламино-2,6-дихлорпиримидину (III, пример 16, 3,55 г) при -10oC добавляют пирролидин (IV, 10 мл) и смесь кипятят 30 ч. После охлаждения до 20-25oC обычной обработкой (этилацетат, 1 н. бикарбонат калия, промывание рассолом, сульфат магния) получают в виде жидкости заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 4,78, 4,26, 3,3-3,6, 1,85-2 и 1,41 δ.

Пример 18. 7-трет.Бутил-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
К смеси диизопропилэтиламина (1,5 мл) и 4-трет.бутиламино-2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидина (V, пример 17, 2 г) в ацетонитриле при 0oC прибавляют 2-бромацетофенон (VI, 1,4 г). Смесь оставляют нагреваться до 20-25oC, после чего кипятят 115 ч. После охлаждения до 20-25oC обычной обработкой (хлористый метилен, 1 н. бикарбонат калия, сульфат магния) и очисткой вытеснительной хроматографией с элюированием смесью этилацетат-гексан (5:95) и объединением целевых фракций получают заглавное соединение, т.пл. 87-89oC.

ИК (минеральное масло): 2960, 2925, 2856, 1577, 1561, 1510, 1467, 1453, 1388, 1360 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,25-7,45, 6,15, 3,7-3,8, 3,55-3,65, 1,85-2,05, 1,62 δ;
МС (m/z): 389, 333, 305.

Пример 19. 6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
К смеси 7-трет-бутил-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 18, 1,2 г) и хлористого метилена (4 мл) при 0oC медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (18 мл). Смесь оставляют нагреваться до 20-25oC и перемешивают 4 ч при той же температуре. Концентрированием и обычной обработкой (хлороформ, 1 н. гидроксид натрия, сульфат натрия) получают заглавное соединение.

ИК (минеральное масло): 2954, 2924, 2855, 1611, 1595, 1566, 1548, 1519, 1483, 1470, 1456 см-1;
ЯМР (CDCl3): 10,45, 7,49, 7,32, 7,17, 6,68, 3,83, 3,57, 2,02, 1,8-2 δ;
МС (m/z): 333, 305, 291, 278, 264, 166.

Пример 20. 7-трет.Бутил-6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
По общей методике примера 1 с возможными, не играющими решающей роли вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений 2-бром-4'-метоксиацетофенон (VI, 2,37 г) и 4-трет. бутиламино-2,6-ди-(1-пирролидинил)пиримидин (V, пример 17, 3 г) получено заглавное соединение, т.пл. 204-206oC.

ИК (минеральное масло): 2953, 2926, 2858, 1586, 1579, 1561, 1553, 1510, 1467, 1452, 1444 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,29, 6,85, 6,13, 3,84, 3,65-3,8, 3,5-3,65, 1,85-2, 1,61 δ;
МС (m/z): 419, 363, 348, 335.

Пример 21. 6-(4-Гидроксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
и
Пример 22. 6-(4-Метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Для растворения 7-трет.бутил-6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина (VII, пример 20, 0,21 г) применяют бромистый водород (5 мл, 48% водн.) и смесь нагревают 30 мин при 120oC. После охлаждения и обычной обработки (этилацетат, гидроксид аммония, промывка водой и рассолом, сульфат магния) и очисткой вытеснительной хроматографией с элюированием смесью гексан-этилацетат (3:1), объединением соответствующих фракций получают 6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, т.пл. 203-205oC.

ИК (минеральное масло): 2955, 2925, 2864, 2857, 1617, 1564, 1518, 1500, 1485, 1472, 1457 см-1;
ЯМР (CDCl3): 9,25, 7,41, 6,9, 6,56, 3,82, 3,7-3,9, 3,5-3,65, 1,85-2,1 δ;
МС (m/z): 363, 335, 320, 305, 181.

Продолжением элюирования получают в виде твердого вещества 6-(4-гидроксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин.

ИК (минеральное масло): 2954, 1924, 2856, 1602, 1581, 1567, 1554, 1525, 1499, 1455 см-1;
ЯМР (ДМСО-d6): 11,32, 9,4, 7,57, 6,73, 6,64, 3,6-3,8, 3,45-3,55, 1,8-2 δ;
МС (m/z): 349, 321, 294, 174.

Пример 23. 4-Метил-2,6-ди(1-тиоморфолинил)пиримидин (V)
К смеси 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидина (III, пример 1, 1,5 г), диизопропилэтиламина (7,3 мл) и ацетонитрила (16,8 мл) при 20-25oC прибавляют тиоморфолин (IV, 4,3 г), после чего кипятят 24 ч. После охлаждения до 20-25oC, концентрирования и обычной обработки (этилацетат, 1 н. бикарбонат калия, сульфат магния) продукт очищают вытеснительной хроматографией с элюированием смесью этилацетат-гексан (20: 80). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют.

ЯМР (CDCl3): 5,69, 4,69, 4,08, 2,89, 2,6-2,7 δ.

К смеси монозамещенного продукта (1,87 г) и пиридина (3,8 мл) добавляют тиоморфолин (1,18 г), после чего нагревают 41 ч в автоклаве при 150oC. Концентрированием, обычной обработкой (этилацетат, 1 н. бикарбонат калия, сульфат магния) и очисткой вытеснительной хроматографией с элюированием смесью этилацетат-гексан (20:80), объединением соответствующих фракций и концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 4,9, 4,3-4,5, 3,95-4,1, 3,8-3,95, 2,85, 2,5-2,7 δ.

Пример 24. 7-Метил-2,4-ди-1-тиоморфолинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 6 с возможными не имеющими решающего значения вариациями к смеси 4-метил-2,6-ди(1-тиоморфолинил)пиримидина (V, пример 23, 1,38 г) добавляют 2-бромацетофенон (VI, 0,902 г) и получают заглавное соединение, т.пл. 133-135oC.

ИК (минеральное масло): 2929, 2867, 2855, 1585, 1555, 1507, 1464, 1449, 1377, 1367, 949 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,25-7,5, 6,29, 4,1-4,25, 3,66, 2,6-2,8 δ;
МС (m/z): 411, 378, 364, 350, 338.

Пример 25. 6-Фенил-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина малеат (VII-соль)
К суспензии 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин-7-ил/этилметансульфоната (VII, пример 13, 0,558 г), карбоната калия (0,641 г), иодистого натрия (0,005 г) и ацетонитрила (25 мл) при 20-25oC прибавляют взвесь пиперазина (4,85 г) в ацетонитриле (25 мл), после чего смесь кипятят 16,5 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (хлористый метилен, 1 н. бикарбонат калия, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (10: 90) соответствующие фракции объединяют и после концентрирования получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 7,2-7,55, 6,38, 4,29, 3,65-3,9, 3,5-3,65, 2,7-2,9, 2,58, 2,45, 1,8-2,1 δ.

Соль малеиновой кислоты получают в метаноле и хлористом метилене. Концентрированием и осаждением из ацетона получают заглавное соединение, т.пл. 181-183oC.

ИК (минеральное масло): 2954, 2925, 2855, 1574, 1517, 1484, 1474, 1451, 1424, 1376, 1361, 750 см-1
МС (m/z): 445, 333, 305.

Пример 26. 7-/2-(1-Морфолинил)этил/-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина малеат (VII-соль)
К смеси 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин-7-ил/этилметансульфоната (VII, пример 13, 0,53 г), иодистого натрия (910 мг), карбоната калия (0,641 г и ацетонитрила (23 мл) при 20-25oC прибавляют смесь морфолина (4,85 г) и ацетонитрила (23 мл), после чего кипятят 21,5 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (1 н. карбонат калия, хлористый метилен, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью ацетон-хлористый метилен (5:95) соответствующие фракции объединяют и концентрированием получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 7,25-7,55, 6,38, 4,29, 3,7-3,9, 3,5-3,7, 2,59, 2,3-2,45, 1,85-2,1 δ.

Соль малеиновой кислоты получают в метаноле и хлористом метилене. Концентрированием и осаждением из этилацетата получают заглавное соединение, т. пл. 169,5-171oC.

ИК (минеральное масло): 2953, 2925, 2856, 1616, 1586, 1570, 1542, 1524, 1488, 1481, 1455, 1378, 1353 см-1;
МС (m/z): 446, 333.

Пример 27. 7-/2-(1-4-Метил)пиперазинил)этил/-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидина малеат (VII-соль)
Смесь 1-метилпиперазина (5,64 г) и ацетонитрила (25 мл) добавляют к смеси 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/ этилметансульфоната (VII, пример 13, 0,556 г), иодистого натрия (10 мг), карбоната калия (0,641 г) и ацетонитрила (25 мл) при 20-25oC, после чего кипятят 7 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (1 н. карбонат калия, хлористый метилен, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (5:95) соответствующие фракции объединяют и после концентрирования получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 7,25-7,5, 6,37, 4,28, 3,7-3,9, 3,6, 2,62, 2,2-2,7, 2,26, 1,85-2,1 δ.

Соль малеиновой кислоты получают в метаноле (20 мл), т.пл. 159-162oC.

ИК (минеральное масло): 2954, 2925, 2868, 2856, 1571, 1564, 1518, 1483, 1467, 1456, 1419, 1377, 1356 см-1.

МС (m/z): 459, 389, 333.

Пример 28. 2-/6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/ этанола гидрохлорид (VII-соль)
По общей методике примера 61 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений 2-бром-4'-метоксиацетофенона (VI, 0,825 г) и 2-/2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидин-4-ил)амино/этанола (V, пример 11, 1 г) получено свободное основание, соответствующее заглавному соединению, т.пл. 211,5-213oC.

ИК (минеральное масло): 2954, 2924, 2854, 1571, 1528, 1496, 1484, 1474, 1457, 1446, 1250, 776 см-1;
ЯМР (CDCl3): 7,87, 7,25-7,35, 6,95, 6,33, 4,05-4,2, 3,95-4,05, 3,85, 3,7-3,9, 3,5-3,65, 1,8-2,1 δ;
МС (m/z): 407, 379, 376, 363.

Гидрохлорид получен в хлористом метилене и метаноле, т.пл. 175-177oC.

МС (m/z): 407, 376, 363, 348, 203.

Пример 29. 2-/6-(4-Гидроксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/ этанола гидрохлорид (VII-соль).

2-/6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин-7-ил/этанол (VII, пример 28, 0,204 г) нагревают 0,5 ч при 120oC в водном бромистом водороде (48%, 5 мл). После охлаждения до 20-25oC, концентрирования, обычной обработки (этилацетат, гидроксид аммония, сульфат магния), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (2:98), объединения и концентрирования соответствующих фракций получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 7,21, 6,88, 6,32, 4,05-4,15, 3,95-4,05, 3,78, 3,5-3,65, 1,8-2,1 δ;
МС (m/z): 393, 365, 362, 349, 321, 196.

Гидрохлорид получают в хлористом метилене и метаноле, т.пл. 258-259oC.

ИК (минеральное масло): 3057, 3034, 3014, 1619, 1613, 1545, 1450, 1271 см-1;
МС (m/z): 393, 362, 349, 338, 321, 196.

Пример 30. 2-/6-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этанол (VII)
К смеси 2-/(2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидин-4-ил)амино/-этанола (V, пример 11, 5,5 г), диизопропилэтиламина (6 мл), бромида лития (2,31 г) и ацетонитрила (200 мл) при 20-25oC прибавляют хлорацетон (VI, 2,44 г), после чего кипятят 19,5 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (хлористый метилен, 1 н. бикарбонат калия, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием градиентом метанол-хлористый метилен (1:99 _→ 2:98), объединением и концентрированием соответствующих фракций получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 7,65, 6,09, 4,1, 3,93, 3,74, 3,55, 2,26, 1,8-2,1 δ.

Пример 31. 2-/6-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/ этилметансульфонат (VII-соль)
К смеси 2-/6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/этанола (VII, пример 30, 2,7 г), триэтиламина (1,2 мл) и хлористого метилена (32 мл) добавляют при 20-25oC метансульфонилхлорид (0,67 мл) и смесь перемешивают 2 ч. Обычной обработкой (1 н. бикарбонат калия, хлористый метилен, сульфат натрия) получают заглавное соединение, т.пл. 141-143oC.

ЯМР (CDCl3): 6,07, 4,6, 4,29, 3,72, 3,55, 2,6, 2,31, 1,8-2,05 δ.

Пример 32. 6-Метил-7-/2-(1-морфолинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина малеат (VII-соль)
К смеси 2-/6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин- 7-ил/этилметансульфоната (VII, пример 31, 0,875 г), иодистого натрия (910 мг), карбоната натрия (1,18 г) и ацетонитрила (25 мл) добавляют при 20-25oC смесь морфолина (10,4 г) и ацетонитрила (25 мл) и кипятят 7 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (1 н. карбонат калия, хлористый метилен, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (5:95) целевые фракции объединяют и получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 6,06, 4,14, 3,6-3,8, 3,56, 2,65, 2,5-2,7, 2,31, 1,85-2,05 δ.

Соль малеиновой кислоты получают в метаноле и хлористом метилене, т.пл. 162-165oC.

ИК (минеральное масло): 1621, 1577, 1560, 1524, 1469, 1356, 872 см-1;
МС (m/z): 384, 271.

Пример 33. 6-Метил-7-/2-(1-(4-метил)пиперазинил)этил/2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидина малеат (VII-соль).

U-94996E 25460-KLB-96,104,107
Смесь 2-/6-метил-2,4-ди-1-пиримидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/ этилметансульфоната (VII, пример 31, 0,875 г), иодистого натрия (10 мг), карбоната калия (1,18 г) и ацетонитрила (25 мл) добавляют при 20-25oC к смеси 1-метилпиперазина (11,9 г) и ацетонитрила (25 мл) и затем кипятят 7 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (1 н. карбонат калия, хлористый метилен, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (5:95) из объединенных целевых фракций получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 6,05, 4,14, 3,65-3,85, 3,56, 2,65, 2,2-2,8, 2,3, 1,8-2,1 δ.

Соль малеиновой кислоты получают в метаноле и хлористом метилене, т.пл. 187-188oC.

ИК (минеральное масло): 1576, 1559, 1521, 1358, 866 см-2;
МС (m/z): 397, 327, 271.

Пример 34. 6-Метил-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина малеат (VII-соль)
К смеси 2-/6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/ этилметансульфоната (VII, пример 31, 0,875 г), иодистого натрия (10 мг), карбоната калия (1,18 г) и ацетонитрила (25 мл) добавляют при 20-25oC смесь пиперазина (10,3 г) и ацетонитрила (25 мл) и затем кипятят 7 ч. После охлаждения до 20-25oC, обычной обработки (1 н. карбонат натрия, хлористый метилен, сульфат натрия), очистки вытеснительной хроматографией с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (5:95) из объединенных и концентрированных целевых фракций получают свободное основание, соответствующее заглавному соединению.

ЯМР (CDCl3): 6,05, 4,15, 3,73, 3,56, 2,91, 2,64, 2,4-2,75, 2,31, 1,7-2,1 δ.

Соль малеиновой кислоты получают в метаноле, т.пл. 168-171oC.

ИК (минеральное масло): 1645, 1571, 1558, 1520, 1424, 1356 см-1;
МС (m/z): 383, 271.

Пример 35. 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/ацетофенон
К смеси диизопропилэтиламина (0,19 мл) и 2-/2,6-ди-1-пирролидинилпиримидин-4-ил/аминоацетофенона (200 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляют при -2oC 2-бромацетофенон (0,699 г). После перемешивания 40 мин при -2oC смесь оставляют нагреваться до 20-25oC и перемешивают 18 ч. Обычной обработкой (хлористый метилен, 1 н. бикарбонат калия, сульфат магния) и очисткой вытеснительной хроматографией с элюированием градиентом метанола в хлористом метилене (2 _→ 10%) из объединенных целевых фракций получают заглавное соединение. Аналитический образец получен в виде твердого вещества кристаллизацией из смеси хлористый метилен-ацетон-гексан.

ИК (минеральное масло): 2954, 2924, 2871, 2855, 1701, 1684, 1613, 1600, 1590, 1582, 1454, 1444 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) 8,28, 8,02, 7,5-7,7, 7,38, 7,2-7,3, 6,72, 3,7-4,05, 3,58, 2,18, 1,6-2,15 δ;
МС (m/z): 451, 346, 332, 105.

Пример 36. 7-Метил-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина метансульфонат (VII-соль)
Суспензию 6-фенил-2,4-ди(1-пирролидинил)-7-метил-7Н-пирроло(2,3-d)пиримидина (VII, пример 6, 500 мг) в 50 мл смеси 2-пропанол-вода (95:5) обрабатывают 0,308 М раствором метансульфоновой кислоты в смеси 2-пропанол-вода (95: 5) и реакционную перемешивают 1 ч при 20-25oC. В пределах 1 ч реакционная смесь становится гомогенной. Реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют. Сырой продукт осаждают смесью этилацетат-гексан (1:1, 70 мл) выдерживанием 30 мин при 5oC в темноте. Твердый продукт выделяют в темноте и после сушки в вакуумной печи (24 ч, 0,005 мм, 40oC) получают заглавное соединение, т.пл. 177-178oC, после перекристаллизации из смеси этанола с этилацетатом т.пл. 180-181oC.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 12,07, 7,55-7,35, 6,45, 4,05-3,6, 2,8 и 2,22-1,9 δ;
СМР (CDCl3, ТМС): 154,7, 149,3, 141,5, 135,3, 130,8, 129,1, 128,7, 128,3, 102,1, 97, 48,6, 48,4, 48,2, 39,6, 33,4, 26,2, 25,3 и 24 δ.

Пример 37. 6-Фенил-7-фенилметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Перемешиваемую смесь 4-хлор-2,6-ди-1-пирролидинилпиримидина (V, J. Medical Chemistry, 33, 1145, (1990) (253 мг) и бензиламина (91 мл) нагревают 48 ч при 140oC в атмосфере азота. Затем смесь охлаждают до 20-25oC, переносят в водный бикарбонат натрия и экстрагируют смесью этилацетат-гексан (1:1). Экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом, испаряют и сырой продукт хроматографируют на силикагеле (20 г). Упакованную колонку элюируют смесью этилацетат-гексан (50:50, фракции при 250 d). Из объединенных фракций 22-44 получают промежуточное 6-бензиламинопроизводное.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,34-7,24, 4,72, 4,44-4,42, 3,54-3,38 и 1,91-1,86 δ;
МС (m/z) M+, наблюдаемый при m/z 323,2121, вычислено для C19H25N5 323,211.

Смесь полученного 6-бензиламинопроизводного (150 мг) в ацетонитриле (3 мл) охлаждают до 0oC и обрабатывают диизопропилэтиламином (0,1 мл) и затем фенацилбромидом (VI, 93 мг). Полученную смесь перемешивают 1 ч при 0oC и 66 ч при 25oC, затем разбавляют ацетонитрилом (20 мл) и кипятят 4 ч во всех случаях в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до 20-25oC, и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и смесью вода-насыщенный водный бикарбонат (1:1). Органические слои отделяют, объединяют, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата (4 мл). Твердые вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом (-20oC, 3 х 2 мл) и после сушки (2 ч, 0,05 мм, 40oC) получают заглавное соединение, т.пл. 173-175oC.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,7-7,02, 6,44, 5,36, 3,8, 3,58 и 2,05-1,89 δ;
МС (m/z)+, наблюдаемый при m/z 423,244, вычислено для C27H29N5 423, 2423, другие, наблюдаемые при (m/z) ионы: 395, 381, 368, 354, 332, 304, 263, 140, 91.

Пример 38. 6,7-Дифенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
Смесь 4-хлор-2,6-ди-1-пирролидинилпиримидина (V, J. Med. Chem., 33, 1145 (1990), 253 мг) и анилина (1 мл) нагревают 16 часов при 140o в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и переносят в колонку силикагеля (75 г). Колонку завертывают в фольгу и элюируют без освещения в комнате (т.е. только при свете, поступающем извне), поскольку продукт, видимо, довольно светочувствителен. Быстро отбирают фракции по 90 мл применением для ускорения элюирования неглубокого вакуума. Колонку элюируют хлористым метиленом (500 мл), затем смесью этилацетат-хлористый метилен (5:95 50 мл, 10:90 100 мл и 20:80 500 мл).

Фракции 14-30 по данным ТСХ гомогенны и после их объединения из них получают промежуточное N-фенилпроизводное. Вследствие светочувствительности продукт применяют сразу на следующей стадии без какой-либо характеристики. Полученный продукт целиком растворяют в ацетонитриле (8 мл) и обрабатывают при 20-25o диизопропилэтиламином (0,26 мл) и фенацилбромидом (VI, 200 мг). Смесь перемешивают 16 часов при 25o и 1 час при 70o, затем разбавляют ацетонитрилом (50 мл) и кипятят 4 часа. После удаления растворителя остаток распределяют между разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. Органический слой сушат, концентрируют и сырой продукт (500 мг) хроматографируют на силикагеле (55 г). Упакованную колонку элюируют смесью ацетон-хлористый метилен (3:97). Целевые фракции объединяют и концентрируют. Заглавное соединение получено перекристаллизацией из этилацетата, т.пл. 206-207o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,34-7,18, 6,64, 3,83, 3,53, 2,01-1,86 δ ;
МС( m/z) M+ наблюдаемый = 409,2288, выч. для C26H27N5 = 409,2266, другие наблюдаемые ионы: 381, 352, 340, 326, 311, 297, 284, 270, 204.

Пример 39. N-Метил-2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинамин (V)
2,6-Дихлор-4-метиламинопиримидин (III, пример 1, 2 г) растворяют в 29 мл морфолина (IV) и кипятят 18 часов. Реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывают из гексана, твердый продукт отделяют и после сушки (18 ч, 0,05 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 127-128o.

ИК (минеральное масло): 2956, 2952, 2925, 2898, 2855, 1591, 1571, 1494, 1465, 1451, 1443, 1424, 1365, 1258, 1236, 1213, 1194, 1113, 1007 и 789 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,55-7,3, 6,36, 4-3,75, 3,68 δ ;
МС (m/z): выч. для C13H21N5O2, M+ = 279,1695, найдено 279,1707, другие ионы: 262, 248, 234, 222, 204, 192, 164, 124 и 81.

Пример 40. 7-Метил-2,4-ди-4-морфолинил-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
Раствор N-метил-2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинамина (V, пример 39, 1,4 г) в 95 мл ацетонитрила обрабатывают 1,11 мл N,N-диизопропилэтиламина и затем 0,997 г 2-бромацетофенона. Реакционную смесь перемешивают 66 часов при 20-25o и кипятят 8 часов, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Сырой продукт (2,03 г) хроматографируют на силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформ-этилацетат 95:5). Вначале отбирают фракцию в 200 мл, затем фракции по 8 мл. Фракции 57-120, которые по данным ТСХ однородны, объединяют. Перекристаллизацией твердого продукта из смеси хлороформ-гексан, выделением и сушкой при пониженном давлении и нагреве (18 ч, 0,4 мм, 42o) получают заглавное соединение, т.пл. 208-209o.

ИК (минеральное масло): 2953, 2924, 2856, 1584, 1472, 1559, 1538, 1498, 1480, 1459, 1442, 1397, 1377, 1365, 1308, 1261, 1245, 1232, 1209, 1118, 1011, 1003, 748, 623 и 602 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,55-7,3, 6,36, 4-3,7 и 3,68 δ ;
МС (m/z): выч. для C21H25N5O2, M+ = 379, 2008, найдено 379, 1997, другие ионы: 348, 322, 304, 290, 276, 264, 236, 221; 207, 189, 174 и 145.

Пример 41. 1,1'-(7-Метил-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-2,4-диил)бис-3,4- пирролидиндиол (VII)
Получение (S, S)-3,4-дигидроксипирролидина из (+)-винной кислоты по литературной методике (образование N-бензилтартримида, восстановление бораном, гидрирование). Смесь 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидина (III, пример 1, 424 мг) и (S,S)-3,4-дигидроксипирролидина (IV, 820 мг) в пиридине (8 мл) кипятят в атмосфере азота 36 часов. Смесь охлаждают, пиридин удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле (280 г). Упакованную колонку элюируются смесью 4 М аммиака в метаноле с хлороформом (30:70) с отбором фракций по 20 мл. Фракции 45-56 объединяют и из них выделяют промежуточное соединение, полностью чистое по данным ТСХ.

МС: M+ наблюдается при m/z 311.

Смесь промежуточного соединения (423 мг) и диметилформамида (5 мл) обрабатывают диизопропилэтиламином (0,3 мл) и затем фенацилбромидом (270 мг). Полученную смесь перемешивают 18 ч при 25o, затем разбавляют ацетонитрилом (40 мл) и кипятят 4 ч. После охлаждения смеси до 20-25o выпадает осадок. Фильтрованием, промыванием свежим ацетонитрилом (2 х 10 мл) и высушиванием (18 часов, 0,05 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 276-278o.

ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 7,56-7,32, 6,54, 5,15, 4,99, 3,98-3,47 δ ;
МС (m/z) M+ наблюдаемый = 411,1919, выч. для C21H25N5O4 = 411,1906.

Пример 42. N-Метил-2,6-ди(4'-трет-бутоксикарбонил-1'-пиперазинил)-4-пиримидинамин (V)
Раствор 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидина (III, пример 1, 5 г) в о-ксилоле (300 мл) обрабатывают моно-трет-ВОС-пиперазином (IV, 20,92 г) и реакционную смесь кипятят 50 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Сырой продукт (24,53 г) хроматографируют на силикагеле (590 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформ-ацетон (97:3). Вначале отбирают фракции в 400 мл, затем фракции по 8 мл. Фракции 132-326 на основе их однородности по данным ТСХ объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение
ЯМР (CDCl3, ТМС): 4,94, 4,96, 3,75-3,65, 3,55-3,4, 2,85 и 1,48 δ ;
МС (m/z): M+ (найдено 477, другие ионы: 420,376, 364, 348, 321, 265, 221, 178, 164 и 57.

Пример 43. 7-Метил-6-фенил-2,4-ди(4'-трет-бутоксикарбонил-1'-пиперазинил)-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидин (VII-защищенный)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений N-метил-2,6-ди(4'-трет-бутоксикарбонил-1'-пиперазинил)-4-пиримидинамина (VII-защищенный, пример 42, 4,65 г) и 2'-бромацетофенон (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 212-213o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,5-7,3, 6,35, 3,95-3,75, 3,68, 3,65-3,5 и 1,49 δ ;
МС (m/z): M+ = 577, другие ионы: 521, 477, 465, 421, 365 и 57.

Пример 44. 7-Метил-6-фенил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Смесь 7-метил-6-фенил-2,4-ди(4'-трет-бутоксикарбонил-1'-пиперазинил)-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидина (VII, пример 43, 200 мг) и соляной кислоты (3,1 М, 5 мл) в этилацетате перемешивают 1 ч при 20-25o, после чего концентрируют при пониженном давлении.

Сырой продукт (169 мг) хроматографируют на силикагеле (40 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформа с 5 М аммиаком в метаноле (89:11). Вначале отбирают фракцию в 30 мл, затем фракции по 3 мл. Фракции 27-35 на основании их однородности (по данным ТСХ) объединяют и из них получают заглавное соединение, т.пл. 131-135o.

ИК (минеральное масло): 2953, 2926, 2869, 2854, 1581, 1573, 1558, 1508, 1485, 1467, 1440, 1399, 1377, 1370, 1314, 1307, 1258, 1245, 1002 и 750 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,5-7,3, 6,37, 3,8, 3,79, 3,67 и 3,05-2,9 δ ;
МС (m/z) выч. для C21H27N7, M+ = 377,2328, найдено 377,2332, другие ионы: 347, 335, 321, 308, 292, 278, 264, 252, 188 и 147.

Пример 45. 7-Метил-6-фенил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина тригидрохлорид (VII-соль)
Смесь 7-метил-6-фенил-2,4-ди(4'-трет-бутоксикарбонил-1'-пиперазинил)-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидина (VII, пример 43, 200 мг, 0,35 ммоля) и соляной кислоты (3,1 М, 5 мл) в этилацетате перемешивают 40 мин при 20-25o. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь фильтруют и промывают несколько раз свежим этилацетатом.

Высушиванием твердого продукта в вакуумном эксикаторе (66 ч, 0,1 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 238-242o.

ИК (минеральное масло): 3415, 2953, 2925, 2867, 2855, 2799, 2640, 1621, 1594, 1556, 1533, 1484, 1461, 1451, 1376, 1334, 1288 и 1267 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,5-7,3, 6,37, 3,88, 3,79, 3,67 и 3,05-2,9 δ ;
МС (m/z): выч. для C21H27N7 (свободное основание) M+ = 377, 2328, найдено 377, 2322, другие ионы: 347, 335, 321, 278, 264, 188, 146 и 179.

Пример 45. 3,3'-/(7-Метил-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-2,4-диил)ди-1,4- пиперазиндиил/бис-1,2-пропандиол (VII)
К смеси 7-метил-6-фенил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина (VII, пример 44, 92 мг) и толуола (10 мл) добавляют (+)-глицидол (76 мкл), реакционную смесь кипятят 23 ч и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (20 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформа с 4,1 М аммиаком в метаноле (4:1). Вначале отбирают фракцию в 12 мл, затем фракции по 2 мл. Фракции 14-22, отличающиеся по данным ТСХ однородностью, объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,5-7,3, 6,36, 4-3,8, 3,76-3,61, 3,6-3,5, 3,2-2,9 и 2,85-2,4 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 157,8, 156,8, 155,5, 134,9, 132,6, 128,3, 128,2, 127,2, 100,1, 96,6, 67, 64,7, 60,7, 53,3, 53,1, 45,2, 44,1 и 29,5 δ ;
МС (m/z): выч. для C27H39N7O4, M+ = 525, 3063, найдено 525,3047, другие ионы: 510, 494, 464, 450, 395, 304, 278, 264 и 201.

Пример 47. 4,4'-(7-Метил-6-фенил-7Н-пирроло(2,3-d)пиримидин-2,4-диил)-бис-1- пиперазинуксусной кислоты диэтиловый эфир (VII)
К смеси 7-метил-6-фенил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина (VII, пример 44, 300 мг) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,29 мл), затем этиловый эфир бромуксусной кислоты (0,28 г) и реакционную смесь перемешивают 66 ч при 20-25o. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформа с 4 М аммиаком в метаноле (98:2). Вначале отбирают фракцию в 150 мл, затем фракции по 6 мл. Фракции 12-27 на основе их однородности (по данным ТСХ) объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение.

ИК (жидкость): 2934, 2845, 1748, 1582, 1474, 1509, 1484, 1441, 1400, 1380, 1371, 1344, 1309, 1279, 1255, 1245, 1227, 1204, 1186, 1159, 1033, 1007 и 751 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,5-7,3, 6,35, 4,3-4,15, 4,05-3,8, 3,66, 3,26 и 1,4-1,2 δ ;
МС (m/z): выч. для C29H39N7O4, M+ = 549, 3063, найдено 549,3073, другие ионы: 534, 476, 462, 407, 304, 292, 278, 264, 262, 238, 201 и 187.

Пример 48. 4,4'-(7-Метил-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-2,4-диил)бис-1- пиперазинуксусной кислоты дикалиевая соль (VII)
К смеси диэтилового эфира 4,4'-(7-метил-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-2,4-диил)бис-1- пиперазинуксусной кислоты (VII, пример 47, 49 мг), метанола (3 мл) и воды (10 мл) добавляют гидроксид калия (1 М, 0,18 мл), реакционную смесь перемешивают 66 ч при 20-25o и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток вновь растворяют в воде и помещают на 18 ч в лиофилизатор. Высушиванием твердого продукта (5 часов, 0,01 мм, 4o) получают заглавное соединение, т.пл. 218-220o
ИК (минеральное масло): 3390, 3049, 2953, 2923, 2867, 2855, 1628, 1582, 1561, 1508, 1484, 1457, 1445, 1401, 1377, 1316, 1309, 1284, 1267, 1251, 1208, 1006, 982, 749 и 699 см-1;
ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 7,5, 7,45, 7,37, 6,61, 3,7, 3,61, 2,98 и 2,5 δ ;
МС (m/z): выч. для C25H32N7O4 (кислота (M + H)+ = 494,2516, найдено 494,2537, другие ионы: 478, 464, 448, 436, 393, 379, 335, 319, 292, 278, 264 и 222.

Пример 49. 5,7-Диметил-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
К смеси 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидина (V, пример 3, 500 мг) и ацетонитрила (20 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл), затем 2-бромпропиофенон (0,31 мл), реакционную смесь перемешивают с кипячением 26 ч, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлористый метилен-ацетон (98:2). Вначале отбирают фракцию в 400 мл, затем фракции по 6 мл. Фракции 16-65, которые по данным ТСХ гомогенны, объединяют и их концентрированием получают твердый продукт, перекристаллизованный из абсолютного этанола. Сушкой выделенного продукта (18 часов, 0,15 мм) получают заглавное соединение, т.пл. 139-140o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,46-7,32, 3,75, 3,62, 3,48, 2,25 и 1,96-1,91 δ ;
МС (m/z): выч. для C22H27N5, M+ = 361,2266, найдено 361,2263, другие ионы: 333, 318, 306, 292, 264, 180 и 145.

Пример 50. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 49 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, на основе 2-бром-4'--метокси-ацетофенона (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 247-248o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,37, 6,95, 6,34, 3,85-3,64 и 1,98-1,92 δ ;
МС (m/z): выч. для C22H27N5O, M+ = 377,2215, найдено 377,2222, другие ионы: 349, 322, 279, 237, 188 и 167.

Пример 51. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d-/пиримидана метансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, использованием в качестве исходных соединений 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 50, 3 г) и метансульфоновую кислоту (765 мг) получено заглавное соединение, т.пл. 195-196o.

ИК (минеральное масло): 2956, 2923, 2870, 2855, 1630, 1613, 1591, 1577, 1559, 1536, 1500, 1480, 1463, 1459, 1445, 1378, 1357, 1338, 1305, 1246, 1209, 1195, 1171, 1046 и 1041 см-1.

Пример 52. 6,7-Диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
По общей методике примера 49 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения бромацетона (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 195-197o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,07, 3,74, 3,61-3,55, 2,28 и 1,98-1,9 δ ;
МС (m/z): выч. для C16H23N5, M+ = 285,1953, найдено 285,1952, другие ионы: 257, 243, 229, 216, 188, 159, 142, 121, 107 и 43.

Пример 53. 6,7-Диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидина метансульфонат (VII-соль)
К перемешиваемой суспензии 6,7-диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 52, 500 мг) в смеси 2-пропанол-вода (95:5, 60 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (169 мг) в 4 мл той же смеси растворителей. Реакционную смесь перемешивают, пока она не станет полностью однородной (30 мин) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток осаждают из смеси этилацетат-гексан (1:1, 50 мл), фильтруют и после сушки (18 часов, 0,02 мм, 25o) получают заглавное соединение, т.пл. 181-183o.

Пример 54. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенол (VII)
Смесь 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло(2,3-d)пиримидина (VII, пример 50, 200 мг) и бромистоводородной кислоты (48%, 20 мл) кипятят 30 мин, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан получают заглавное соединение, т.пл. 268-270o.

ИК (минеральное масло): 3119, 3035, 2955, 2926, 2869, 2855, 2805, 2659, 1611, 1565, 1527, 1502, 1468, 1454, 1406, 1377, 1355, 1318, 1265, 1257, 1241, 1227, 1171, 838 и 772 см-1;
ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 7,34, 6,83, 6,36, 3,75-3,45 и 2-1,8 δ ;
МС (m/z): выч. для C21H25N5O2, M+ = 363,2059, найдено 363,2053, другие ионы: 355, 321, 308, 292, 280, 265, 238, 223, 181, 160 и 146.

Пример 55. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил/фенола гидробромид (VII-соль)
Смесь 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 54, 5 г) и концентрированной бромистоводородной кислоты (48%, 85 мл) кипятят 45 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до 20-25o и разбавляют 35 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной водой (3 х 25 мл) и после высушивания 916 часов, 0,02 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 298-300o (разл.). Перекристаллизован из 95 %-го этанола (40-50 мл на г).

ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 9,77, 7,37, 6,89, 6,67, 3,7, 3,8-3,45, 2,1-1,9 δ .

Пример 56. 7-Метил-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3, 1,44 г) и 2-бром-4'-фторацетофенон (VI, 1,27 г) получено заглавное соединение, т.пл. 194,5-196o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,4, 7,1, 6,38, 3,79, 3,64, 3,6, 1,95 δ ;
ИК (минеральное масло): 1575, 1563, 1521, 1496, 1483, 1397, 1359, 1346, 1319, 1307, 1219, 1155, 845, 837, 776 см-1;
МС (m/z): выч. для C21H24FN5, M+ = 365, найдено 365.

Пример 57. 7-Метил-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидина монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 7-метил-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин VII, пример 56, 1,657 г) получено заглавное соединение, т.пл. 200-202o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,4, 7,14, 6,41, 3,85, 2,8, 2,05 δ ;
ИК (минеральное масло): 1626, 1599, 1574, 1541, 1500, 1444, 1390, 1356, 1332, 1314, 1235, 1225, 1174, 1040, 845, 827, 767, 760, 739 см-1;
МС (m/z): выч. для C21H24FN5, M+ (свободное основание) = 365,2016, найдено 365,2034.

Пример 58. (3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанон (VI)
К смеси 2,6-ди-трет-бутилфенола (1 г) и трифторуксусного ангидрида (5 мл) осторожно добавляют 0,28 мл ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 20-25o. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, слои разделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют пир пониженном давлении. Сырой продукт (1,39 г) хроматографируют на силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформ-ацетон (99: 1). Сначала отбирают фракцию в 200 мл, затем фракции по 7 мл. Фракции 20-55, которые по данным ТСХ отличаются однородностью, объединяют и концентрируют. Перекристаллизацией из гексана получают заглавное соединение, т. пл. 148-150o.

ИК (минеральное масло): 3581, 3007, 2956, 2925, 2871, 2856, 1663, 1596, 1581, 1465, 1463, 1442, 1423, 1370, 1364, 1356, 1320, 1305, 1274, 1239, 1232, 1138, 1124, 1108 и 886 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,84, 5,73, 2,56, 1,47 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 197,6, 158,4, 135,8, 129,1, 126,1, 34,4, 30,2 и 26,3 δ ;
МС (m/z): M+ (найдено) = 248, другие ионы: 233, 217, 205, 189, 178, 115, 57 и 43.

Пример 59. 2-Бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанон (VI)
Смесь (3,5-ди-трет. бутил-4-гидроксифенил)этанона (пример 58, 800 мг), эфира 915 мл) и хлороформа (10 мл) охлаждают до 0o, после чего по каплям прибавляют раствор 0,17 мл брома в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25o и перемешивают 1 ч. Обычной обработкой получают сырой продукт (1,21 г), который хроматографируют на силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют хлороформом. Сначала отбирают фракцию в 200 мл, затем фракции по 7 мл. Фракции 36-65, однородные по данным ТСХ, объединяют и концентрируют. Перекристаллизацией из гексана получают заглавное соединение, т.пл. 105-106o.

ИК (минеральное масло): 3590, 2955, 2925, 2871, 2856, 1685, 1594, 1581, 1466, 1459, 1351, 1438, 1426, 1366, 1328, 1302, 1282, 1242, 1194, 1153, 1139, 1121, 860 и 615 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,88, 5,85, 4,4, 1,47 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 190,6, 159, 135,9, 126,8, 125,6, 34,2, 30,6 и 29,9 δ ;
МС (m/z): M+ (найдено) = 327, другие ионы при m/z: 326, 311, 233, 219, 203, 189, 175, 115, 101, 87, 57 и 40.

Пример 60. 2,6-Бис(1,1-диметилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил)фенол (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3, 378 мг) и 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанон (VI, пример 59, 500 мг) получено заглавное соединение, т.пл. 222-224o.

ИК (минеральное масло): 3635, 3620, 2957, 2925, 2870, 2857, 1577, 1563, 1532, 1516, 1488, 1450, 1398, 1375, 1366, 1358, 1347, 1336, 1233, 1221, 766 и 629 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,26, 6,32, 5,24, 3,85-3,55, 2,05-1,9 и 1,47 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 157,7, 155,2, 152,9, 135,7, 124,3, 99,4, 96,1, 47,2, 46,4, 34,2, 30,1, 29,5, 25,5 и 25,2 δ ;
МС (m/z): выч. для C29H41N5O, M+ = 475,3311, найдено 375,3317, другие ионы при m/z: 460, 447, 433, 418, 404, 388, 377, 237, 216, 194 и 181.

Пример 61. 2,6-Бис(1,1-диметилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил)фенола монометансульфонат (VII-соль).

По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходного соединения 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил)фенол (VII, пример 60) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,16, 6,36, 5,4, 3,9, 3,9-3,75, 2,83, 2,2-2, 1,47 δ ;
МС (m/z): выч. для C29H41N5O, M+ = 475,311, найдено 475, 3325;
ИК (минеральное масло): 3246, 1627, 1601, 1541, 1434, 1355, 1313, 1231, 1222, 1203, 1175, 1049, 1043 см-1.

Пример 62. 2,6-Диизопропилфенилацетат
К суспензии 2,6-диизопропилфенола (5,32 г) в 35 мл трифторуксусного ангидрида в атмосфере азота добавляют 1,75 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании прибавления уксусной кислоты в смеси образуется осадок. После испарения растворителя получают масло, которое переносят в 150 мл этилацетата и промывают дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом. Высушиванием органического слоя сульфатом натрия с последующим фильтрованием с испарением растворителя получают 6,55 г масла, хроматографией которого на 330 г силикагеля с элюированием смесью хлороформ-гексан (9: 1), объединением и концентрированием целевых фракций получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,2, 2,91, 2,36, 1,2 δ .

Пример 63. 3,5-Диизопропил-4-гидроксиацетофенон
При охлаждении в бане со льдом смешивают 2,6-диизопропилфенилацетат (6,16 г, пример 62) и хлористый алюминий (4 г). Суспензию нагревают до 20-25o и постепенно нагревают на масляной бане до 120o. Спустя 5 часов реакционную смесь охлаждают до 20-25o и обрабатывают 1 М водной соляной кислотой с последующим экстрагированием водного слоя тремя порциями эфира. Объединенные органические слои промывают водой до нейтральной реакции водного слоя. Затем органический слой промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Фильтрованием и испарением растворителя получают 21,8 г масла, которое хроматографируют на 500 г силикагеля с элюированием сначала смесью хлороформа с гексаном (9:1) с постепенным переходом к чистому хлороформу. Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,72, 5,35, 3,17, 2,57, 1,3 δ .

Пример 64. 4-Бромацетил-2,6-бис(1-метилэтил)фенол (VI)
Смесь 3,5-диизопропил-4-гидроксиацетофенона (пример 63, 0,52 г), 10 мл эфира и 5 мл хлороформа охлаждают в бане со льдом, после чего к смеси в течение 1 ч прибавляют 0,13 мл брома в 7 мл хлороформа. Реакционную смесь нагревают до 20-25o и разбавляют дополнительным количеством хлороформа. Смесь переносят в делительную воронку и промывают водой и рассолом. Высушиванием органического слоя над сульфатом натрия с последующим фильтрованием и испарением растворителя получают 0,877 г полутвердого продукта, который хроматографируют на 120 г силикагеля с элюированием смесью хлороформ-гексан (8: 2). Вначале отбирают фракцию в 200 мл, затем фракции по 10 мл. Содержащие целевой продукт фракции 34-59 объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,75, 5,41, 4,42, 3,17, 1,3 δ ;
МС (m/z): вычислено для C14H19BrO2, M+ = 298 и 300, найдено 298 и 300.

Пример 65. 2,6-Бис(1-метилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил)фенол (VII)
По общей методике примера 6 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3, 0,874 г) и 4-бромацетил-2,6-бис(1-метилэтил)-фенол (VI, пример 64) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,14, 6,33, 4,85, 3,8, 3,64, 3,19, 1,95, 1,3 δ ;
МС (m/z): выч. для C27H37N5O, M+ = 447, найдено 447.

Пример 66. 2,6-Бис(1-метилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил/фенола монометансульфонат (VII-соль).

По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,6-бис(1-метилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил/фенол (VII, пример 65, 0,603 г) получено заглавное соединение, т. пл. 221-231o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,04, 6,36, 3,88, 3,8, 3,2, 2,81, 2,1, 1,29 δ ;
МС (m/z): выч. для C27H37N5O (свободное основание) M+ = 447,2998, найдено 447,2984;
ИК (минеральное масло): 3253, 3200, 1632, 1592, 1539, 1443, 1426, 1354, 1339, 1230, 1204, 1171, 1147, 1046, 1042, 770, 754 см-1.

Пример 67. 2,6-Диметилфенилацетат
По общей методике примера 62 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,6-диметилфенол получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 7,05, 2,34, 2,16 δ .

Пример 68. 3,5-Диметил-4-гидроксиацетофенон
По общей методике примера 63 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,6-диметилфенилацетат (пример 67) получено заглавное соединение, т.пл.152-153o.

ЯМР (CDCl3): 7,64, 5,33, 2,55, 2,3 δ .

Пример 69. 2-Бром-1-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)этанон (VI)
По общей методике примера 64 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 3,5-диметил-4-гидроксиацетофенон (пример 68) получено заглавное соединение, т. пл. 128,5-131o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,67, 5,25, 4,4, 2,3 δ ;
МС (m/z): выч. для 242 и 244, найдено 242 и 244.

Пример 70. 2,6-Диметил-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил) фенол (VII)
По общей методике примера 6 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (VII, пример 3, 2,24 г) и 2-бром-1-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)этанон (VI, пример 69) получено заглавное соединение, т. пл. 184-187o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,08, 6,3, 4,7, 3,6, 2,29 и 1,9 δ ;
МС (m/z): 391, найдено 391;
ИК (минеральное масло): 3134, 3032, 1572, 1563, 1526, 1483, 1399, 1359, 1347, 1321, 1311, 1297, 1286, 1221, 1168, 976, 760, 652 см-1.

Пример 71. 2,6-Диметил-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил/ фенола монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,6-диметил-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил) фенол (VII, пример 70, 1,629 г) получено заглавное соединение, т.пл. 259-264o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,99, 6,33, 3,85, 2,81, 2,28 и 2,1 δ ;
МС (m/z): вычислено 391, 2372, найдено 391, 2367;
ИК (минеральное масло): 3251, 3202, 3140, 1629, 1594, 1539, 1484, 1437, 1357, 1336, 1313, 1288, 1215, 1166, 1043, 872, 772, 756 см-1.

Пример 72. 2-Бром-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанон (VI)
Смесь 3 г 3,4,5-триметоксиацетофенона, 70 мл диметилового эфира и 30 мл хлороформа охлаждают до 0o, после чего по каплям прибавляют смесь 0,73 мл брома и 15 мл хлороформа. Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25o и перемешивают 1 ч. Затем реакционную смесь распределяют между хлороформом и водой. Органический слой отделяют, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт (4,31 г) перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Твердый продукт выделяют и после высушивания (18 часов, 0,01 мм, 40o) получаются заглавное соединение, т.пл. 61-62o.

ИК (минеральное масло): 3010, 2995, 2952, 2926, 2868, 2855, 1695, 1687, 1586, 1505, 1466, 1455, 1428, 1417, 1389, 1335, 1255, 1229, 1190, 1151, 1128, 1004, 820, 636 и 602 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,24, 4,43 и 3,93 δ ;
СМР (CDCl3): 190,2, 153, 1, 149,9, 143,3, 128,9, 106,5, 60,9 56,3 и 30,4 δ ;
МС (m/z): M+ = 288, другие ионы при m/z: 259, 228, 195, 181, 167, 152, 137, 122, 109, 77, 66 и 53.

Пример 73. 5-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)-1,2,3- триметоксибензол (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) и 2-бром-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанон (VI, пример 72) получено заглавное соединение, т.пл. 204-206o.

ИК (минеральное масло): 2954, 2925, 2869, 2855, 1581, 1573, 1540, 1514, 1499, 1473, 1457, 1411, 1396, 1377, 1359, 1346, 1335, 1302, 1243, 1189, 1125, 1017, 841, 761 и 602 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,66, 6,39, 3,9, 3,85-3,6 и 2,05-1,9 δ ;
СМР: 158, 155,5, 153,2, 137,3, 133,2, 128,9, 105,7, 100,7, 96,3, 60,9, 56,2, 47,5, 46,6, 29,9, 25,7 и 25,3 δ ;
МС (m/z): M+ (найдено) = 437, другие ионы при m/z: 422, 409, 394, 382, 366, 351, 308, 218, 197, 182, 168 и 153.

Пример 74. 5-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)-1,2,3- бензолтриола моногидробромид (VII)
По общей методике примера 55 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)-1,2,3- триметоксибензол (VII, пример 73) и бромистоводородную кислоту (48%, 40 мл) получено заглавное соединение, т.пл. 270-272o.

ИК (минеральное масло): 3457, 3359, 3222, 3150, 2954, 2925, 2870, 2855, 1630, 1559, 1521, 1462, 1406, 1400, 1377, 1358, 1343, 1328, 1234, 1205, 1192, 1037, 1023, 747 и 653 см-1;
ЯМР (ДМСО-d6): 6,57, 6,46, 4-3,6, 2,15-1,8 δ ;
СМР (ДМСО-d6, ТМС): 154,2, 148,8, 146,4, 140,5, 145,7, 133,8, 120,9, 108,1, 101,3, 96,3, 48,7, 47,8, 32,8 и 25 δ ;
МС (m/z): вычислено 395,1957, найдено 395,1952, другие ионы при m/z: 367, 353, 340, 326, 312, 297, 270, 255, 197, 176, 82 и 70.

Пример 75. 1-Бром-4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (VI)
Сухой тетрагидрофуран (45 мл) охлаждают в бане с сухим льдом в ацетоне в атмосфере азота и обрабатывают 16,5 мл 2 М диизопропиламидом лития в смеси гептан-тетрагидрофуран-этилбензол (Олдрич Кемикал Ко.). К охлажденной смеси прибавляют раствор 5 г (0,028 моля) 4-(4-метоксифенил)-2-бутанон в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавление осуществляют в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают 45 минут при охлаждении в бане с сухим льдом в ацетоне. В отдельной колбе триэтиламин (2,35 мл) в 30 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают 13,2 мл (0,104 моля) триметилсилихлорида. Полученную суспензию фильтруют через слой стекловаты, после чего прибавляют в вышеприготовленную соль лития. Всю реакционную смесь перемешивают 2 часа при охлаждении в бане с сухим льдом в ацетоне.

Затем к реакционной смеси добавляют 1,8 г твердого бикарбоната натрия и 70 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь нагревают до 0o и разбавляют эфиром. Содержимое реакционной колбы переносят в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительными порциями эфира (2 раза). Объединенные органические слои промывают рассолом с последующим высушиванием над сульфатом натрия, фильтрованием и испарением растворителя получают 7,21 г промежуточного триметилсилильного енольного простого эфира.

Силильный енольный эфир растворяют в 175 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают 2,84 г твердого высушенного в вакууме бикарбоната натрия. Суспензию охлаждают в бане с сухим льдом в ацетоне и обрабатывают сухим N-бромсукцинимидом (5,05 г). Суспензию перемешивают 2 часа при охлаждении в бане с сухим льдом в ацетоне. Реакционную смесь медленно нагревают до 0o и переносят в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор бикарбоната натрия, рассол и эфир. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют еще раз эфиром. Объединенные органические слои промывают рассолом, после чего сушат солью натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Высушиванием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,1, 6,82, 3,84, 3,79 и 2,91 δ .

Пример 76. 6-/2-(4-Метоксифенил)этил/-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3, 5 г) и 1-бром-4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (VI, пример 75, 5,36 г) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,11, 6,83, 3,79, 3,75, 3,6, 3,54, 2,89 и 1,93 δ ;
ИК (минеральное масло): 1611, 1578, 1563, 1547, 1524, 1513, 1485, 1437, 1400, 1355, 1346, 1314, 1302, 1251, 1238, 827, 808, 786 см-1;
МС (m/z)-найдено 405.

Пример 77. 6-/2-(4-Метоксифенил)этил/-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-/2-(4-метоксифенил)этил/-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII, пример 76, 2,469 г) получено заглавное соединение, т.пл. 178,5-181o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,09, 6,84, 6,13, 3,87, 3,8, 3,75, 2,86 и 2,05 δ ;
МС (m/z): вычислено 405, 2528, найдено 405, 2527;
ИК (минеральное масло): 1626, 1597, 1565, 1543, 1515, 1446, 1359, 1336, 1306, 1259, 1244, 1232, 1220, 1177, 1166, 1040, 825, 772, 742 см-1.

Пример 78. 5,6-Бис(4-хлорофенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
К перемешиваемой смеси 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидина (V, пример 3, 718 мг) и 0,65 мл диизопропилэтиламина у 15 мл ацетонитрила добавляют 2-бром-1,2-бис(4-хлорфенил)-этанон (VI, Chem. Pharm. Bull., 39, 651 (1991), 1 г) и полученную смесь перемешивают 18 часов при 25o в атмосфере азота и в обернутой в фольгу колбе. Спустя 18 часов образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат (18 часов, 0,05 мм, 25o). Полученный продукт (1,53 г) растворяют в 10 0мл толуола и кипятят 4 часа. Смесь охлаждают до 20-25o и толуол удаляют в роторном испарителе. Полученный сырой твердый продукт перекристаллизовывают из 100 мл этилацетата. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при -20oC этилацетатом (3 х 10 мл) и после сушки (16 часов, 40o, 0,05 мм) получают заглавное соединение, т.пл. 231-232o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,29-7, 3,66-3,61, 3,52, 3,15-3,11, 1,98-1,94 и 1,64-1,59 δ ;
МСВР (m/z): M+ наблюдается при 483,2638, другие наблюдаемые при m/z ионы: 463, 436, 421, 393, 246, 228, 214.

Пример 79. 5,6-Бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
По общей методике примера 78 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2-бром-1,2-бис(4-метоксифенил)этанон (VI, Chem. Pharm. Bull., 39, 651 (1991)) получено заглавное соединение, т.пл. 229-231o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,1-7, 6,83-6,7, 3,78, 3,77, 3,63, 3,52, 3,14, 2- 1,93 и 1,65-1,55 δ ;
МСВР (m/z): M+ наблюдается при 483,2638, другие наблюдаемые при (m/z) ионы: 455, 427, 313, 241,5.

Пример 80. 4,4'-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-5,6-диил) бисфенола моногидробромид (VII)
По общей методике примера 55 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 5,6-бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII, пример 79, 0,504 г) получено заглавное соединение, т.пл. 245o (разл.).

ЯМР (метанол-d6, ТМС): 6,94, 6,73, 6,67, 3,72, 3,57, 2,1 и 1,7 δ .

МС (m/z): вычислено 455,2321, найдено 455,2329,
ИК (минеральное масло): 3201, 3025, 1625, 1571, 1521, 1495, 1345, 1338, 1268, 1218, 1170 см-1.

Пример 81. N-(4'-Метоксифенил)-2,6-ди-1-пирролидинил-4-пиримидинамин (V)
п-Анизидин (2,44 г) нагревают до 135o на масляной бане. К расплаву добавляют 4-хлор-2,6-ди-1-пирролидинилпиримидин (V, J. Med. Chem., 33, 1145 (1990), 500 мг) и реакционную смесь перемешивают 18 ч при 135o. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем распределяют между хлороформом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт (1,93 г) хроматографируют на просеянном силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют смесью дихлорметан-этилацетат (9:1). Отбирают начальную фракцию в 2000 мл. Систему растворителей затем меняют на смесь этилацетат-дихлорметан (9:1) и отбирают фракции по 10 мл. Фракции 5-25, отличающиеся по данным ТСХ однородностью, объединяют и из них получат заглавное соединение, перекристаллизованное из водного этанола и высушивают (18 часов, 0,01 мм, 40o), т.пл. 162-163o.

ИК (минеральное масло): 3273, 2953, 2925, 2865, 2854, 1609, 1586, 1571, 1549, 1505, 1478, 1453, 1427, 1409, 1377, 1343, 1313, 1303, 1294, 1236, 1219, 1171, 1043, 821 и 788 см-1
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,3-7,2, 6,9-6,8, 6,19, 4,99, 4,03, 3,6-3,3 и 2-1,8 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 161,9, 160,3, 155,6, 133,1, 123,9, 114,1, 72,6, 55,3, 46,1, 45,8, 25,4 и 25,1 δ ;
МС: M+ найдено 339, другие ионы: 324, 311, 297, 283, 270, 242, 169, 148, 121, 70 и 55.

Пример 82. 6,7-Бис(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения N-(4'-метоксифенил)-2,6-ди-1-пирролидинил-4-пиримидиамин (V, пример 81) получен продукт, перекристаллизацией которого из смеси хлороформ-гексан и высушиванием (20 часов, 0,03 мм, 40o) получено заглавное соединение, т.пл. 203-205o.

ИК (минеральное масло): 2954, 2925, 2856, 1574, 15717, 1510, 1499, 1489, 1466, 1452, 1446, 1421, 1393, 1377, 1362, 1343, 1299, 1288, 1250, 1244, 1175, 1032, 833 и 769 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,23, 7,1, 6,85, 6,74, 6,53, 3,95-3,75, 2,65-3,45 и 2,1-1,8 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 158,1, 157,6, 133, 130,6, 129,2, 129, 125,9, 113,5, 113,45, 101,8, 96,4, 55,3, 55,2, 47,6, 46,5, 25,5 и 25,4 δ ;
МС: (M + H)+ (найдено) 470, другие ионы при m/z: 454, 440, 428, 412, 399, 330, 240, 229, 197, 167, 141 и 103.

Пример 83. 6,7-Бис(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидина монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6,7-бис(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 82, 0,604 г) получено заглавное соединение, т.пл. 209-210o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7, 6,75, 6,54, 3,84, 3,77 и 2,62 δ ;
МС (m/z): вычислено 469,2478, найдено 469,2486;
ИК (минеральное масло): 3113, 3004, 1634, 1625, 1552, 1511, 1500, 1488, 1446, 1426, 1417, 1410, 1356, 1350, 1296, 1253, 1224, 1216, 1180, 1042, 835, 769, 762, 668 см-1
пример 84. 4,4'-(2,4-Ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6,7-диил)бисфенол (VII)
Смесь 6,7-бис(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 82, 200 мг) и 10 мл 48 %-ой бромистоводородной кислоты кипятят 30 мин, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт (132 мг) перекристаллизовывают из водного 2-пропанола. Выделением твердого продукта и его высушиванием (18 часов, 0,01 мм, 40o) получено заглавное соединение, т.пл. 254-256o.

ИК (минеральное масло): 3307, 2953, 2923, 2869, 2855, 1614, 1567, 1569, 1515, 1486, 1468, 1455, 1410, 1376, 1356, 1318, 1266, 1226, 1172, 1106, 835, 768, 638 и 615 см-1;
ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 9,53, 9,41, 7,05-6,85, 6,74, 6,7-6,5, 3,85-3,6, 3,5-3,2 и 2,05-1,75 δ ;
ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 156,1, 155,9, 155,1, 154,9, 132,3, 129,2, 129,1, 128,8, 123,7, 115,1, 100,9, 95,9, 47,5, 47,4, 46,2, 46,1, 25,1 и 24,9 δ ;
МС (m/z): вычислено 442,2165, найдено 442,2284, другие ионы при m/z: 413, 217, 193, 173, 137, 109, 92, 79, 69 и 55.

Пример 85. 4,4'-(2,4-Ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6,7-дилл)бисфенола гидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 55 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6,7-бис(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 84, 500 мг) получено заглавное соединение, т.пл. 298-300o.

ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 7,1-6,66, 4,1-4,3, 2,15-1,85 δ ;
МС (m/z): M+ наблюдается при 441,2163, другие наблюдаемые при m/z ионы: 41, 399, 384, 371, 358, 343, 302, 265 и 220.

Пример 86. 5,6-Бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
К суспензии N-метил-2,6-ди(4'-трет-бутоксикарбонил-1'-пиперазинил)-4-пиримидинамина (V, пример 42, 4,05 г) в 85 мл ацетонитрила добавляют 1,85 мл диизопропилэтиламина и 2-бром-1,2-бис(4-метоксифенил)этанон (VI, 2,84 г). Суспензию перемешивают 10 минут при 20-25o и затем кипятят 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-25o, и в ходе охлаждения из смеси выпадает осадок. Фильтрованием суспензии получают твердый продукт, все еще содержащий ВОС-защитную группу в пиперазиновом цикле, т. пл. 200-202o. Промежуточное ВОС-защищенное производное растворяют в 90 мл свежеприготовленного насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученную суспензию перемешивают 1 час при 20-25o. Затем к суспензии добавляют 90 мл смеси гексан-этилацетат (1:1) и перемешивание продолжают 45 минут. Фильтрованием суспензии с последующим промыванием осадка смесью гексан-этилацетат (1:1) получают 2,45 г твердого продукта, который хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформа и 3,7 М аммиаком в метаноле (92:8). Отбором целевых фракций с последующим испарением растворителя и высушиванием получают заглавное соединение, т.пл. 214-218o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,07, 6,84, 6,76, 3,81, 3,78, 3,58, 3,15, 1,5, 1,41, 7,08, 6,84, 6,76, 3,8, 3,52, 3,17, 2,97 и 2,58 δ ;
МС (m/z): вычислено 513,2852, найдено 513,2839;
ИК (минеральное масло): 3300, 1615, 1585, 1573, 1559, 1541, 1516, 1495, 1447, 1438, 1431, 1414, 1409, 1292, 1268, 1258, 1255, 1241, 1177, 1026, 834, 825, 791 см-1.

Пример 87. 5,6-Бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина диметансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 5,6-бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII, пример 86, 0,305 г) получено заглавное соединение, т.пл. 202-205o.

ЯМР (метанол-d6, ТМС): 7,11, 6,88, 4,11, 3,79, 3,77, 3,53, 3,39, 2,91 и 2,69 δ ;
ИК (минеральное масло): 3472, 3013, 1612, 1590, 1584, 1575, 1555, 1544, 1518, 1494, 1443, 1421, 1290, 1273, 1250, 1221, 1211, 1179, 1151, 1041, 772 см-1;
МС (m/z): вычислено 513,2852, найдено 513,2847.

Пример 88. 5,7-Дигидро-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-6Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-он (VII)
Перемешиваемую смесь 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидина (V, пример 3, 1,235 г) и 20 мл безкислородного этанола (дегазируют пропусканием 15 минут аргона) обрабатывают 600 мг 2,3-дигидрокси-1,4-диоксана, добавляемого одной порцией. Образовавшуюся смесь перемешивают 22 часа при 25o в завернутой в фольгу колбе и в атмосфере азота, затем охлаждают до 0o. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом (2 х 3 мл) и высушиванием (2 часа, 0,05 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 172-174o.

ИК (минеральное масло): 2958, 2925, 2865, 1725, 1605, 1574, 1533, 1489, 1456, 1451, 1394, 1388, 1366, 1345, 1333, 1325, 1269, 1261, 1096, 1082, 778 и 636 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 3,6-3,52, 3,17 и 1,94-1,89 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 176,3, 164,9, 159,7, 156,2, 82,2, 46,8, 46,4, 35,3, 25,5 и 25,2 δ ;
МС (m/z): 288, другие ионы при m/z: 287, 272, 259, 246, 230, 216, 190, 70 и 55.

Пример 89. 7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
К 5,7-дигидро-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-6Н-пирроло-(2,3-d)пиримидин-6-ону (VII, пример 88, 2 г) в хлористом метилене (100 мл) добавляют при -78o в течение 15 минут диизобутилалюминийгидрид (7,3 мл, 1 М в толуоле). Спустя 4 часа реакционную нейтрализуют добавлением 5 %-ной серной кислоты (30 мл). Органический слой отделяют и экстрагируют серной кислотой (5%, 30 мл). Водный слой экстрагируют хлористым метиленом (4 х 30 мл). Органические слои объединяют, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле. Колонку элюируют смесью этилацетат-хлористый метилен-гексан (1:4:5). Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием при пониженном давлении получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,51, 6,34, 3,78-3,73, 3,63 и 3,62-3,57 δ ;
МС (m/z): 271,1792.

Пример 90. 2,6-Дихлор-4-/N-метил-N-(2-оксо-2-фенилэтил)/-пиримидин (Схема реакции B)
Смесь 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидина (III, пример 1) и 250 мл диметилформамида охлаждают до 0o обрабатывают 1,12 г 60 %-ой дисперсией гидрида натрия в масле и реакционную оставляют нагреваться в течение 2 ч до 20-25o. Затем к смеси добавляют 5,59 г 2'-бромацетофенона (VI) и реакционную смесь перемешивают 5 дн при 20-25o. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над безводном сульфатом натрием и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт (13,2 г) хроматографируют на 730 г силикагеля. Упакованную колонку элюируют смесью хлороформ-ацетон (99: 1). Вначале отбирают фракцию в 1500 мл, затем фракции по 10 мл. Фракции 611-680, отличающиеся по данным ТСХ однородностью, объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,99, 7,6, 7,53, 6,51, 5,15 и 3,13 δ ;
МС (m/z): 296, другие ионы при m/z: 295, 283, 190, 176, 120, 105, 86, 77 и 42.

Пример 91 7-Метил-5-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Смесь 2,6-дихлор-4-(N-метил-N-/2-оксо-2-фенилэтил/пиримидина (пример 90, 560 мг) и пирролидина (IK, 4,8 мл) кипятят 18 ч, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Обычной обработкой получают сырой продукт (1,28 г), который хроматографируют на силикагеле (180 г). Упакованную колонку элюируют смесью хлороформ-ацетон (95:5). Вначале отбирают фракцию в 225 мл, затем фракции по 7 мл. Фракции 30-50, отличающиеся по данным ТСХ однородностью, объединяют и из них выделяют твердый продукт, перекристаллизацией которого из водного этанола и высушиванием (18 часов, 0,01 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 141-143o.

ИК (минеральное масло): 2954, 2925, 2867, 2855, 1605, 1582, 1552, 1540, 1517, 1486, 1445, 1438, 1403, 1376, 1366, 1344, 1337, 1244, 788, 753, 709, 698, 629 и 607 см-1;
ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,45-7,2, 6,52, 3,75-3,55, 3,35-3,2, 2,05-1,9 и 1,7-1,5 δ ;
МС (m/z): вычислено 347, 211, найдено 347,2113, другие ионы при m/z: 319, 305, 290, 277, 264, 249, 222, 207, 173, 152 и 138.

Пример 92. 2,4-Дигидроксипирроло/2,3-d/пиримидин
К перемешиваемой суспензии 3-амино-2,6-дигидроксипиримидина (12,5 г) в 600 мл воды добавляют 10 г ацетата натрия и 12,5 мл водного (50% по массе) хлорацетальдегида. Суспензию кипятят 3,5 ч, затем охлаждают до 25o и добавляют 2 н. водную соляную кислоту (65 мл). Фильтрованием суспензии получают 13,65 г твердого продукта.

Полученный продукт суспендируют в 1,8 л воды, нагревают до кипения и концентрируют до 1,1 л, затем охлаждают до 20-25o. После выдерживания при 20-25o в течение ночи суспензию фильтруют. Высушиванием собранного твердого продукта в высоком вакууме получают заглавное соединение. ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 11,46, 11,11, 10,49, 6,57 и 6,22 δ .

Пример 93. 2,4-Дихлор-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин
Применяемый в реакции фосфорилхлорид получают следующим образом. Перемешиваемую хлорокись фосфора (30 мл) охлаждают в бане с холодной водой и обрабатывают медленным прибавлением 3 мл. По окончании прибавления смесь кипятят. Через час смесь охлаждают до 25o. На дно колбы осаждается непрозрачный гель. Смесь над гелем и является целевым реактивом.

Смесь 2,4-дигидроксипирроло/2,3-d/пиримидина (пример 92, 1,66 г) и свежеприготовленный фосфорилхлорид (13,3 мл) нагревают в течение ночи при 165o в автоклаве из нержавеющей стали. После охлаждения автоклава до 25o черный сироп выливают в круглодонную колбу на 50 мл. Все летучие компоненты испаряют при пониженном давлении. Полученный черный остаток при перемешивании постепенно прибавляют к 65 г размолотого льда. После таяния льда полученную суспензию фильтруют. Фильтрат дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат (сульфат натрия), фильтруют, концентрируют и после высушивания получают 41,3 мг твердого продукта. Для получения дополнительного количества продукта реакции фильтровальный пирог после первого фильтрования промывают большим количеством эфира. Эфирный фильтрат промывают водой и рассолом, сушат (сульфат натрия), фильтруют и растворитель испаряют. Двукратным повтором этой операции получают заглавное соединение, т.пл. 245-248o.

ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 12,8, 7,74 и 6,67 δ ;
МС (m/z): вычислено 186, 9704, найдено 186,9698.

Пример 94. 2,4-Ди-1Н имидазол-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Перемешиваемую суспензию 2,4-дихлор-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (пример 93, 0,31 г) и имидазола (1,1 г) в 15 мл о-ксилола медленно нагревают до кипения. В ходе нагревания реактивы переходят в раствор. Через 3 часа реакционную смесь охлаждают до 20-25o, после чего растворитель удаляют в высоком вакууме. В результате получают полутвердый продукт, который переносят в хлороформ и промывают водным бикарбонатом натрия (2 раза) и рассолом. Твердый продукт суспендируется на поверхности раздела между водным и органическим слоем. Твердый продукт отбирают вместе с органическим слоем и испарением растворителя получают 2,38 г твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле (150 г) с элюированием смесью хлороформа с 3,7 М аммиаком в метаноле (93:7). Твердые вещества загружают в колонку в виде суспензии. Вначале отбирают фракции в 400 и 150 мл, затем фракции по 10 мл. Фракции 19-45 содержат целевой продукт. Испарением растворителя и высушиванием получают заглавное соединение, т.пл. 276-280o.

ЯМР (ДМСО-d6, ТМС): 12,65, 8,99, 8,78, 8,36, 8,1, 7,71, 7,28 и 7,16 δ ;
МС (m/z): вычислено 251,0919, найдено 251,0921;
ИК (минеральное масло): 3149, 3140, 1615, 1584, 1491, 1439, 1421, 1336, 1313, 1268, 1246, 1102, 1059, 1011, 832, 739, 647 см-1.

Пример 95. 2,4-Ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Перемешиваемую смесь 2,4-дихлор-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (пример 93, 0,303 г) и 18 мл пирролидина кипятят в течение ночи. Испарением растворителя получают масло, которое переносят в хлороформ и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют с получением в результате 1 г твердого продукта, который хроматографируют на 125 г силикагеля с элюированием смесью хлороформ-метанол (95:5). Вначале отбирают фракцию в 150 мл, затем фракции по 10 мл. Фракции 19-54 содержит целевой продукт (0,69 г). Продукт хроматографируют еще два раза на силикагеле с элюированием той же системой растворителей. Последней хроматографией после высушивания в глубоком вакууме получают заглавное соединение, т.пл. 247-250o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 9,9, 6,66, 6,39, 3,85-3,75, 3,7-3,5 и 2,05-1,9 δ ;
МС (m/z): вычислено 257, найдено 257.

Пример 96. 2,4-Ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII, пример 95, 0,223 г) получено заглавное соединение, т.пл. 217-221o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 12,55, 12,45, 6,78, 6,38 3,87, 3,76, 3,63, 2,9 и 2,2-1,95 δ ;
МС (m/z): вычислено 257,164, найдено 257,1647.

Пример 97. 2-(2,6-Дихлорпиримидин-4-иламино)этансульфоновая кислота (III)
К перемешиваемой смеси 2,4,6-трихлорпиримидина (6,9 г) и 75 мл тетрагидрофурана добавляют диизопропилэтиламин (15 мл) и сухой таурин (4,7 г) и образовавшуюся суспензию кипятят 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до 20-25o с последующим испарением растворителя, в результате чего получают 26 г масла, которое хроматографируют на 170 г силикагеля с элюированием смесью хлороформа с 5 М аммиаком в метаноле (7:3). Вначале отбирают фракцию в 200 мл, затем фракции по 20 мл. Фракции 23-57 содержат целевой продукт, который переносят в смесь хлороформ-метанол (10:1) и перемешивают 30 минут при 20-25o. Фильтрованием получают 3,71 г твердого продукта.

Масло из фильтрата повторно хроматографируют на 550 г силикагеля (230-400 меш) в колонке для вытеснительной хроматографии с применением вышеприведенной системы растворителей. Отбором содержащих продукт фракций с последующим испарением растворителя получают твердый продукт, который переносят в виде суспензии в хлороформ и перемешивают 1 час. Фильтрованием суспензии и сушкой в глубоком вакууме получают заглавное соединение, т.пл. 206-211o. ЯМР (метанол, ТМС): 3,77 и 3,07 δ .

Пример 98. 2-(2,6-Ди-1-пирролидинилпиримидин-4-иламино)этансульфоновая кислота (V)
2-(2,6-Дихлорпиримидин-4-иламино)этансульфоновую кислоту (III, пример 97, 3 г) растворяют в пирролидине (IV, 125 мл) и нагревают до кипения. Испарением растворителя получают полутвердый продукт, который хроматографируют на силикагеле (155 г) с элюированием смесью хлороформа с 3,9 М аммиаком в метаноле (3: 7). Вначале отбирают фракцию в 150 мл, затем фракции по 15 мл. Фракции 8-18 содержат целевой продукт. Испарением растворителя и сушкой в высоком вакууме получают твердый продукт, который (часть) повторно хроматографируют на 155 г силикагеле с элюированием той же системой растворителей. Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение, которое применяют в последующих реакциях без дополнительной очистки.

Пример 99. 2-(6-Фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил)этансульфоновая кислота (VII)
К перемешиваемой суспензии 2-(2,6-ди-1-пирролидинилпиримидин-4-иламино)этансульфоновой кислоты (V, пример 98, 1 г) в 20 мл ацетонитрила добавляют 1 мл диизопропилэтиламина и фенацилбромид (VI, 0,583 г). Суспензию кипятят в течение ночи, охлаждают с последующим испарением растворителя, в результате чего получают масло. Масло хроматографируют на 100 г силикагеля с элюированием смесью хлороформа с 3,9 М аммиака в метаноле (75:25). Вначале отбирают фракцию в 100 мл, затем фракции по 8 мл. Фракции 31-43 содержат целевой продукт, а также исходное соединение и менее полярную примесь. Испарением растворителя получают 0,48 г полутвердого вещества, которое обрабатывают смесью эфир-гексан. После перемешивания суспензии 30 минут продукт отфильтровывают. Собранное твердое вещество промывают несколько раз эфиром. Сушкой продукт в глубоком вакууме получают заглавное соединение. Часть продукта перекристаллизовывают из смеси вода-абсолютный этанол (85:15), т.пл. >300o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,46-7,35, 6,44, 4,35, 3,88-3,65, 3,32 и 2,12-1,9 δ ;
ИК (минеральное масло): 3466, 1635, 1598, 1542, 1421, 1396, 1353, 1311, 1239, 1226, 1188, 1155, 1036 и 747 см-1;
МС (m/z): вычислено 441,1834, найдено 441,1841.

Пример 100. 2-Бром-3',4'-диметоксиацетофенон (VI)
По общей методике примера 59 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 3',4'-диметоксиацетофенон получено заглавное соединение, т.пл. 79,5-81o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,61, 6,92, 4,42, 2,97, 3,95 δ .

Пример 101. 6-(3,4-Диметоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 1, 3,81 г) и 2-бром-3', 4'-диметоксиацетофенон (VI, пример 100, 3,99 г) получено заглавное соединение, т.пл. 175-178o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,95, 6,36, 3,92, 3,8, 3,66, 1,96 δ .

Пример 102. 6-(3,4-Диметоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(3,4-диметоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 101, 0,96 г) получено заглавное соединение, т.пл. 182-185o.

ЯМР (ДМСО-d6): 7,05, 6,71, 3,81-3,62, 2,28, 1,96 δ ;
МСВР (m/z): M+ наблюдаемый = 407,2337, вычислено для C23H29N5O2: 407,2321, другие наблюдаемые при m/z ионы: 392, 379, 352, 203, 182.

Пример 103. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил/-1,2- бензолдиола моногидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 55 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(3,4-диметоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 101, 1,0699 г) получено заглавное соединение, т.пл. 232-235o.

Для получения аналитического образца небольшое количество перекристаллизовано из 95 %-го этанола.

ЯМР (CD3OD): 6,88-6,79, 6,56, 3,88, 3,69, 2,05 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 379,2013, вычислено для C21H25N5O2: 379,2008, другие наблюдаемые при m/z ионы: 351, 322, 40;
ИК (минеральное масло): 3520, 3162, 1684, 1280, 1114 см-1.

Пример 104. 6-(2,5-Диметоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 40 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3, 2,8 г) и 2-бром-2',5'-диметоксиацетофенон (VI, Олдрич Кемикал Ко., 2,92 г) получено заглавное соединение, т.пл. 140-142o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,58, 6,37, 3,79-3,74, 3,62, 3,5, 2,04-1,94 δ .

Пример 105. 2-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)-1,4- бензолдиола моногидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 103 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(2,5-диметоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 104) получено заглавное соединение, т.пл. 295-299o.

ЯМР (CD3OD): 6,68-6,6, 6,48, 3,79, 3,61, 3,52, 1,96 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 379,2004, вычислено для C21H25N5O2: 379,2008, другие наблюдаемые при m/z ионы: 351, 324, 70; ИК (минеральное масло): 3167, 1688, 1496, 1275, 1195 см-1.

Пример 106. 2-Бром-2'-фтор-4'-метоксиацетофенон (VI)
По общей методике примера 100 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2'-фтор-4'-метоксиацетофенон (Олдрич Кемикал Ко.) получено заглавное соединение, т. пл. 67-69o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,95, 6,79, 6,64, 4,48 δ ; МСВР (ЭУ, m/z): вычислено для C9H8BrFO2, M+ найдено = 246 и 248.

Пример 107. 6-(2-Фтор-4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
По общей методике примера 104 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) и 2-бром-2'-фтор-4'-метоксиацетофенон (VI, пример 106) получено заглавное соединение, т.пл. 168,5-169,5o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,28, 6,37, 3,84, 3,78, 3,62, 3,54, 1,95 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): вычислено для C22H26FN5O: 395, найдено: 395,
ИК (минеральное масло): 3063, 1626, 1577, 1562, 1523, 1492, 1485, 1480, 1444, 1403, 1357, 1347, 1296, 1251, 1158, 1123, 1042, 873, 815, 774 см-1.

Пример 108. 6-(2-Фтор-4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII, пример 107) получено заглавное соединение, т.пл. 165,5-167,5o.

ЯМР (CDCl3): 7,24, 6,75, 6,43, 3,8, 2,78, 2,05 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): вычислено C22H26FN5O (M+, свободное основание): 395,2121, найдено: 395,2119; ИК (минеральное масло): 3447, 1628, 1596, 1579, 1556, 1542, 1495, 1416, 1360, 1339, 1323, 1307, 1254, 1231, 1171, 1104, 1041, 947, 833, 768, 756 см-1.

Пример 109. 6-(2-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
По общей методике примера 104 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) и 2-бром-2'-метоксиацетофенон (Олдрич Кемикал Ко.) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,26,6,91, 6,28, 3,72, 3,56, 3,42, 1,87 δ .

Пример 110. 2-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола моногидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 103 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(2-метоксифенил-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 109) получено заглавное соединение, т.пл. 203-206o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,25, 6,38, 388, 3,7, 3,6, 2,08 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 363,3062, вычислено для C21H25N5O: 363,2059, другие наблюдаемые при m/z ионы: 335, 308, 181, 160, 82;
ИК (минеральное масло): 3433, 3367, 3059, 1631, 1540, 1285, 756 см-1.

Пример 111. 2-Бромциклогексанон (VI)
В круглодонной колбе на 100 мл готовят раствор циклогексанона (3,25 мл) в 30 мл смеси этилацетат-хлороформ (1: 1). К перемешиваемой смеси одной порцией добавляют сухой бромид меди (13,96 г) и содержимое колбы кипятят 1,25 часа. Реакционную смесь охлаждают до 20-25o и фильтруют. Фильтрат промывают 3 порциями по 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло хроматографируют на 455 г силикагеля. Элюентом служит смесь этилацетат (3,5 л, 19:1), затем 1,5 л, 9:1). Аналогичные фракции объединяют, основываясь на их однородности по данным ТСХ, и их концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 4,45, 3,04-2,94, 2,39-2,19, 2,05-1,94, 1,87-1,71 δ .

Пример 112. 5,6,7,8-Тетрагидро-9-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-5Н-пиримидо/4,5-b/индол (VII)
В колбе на 200 мл готовят смесь 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидина (V, пример 3, 1,54 г), диизопропилэтиламина (1,15 мл) и 80 мл ацетонитрила. К перемешиваемой при 20-25o смеси добавляют 2-бромциклогексанон (VI, пример 111, 1,11 г) и реакционную смесь кипятят 29 ч. Содержимое колбы охлаждают до 0o. Образовавшийся осадок отфильтровывают и после сушки получают заглавное соединение, т.пл. 196-200o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 3,68, 3,59, 3,51, 2,72, 2,61, 1,94-1,77 δ .

Пример 113. 5,6,7,8-Тетрагидро-9-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-5Н-пиримидо/4,5-b/индола монометансульфонат (VII-соль)
По общей методике примера 36 с возможными, не имеющими решающегося значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 5,6,7,8-тетрагидро-9-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-5Н-пиримидо/4,5-b/индол (VII, пример 112) получено заглавное соединение, т.пл. 178-182o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 3,81-3,73, 2,78, 2,67, 2,57, 2,01-1,76 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 325, 2273, выч. для C19H27N5: 325,2266, другие наблюдаемые при m/z ионы: 297, 270, 256, 162, 141;
ИК (минеральное масло): 2269, 1625, 1569, 1442, 1247, 1164, 1036, 766 см-1.

Пример 114. 2-Бром-1-пиридин-2-илэтанона гидробромид (VI)
Смесь брома (4,28 мл) и 30 мл четыреххлористого углерода добавляют по каплям через капельную воронку к кипящей смеси 2-ацетилпиридина (9,25 мл, Олдрич Кемикал Ко) и четыреххлористого углерода (65 мл). Прибавление продолжают 2 часа, и уже через 15 минут начинает образовываться осадок. Кипячение продолжают еще 40 минут, после чего реакционный сосуд охлаждают до 0oC. Осадок отфильтровывают и его сушкой (3 часа, 0,03 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 212-213o.

ЯМР (CD3OD): 8,83-8,15, 3,86 δ .

Пример 115. 6-(2-Пиридинил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 104 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) и гидробромид 2-бром-1-пиридин-2-илэтанон (VI, пример 114) получено заглавное соединение, т.пл. 243-247o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 8,58, 7,64-7,54, 7,08, 6,8, 3,97, 3,81, 3,63, 1,95 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 348, вычислено для C20H24N6: 348,2062, другие наблюдаемые при m/z ионы: 320, 306, 293, 279, 174,153,
ИК (минеральное масло): 2956, 1570, 1537, 1478, 1360, 765 см-1.

Пример 116. 5-Ацетил-2-метоксибензойной кислоты метиловый эфир
Смесь 5-ацетилсалициловой кислоты (1,46 г), ДМФА (10 мл) и карбоната калия (1,1281 г) перемешивают при 20-25o с одновременным прибавлением пипеткой йодметана (1,56 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и перемешивают 65 ч при 20-25o. Добавляют дополнительное количество йодметана (0,76 мл) и карбоната калия (1,14 г) и перемешивание продолжают еще 24 ч. Реакционную смесь переносят в 35 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют эфиром порциями в 3,35 мл. Органические слои объединяют и промывают холодной водой и холодным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Удалением растворителя при пониженном давлении получают твердый продукт, выдерживанием которого в печи (24 часа, 0,05 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 72-74o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 8,41, 8,12, 7,03, 3,98, 3,92, 2,59 δ .

Пример 117. 5-Бромацетил-2-метоксибензойной кислоты метиловый эфир (VI)
По общей методике примера 100 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения метилового эфира 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты (пример 116) получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 8,44, 8,15, 7,07, 4,23, 4, 3,93 δ .

Пример 118. 2-Метокси-5-(7-метил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил) бензойной кислоты метиловый эфир
По общей методике примера 104 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) и метиловый эфир 5-бромацетил-2-метоксибензойной кислоты (VI, пример 117) получено заглавное соединение, т.пл. 168-170o.

ЯМР (CDCl3, ТМС) δ : 7,9, 7,55, 7,05, 6,39, 3,95, 3,911, 3,79, 3,63, 1,95.

Пример 119. 2-Гидрокси-5-(7-метил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил) бензойной кислоты моногидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 103 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения метиловый эфир 2-метокси-5-(7-метил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил) бензойной кислоты (VII, пример 119) получено заглавное соединение, т.пл. 258-267o.

ЯМР (CD3OD, ТМС): 7,86, 7,51, 6,96, 6,58, 3,8, 3,61, 2,01 δ ;
МСВР (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 407, вычислено для C22H28BrN5O3: 407, другие наблюдаемые при m/z ионы: 389, 361, 333, 70, 44;
ИК (минеральное масло): 3650, 3611, 3476, 1676, 1627, 1591, 1537, 1402, 1365, 1355, 1299, 1181, 839, 805, 787, 754 см-1.

Пример 120. 4,4'-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-5,6-диил) бисфенола тригидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 103 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 5,6-бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 86) получено заглавное соединение, т.пл. > 300o.

ЯМР (метанол-d1, ТМС): 7,01, 6,76, 4,15, 3,57, 3,4, 2,99 δ ;
СМР (CDCl3, ТМС): 160,7, 159 2, 158, 152,3, 146,6, 136,7, 133,6, 132,7, 126,6, 121,7, 116,6, 116,1, 99,5, 47, 44,4, 44,1, 41,7, 32 δ ;
МС (ЭУ, m/z): вычислено C27H31N7O2, M+ (свободное основание): 485,2539, найдено: 485,2537.

Пример 121. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 86 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения п-метоксифенацилбромид (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 168-170,5o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,39, 6,96, 6,29, 3,85, 3,77, 3,64, 2,97 δ ;
МС (ЭУ, m/z): вычислено для C22H29N7O, M+ = 407, найдено: 407;
ИК (минеральное масло): 1578, 1570, 1554, 1542, 1498, 1492, 1446, 1438, 1429, 1399, 1364, 1304, 1257, 1245, 1181, 1006, 809, 771 см-1.

Пример 122. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина диметансульфонат (VII)
Смесь 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 121, 1,48 г) и 150 мл смеси изопропанол-вода (95: 5) обрабатывают 0,705 г метансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают 2,5 ч при 20-25o в атмосфере азота. Испарением растворителя и сушкой в высоком вакууму получают пену, которую обрабатывают хлороформом и смесью гексан-этилацетат (1: 1). В каждом случае растворитель испаряют. Твердый продукт суспендируют в смеси гексан-этилацетат (1:1) и перемешивают 1 ч. Фильтрованием и сушкой в течение ночи в глубоком вакууме получают заглавное соединение, т. пл. 273-282o.

ЯМР (D2O): 7,35, 6,97, 6,41, 4,11, 4,02, 3,82, 3,53, 3,35, 2,78 δ ;
СМР (метанол-d1, ТМС): 161,2, 157,6, 157,1, 137,9, 131,3, 125,5, 115,2, 98,7, 55,9, 44,6, 44,5, 44, 43, 39,6, 30,5 δ .

Пример 123. 4-(7-Метил-2,4-дипиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6ил)-фенола тригидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 103 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 121) получено заглавное соединение, т.пл. > 300o.

ЯМР (D2O): 7,12, 6,71, 6,31, 3,99, 3,85, 3,38, 3,18 δ ;
СМР (D2O, ТМС): 155,7, 155,6, 151,4, 145,3, 136,6 129,9, 122, 115,1, 97,1, 42,9, 42,8, 42,6, 31,5 δ ;
МС (ЭУ, m/z): вычислено для C21H27N7O, M+ (свободное основание) = 393,2277, найдено: 393,229.

ИК (минеральное масло): 3345, 2791, 1634, 1597, 1587, 1502, 1330, 1289, 1289, 1181, 1143, 847, 760 см-1.

Пример 124. 2,4-Бис/3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино-1-пирролидинил/-6- метиламинопиримидин (V)
В 200 мл о-ксилола суспендируют 2,6-дихлор-4-метиламинопиримидин (III, пример 1, 3,8375 г) и к суспензии добавляют диизопропилэтиламин (9,4 мл) и затем 3-(трет-ВОС-амино)пирролидин (IV, 10,044 г). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают до кипения. Через 30 минут смесь становится гомогенной. Реакционную смесь охлаждают до 20-25o, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Удалением растворителем получают масло. Добавлением гексана (50 мл) и последующим испарением получают полутвердый продукт. Продукт хроматографируют на 800 г силикагеля с элюированием смесью хлороформ-ацетон: сначала (9: 1), затем (8:2) и (6:4). Конечную часть смеси хлороформ-метанол (95:5) применяют для заключительного элюирования второго продукта. Общие фракции объединяют на основе их однородности по данным ТСХ и их концентрированием получают заглавное соединение, т.пл. 90-95o (разл.).

ЯМР (CDCl3, ТМС): 4,7, 4,27, 3,75-3,3, 2,83, 1,89, 1,44 δ ;
МС (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 477, вычислено для C23H39N7O4; 477, другие наблюдаемые при m/z ионы: 360, 305, 243, 217, 57, 40.

Пример 125. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,3-бис/3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино-1- пирролидинил/-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 104 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но с использованием в качестве исходных соединений 2,4-бис/3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино-1-пирролидинил/-6-метиламинопиримидин (V, пример 124) и п-метоксифенацилбромид (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 178-185o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,37, 6,95, 6,32, 4,71, 3,86-3,63 δ .

Пример 126. 2,4-Бис(3-амино-1-пирролидинил)-6-(4-метоксифенил)-7-метил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидина тригидрохлорид (VII-соль)
В колбу на 250 мл загружают 125 мл этилацетата и охлаждают до 0o. При перемешивании через этилацетат пробулькивают газообразный хлористый водород до момента насыщения. После этого при перемешивании и при 0o добавляют 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-бис/3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино-1- пирролидинил/-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 125, 1,23 г). Вскоре после того, как смесь становится гомогенной, начинает образовываться осадок. Реакционную смесь нагревают до 20-25o и перемешивают 3,75 ч. Твердые вещества отфильтровывают и ополаскивают несколькими порциями охлажденного льдом этилацетата. Последующим высушиванием (24 часа, 0,05 мм, 40o) получают заглавное соединение, т.пл. 259o.

ЯМР (CD3OD, ТМС): 7,44, 7,06, 6,6, 4,23-3,91, 3,86, 3,76, 2,56, 2,31 δ ;
МС (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 407, вычислено для C22H29N7 : 407.

Пример 127. 4-/2,4-Бис(3-амино-1-пирролидинил)-7-метил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил/ фенола тригидробромид (VII-соль)
По общей методике примера 103 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-бис/3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино-1- пирролидинил/-7Н-пирроло-/2,3-d/-пиримидин (VII, пример 125) получено заглавное соединение, т.пл. 267o (разл.).

ЯМР (CD3OD, ТМС): 7,34, 6,91, 6,65, 4,19-3,91, 2,58, 2,32 δ ;
МС (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 393, вычислено для C21H27N7O: 393.

Пример 128. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-(2,3-d/пиримидин- 5-карбальдегид (VII)
Прибавлением хлорокиси фосфора (3,68 мл) к охлажденному льдом ДМФА (3,1 мл) получают реактив Вильсмайера и реакционную смесь перемешивают 10 мин при температуре бани со льдом. Реактив (прим. 6,5 мл) медленно прибавляют к перемешиваемой смеси 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина (VII, пример 50, 4,5 г), ДМФА (4,5 мл) и ТГФ (40 мл) при 20-25o. Образовавшуюся смесь перемешивают 30 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток охлаждают в бане со льдом, добавляют лед (100 г) и добавлением гранулированного гидроксида калия устанавливают pH 12. Смесь разбавляют дихлорметаном (200 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу сушат (сульфат натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого продукта, двукратной перекристаллизацией которого из смеси хлороформ-этилацетат получают заглавное соединение, т.пл. 206-209o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 9,46, 7,38, 7,02, 3,88, 3,8, 3,6, 3,5, 1,94, 1,85 δ ;
МС (ЭУ, m/z): 405 (M+), 377, 349, 307;
ИК (минеральное масло): 1652 см-1.

Пример 129. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин- 5-ил/метанол (VII)
К перемешиваемой смеси 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин- 5-карбальдегида (VII, пример 128, 100 мг) и метанола (5 мл) в атмосфере аргона прибавляют при 20-25o боргидрид натрия (0,04 г). Через час прибавляют дополнительное количество боргидрида натрия (40 мг) и реакционную смесь перемешивают 16 ч при 20-25o. Через 1 час в течение дополнительных 8 часов прибавляют дополнительное количество боргидрида натрия (0,12 г). Смесь разбавляют водной 8 %-ой смесью гидроксида натрия и дихлорметана. Фазы разделяют. Водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (сульфат натрия) и их концентрированием при пониженном давлении получают пену, кристаллизацией которой из этилацетата получают 0,067 г заглавного соединения, т.пл. 169-170o.

ЯМР (CDCl3): 7,27, 6,98, 3,87, 3,61, 3,47, 1,95 δ ;
ИК (минеральное масло): 3274 см-1.

Пример 130. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-5- карбальдегида оксим (VII)
Смесь 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-5- карбальдегида (VII, пример 128, 1 г), гидрохлорида гидроксиламина (0,307 г) и ацетата натрия (0,63 г) в этаноле (18 мл) и воде (2 мл) кипятят 8 часов. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении до твердого остатка, который разбавляют водой (7 мл), перемешивают несколько минут, фильтруют и твердый продукт несколько раз промывают холодной водой (3 х 5 мл). Продукт сушат на воздухе на фильтре 15 мин и после сушки 2 часа при 50o в вакуумной печи получают заглавное соединение, т.пл. 226-227o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 9,46, 7,38, 7,02, 3,88, 3,8, 3,6, 3,5, 1,94, 1,85 δ ;
МС (ЭУ, m/z): 420, 408, 404, 402, 386.

Пример 131. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-5- карбонитрил (VII)
Смесь 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-5- карбальдегида оксима (VII, пример 130, 0,74 г) и диметилформамида (20 мл) кипятят 20 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 20-25o и концентрируют при пониженном давлении до остатка, осаждением которого из эфира получают 0,47 г твердого продукта. Продукт разбавляют смесью хлороформ-дихлорметан (1:1) и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют до остатка, который подвергают вытеснительной хроматографии (силикагель, метанол-хлороформ 1:99). Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают твердый продукт, перекристаллизацией которого из смеси горячего ацетона с гексаном получают заглавное соединение, т.пл. 230-231o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,45, 7,03, 3,88, 3,58, 1,97 δ .

Пример 132. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил/фенол (VII)
4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола гидробромид (VII, пример 55, 8,29 г) суспендируют в 500 мл абсолютного этанола и пипеткой при 20-25o прибавляют окись пропилена (16 мл). Реакционную смесь кипятят 1,5 часа, затем охлаждают до 0o. Образовавшийся осадок отфильтровывают и его сушкой (0,05 мм, 40o) в течение ночи получают заглавное соединение, т.пл. 268-272o.

ЯМР (ДМСО-d6): 9,56, 7,34, 6,83, 3,68, 3,55, 3,5, 1,96-1,85 δ .

Пример 133. 2,6-Бис(1-пирролидинметил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил)фенол (VII)
В колбу на 50 мл загружают 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил/фенол (VII, пример 132, 510,1 мг) и 11 мл абсолютного этанола. К образовавшейся суспензии добавляют 37 %-ый водный формальдегид (1,15 мл) с последующим прибавлением при 20-25o пирролидина (0,85 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают до кипения. После 3 часов кипячения и добавления 4 мл абсолютного этанола все твердые вещества переходят в раствор. После кипячения в общей сложности 5,5 ч реакционную смесь охлаждают до 0o. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением твердого продукта, который хроматографируют на 170 г силикагеля с элюированием смесью 4,5 М аммиака в метаноле с хлороформом (5:95). Вначале отбирают фракцию в 250 мл, затем фракции по 14 мл. Фракции 21-61 объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение, т.пл. 167-169o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,16, 6,34, 3,81, 3,62, 1,94, 1,84 δ ;
МС (ЭУ, m/z): M+ наблюдаемый = 529, вычислено для C31H49N7O; другие наблюдаемые при m/z ионы: 458,389, 70, 42, 27.

Пример 134. 6,7-Диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина моногидрохлорид (VII-соль).

Этилацетат (50 мл) охлаждают до 0o и при перемешивании через этилацетат пробулькивают газообразный хлористый водород до насыщения. Одной порцией добавляют при 0o 6,7-диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 52, 238,8 мг). После перемешивания 20 минут смесь становится гомогенной. Смесь нагревают до 20-25o и перемешивают 1,5 ч. Растворитель удаляют с получением твердого продукта. Осаждением продукта из этилацетата (30 мл), фильтрованием и сушкой (0,05 мм, 40o) получают сырой продукт. Продукт собирают и его сушкой (0,02 мм, 40o) в течение ночи получают заглавное соединение, т.пл. 241-245o (разл.).

Пример 135. 2,6-Ди-1-пирролидинил-4-этиламинопиримидин (V)
По общей методике примера 1 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием гидрохлорида этиламина вместо гидрохлорида метиламина и затем по методике примера 3 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями получено заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 6,27, 3,6-3,2, 1,27 δ ;
СМР (CDCl3): 204,65, 164,07, 159,6, 36,8 и 14,26 δ .

Пример 136. 7-Этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 6 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 2,6-дихлор-4-этиламинопиримидин (V, пример 135) и 1-бром-3-метил-2-бутанон (Org. Synth., т.55, стр.24) получено заглавное соединение.

Пример 137. 7-Этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидина сульфат (VII)
Применением 7-этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 136) и в точности одного эквивалента серной кислоты с последующей перекристаллизацией из этилацетата, этанола и гексана получают заглавное соединение, т.пл.208-210o.

ИК (минеральное масло): 3046, 1626, 1595, 1557, 1476, 1351, 1241, 1155, 1063 и 1165 см-1.

Пример 138. 9-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-9Н-пиримидо/4,5-b/-индол
Суспензию 5,6,7,8-тетрагидро-9-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-5Н-пиримидо/4,5-b/индола (VII, пример 112, 1,86 г) и палладий на угле (10%, 1,52 г) в декалине (225 мл) кипятят 45 минут. После охлаждения, хроматографической очистки (силикагель, гексан, затем ацетон-хлористый метилен (2:98)/ с последующей перекристаллизацией (хлористый метилен-гексан) получают заглавное соединение, т.пл. 153-154.

ЯМР (CDCl3): 7,88, 7,23, 7,1, 3,92, 3,75, 3,65 и 1,95 α ;
МСВР (ЭУ): M+ наблюдаемый при m/z = 321,1957, выч. для C19H23N5: 321,1953.

Применением общих методик, приведенных в примерах 12-13, 25-27 и 30-34 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием 2-/(2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидин-4-ил)аминоэтанола (V, пример 11) и соответствующего δ -галогенкетона получены нижеперечисленные соединения:
Пример 139. 6-Фенил-7-/2-(3,4,5-триметил)пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролинил-7Н-пирроло/ 2,3-d/пиримидина малеат (VII-соль)
т.пл. 89o.

ЯМР свободного основания (CDCl3): 7,2-7,5, 6,38, 4,27, 3,78, 3,6, 2,7, 2,56, 2,28, 1,8-2,05 и 1,04 δ .

Пример 140. 7-/2-(3,5-Диметил)пиперазинилэтил)-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидина малеат (VII-соль)
т.пл. 125o
ЯМР свободного основания (CDCl3): 7,2-7,5, 6,37, 4,29, 3,78, 3,6, 3,4 6, 2,75-2,9, 2,69, 2,57, 1,85-2,05, 1,75 и 1,08 δ .

Пример 141. 7-/2-(1-(3,5-Диметил)пиперазинил)этил/-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил- 7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина гидрохлорид (VII-соль)
т.пл. 179o
ЯМР свободного основания (CDCl3): 7,42, 7,09, 6,33, 4,23, 3,78, 3,6, 2,7-2,9, 2,71, 2,56, 1,85-2,1, 1,55-1,8 и 1,05 δ .

Пример 142. 6-(4-Фторфенил)-7-/2-(1-(3,4,5-триметил)пиперазинил)этил/-2,4-ди-1- пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина гидрохлорид (VII-соль)
т.пл. 180o
ЯМР свободного основания (CDCl3): 7,43, 7,09, 6,33, 4,22, 3,77, 3,6, 2,7, 2,53, 2,05-2,4, 1,75-2,05, 1,03 δ .

Пример 143. 2-/6-(4-Метилфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-7-ил/ этанол
т.пл. 187-188o
ЯМР (CDCl3): 7,87, 7,15-7,35, 6,37, 4,1-4,2, 4-4,1, 3,79, 3,58, 2,39, 1,8-2,1 δ .

Пример 144. 6-(4-Метилфенил)-7-/2-(1-(3,4,5-триметил)пиперазинил)этил/-2,4-ди-1- пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина гидрохлорид (VII-соль)
Пример 145. 6-(4-Метилфенил)-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/ 2,3-d/пиримидин (VII)
т.пл. 164o
ЯМР (CDCl3): 7,35, 7,21, 6,34, 4,27, 3,78, 3,59, 2,84, 2,59, 2,45, 2,39, 1-85-2,1 δ .

Пример 146. 7-/2-(1-(3,5-диметил)пиперазинил)этил/-6-(4-метилфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил- 7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина гидрохлорид (VII-соль)
т.пл. 238-240o
ЯМР свободного основания (CDCl3): 7,34, 7,2, 6,33, 4,26, 3,78, 3,59, 2,7-2,9, 2,72, 2,58, 2,38, 1,8-2,1, 1,6-1,8, 1,04 δ .

Пример 147. 6-(4-Фторфенил)-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидин (VII)
т.пл. 159-161o.

ЯМР (CDCl3): 7,4 3, 7,1, 6,34, 4,24, 3,78, 3,59, 2,81, 2,57, 2,4, 1,8-2,1 δ .

Пример 148. 5-Метил-6-(4-метилфенил)-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н- пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
т.пл. 126o.

ЯМР свободного основания (CDCl3): 7,22, 4,09, 3,73, 3,59, 2,81, 2,48, 2,4, 2,3-2,5, 2,2, 1,8-2,2 δ .

Пример 149. 7-/2-(1-(3,5-Диметил)пиперазинил)этил/-5-метил-6-(4-метилфенил)-2,4-ди-1- пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина гидрохлорид (VII-соль)
Пример 150. 6-(4-Фторфенил)-5-метил-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н- пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
Пример 151. 7-/2-(1-(3,5-Диметил)пиперазинил)этил/-6-(4-фторфенил)-5-метил-2,3-ди-1- пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина гидрохлорид (VII-соль)
По общей методике, приведенной в примерах 18-19 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 4-трет.бутиламино-2,6-ди-(1-пирролидинил)пиримидин (V, пример 17) и 2-хлорацетон (VI) получены следующие соединения:
Пример 152. 6-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина трифторацетат (VII)
т.пл. 140,5o
ЯМР (CDCl3): 13-13,2, 6,04, 3,7-3,9, 3,62, 2,34 и 1,85-2,2 δ .

Пример 153. 6-(4-Метоксифенил)-7-метил-2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
К смеси 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (VII, пример 121, 789 мг) и диоксана (10 мг) добавляют мононатриевую соль фосфористой кислоты (NaH2PO3, 1 М, 19,8 мл) и водный формальдегид (37%, 1,55 мл). Полученную смесь нагревают 1 ч при 60o в инертной атмосфере. Затем смесь переносят в водное основание и продукт выделяют экстрагированием хлористым метиленом. Хроматографией на силикагеле (5% 4М метанольного аммиака в хлороформе), объединением и концентрированием соответствующих фракций получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,38, 6,97, 6,29, 3,92, 3,86, 3,64, 2,51, 2,35, 2,34 δ .

Свободное основание превращают в дигидрохлорид обработкой избытком метанольной хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из смеси метанол-этилацетат получают соль заглавного соединения, т.пл. 270-281o.

Пример 154. 4-(7-Метил-2,4-бис-(4-метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло(2,3d)-пиримидин-6-ил/ фенола тригидробромид (VII)
По общей методике примера 55 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII, пример 153) получено заглавное соединение.

ЯМР (D2O, ТНФ): 7,26, 6,87, 6,35, 3,58-3,01, 2,91, 2,9 δ .

Пример 155. 7-Метил-2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
По общей методике примера 153 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями 7-метил-6-фенил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII, пример 44) получено заглавное соединение.

Гидрохлорид заглавного соединения получают обработкой избытком метанольной хлористоводородной кислоты и переосаждением из смеси этилацетат-гексан (1:1).

ЯМР (D2O, ТНФ): 7,36, 6,46, 3,55-2,96, 2,76 δ ;
МС (для свободного основания): вычислено для C23H23N7: 405,2641, найдено: 405,2642.

Пример 156. 5,6-Бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидина дигидрохлорид (VII)
По общей методике примера 153 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 5,6-бис(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII, пример 86) получено заглавное соединение, т.пл. 302-305o (разл.).

Пример 157. 7-Этил-6-метил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 49 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,6-ди-1-пирролидинил-4-этиламинопиримидин (V, пример 135) получено заглавное соединение.

Соответствующий сульфат получен по общей методике примера 137 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, т.пл. 227-228o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,15, 4,34, 3,77, 2,29, 2,02, 1,34 δ ;
МС: вычислено для C17H29N6+H: 300,2188 (свободное основание), найдено: 300,217.

Пример 158. 7-Этил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общим методикам примеров 88 и 89 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2,6-ди-1-пирролидинил-4-этиламинопиримидин (V, пример 135) получено заглавное соединение.

Соответствующий сульфат получен по общей методике примера 137 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, т.пл. 200-201o.

ЯМР (CDCl3): 6,64, 6,41, 4,4, 3,77, 2,02, 1,45 δ ;
МС (свободное основание): вычислено для C16H29N5 + H: 286,2032, найдено 286,2038.

Пример 159. 7-трет-Бутил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примеров 80 и 89 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 4-трет.бутиламино-2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидин (V, пример 17) получено заглавное соединение, т.пл. 187-190o.

МС (свободное основание): вычислено для C14H19N5: 357,164, найдено: 257,1648.

Пример 160. 5,6,7-Триметил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 49, но использованием в качестве исходного соединения 3-бром-2-бутанон вместо 2-бромпропиофенона получено заглавное соединение.

Гидрохлорид получают обработкой избытком метанольной хлористоводородной кислотой. Перекристаллизацией из смеси метанол-этилацетат получают соль заглавного соединения, т.пл. 234-237o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 4-3,74, 3,73, 2,21, 2,19, 1,97 δ .

Пример 161. 5,6,7,8-Тетрагидро-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пиримидо/4,5-b/-индол (VII)
По общей методике примера 112, но использованием в качестве исходного соединения 4-трет-бутиламино-2,6-ди-(1-пирролидинил)пиримидин (V, пример 17) вместо продукта примера 3 получено 9-трет-бутилпроизводное заглавного соединения. Удаление трет-бутильной группы осуществляют по методике примера 19.

По общей методике 36 получен метансульфонат заглавного соединения, т.пл. 253-254o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 12,47, 11,99, 3,74, 3,6, 2,89, 2,67, 1,93, 1,78 α ,
МС (свободное основание): вычислено для C18H25N5: 311,211, найдено: 311,2109.

Пример 162. 7-трет-Бутил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина сульфат
По общим методикам примеров 49 и 137, но использованием 1-бром-2-бутанон (VI, Org. Syn. , 55, стр. 24) в качестве δ -бромкетонного компонента (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 243-244o.

МС (свободное основание): выч. для C21H33N5: 355,2727, найдено: 355,2736.

Пример 163. 6-Изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 19, но использованием в качестве исходного соединения 7-трет. бутил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (пример 162) получено заглавное соединение.

Добавлением одного эквивалента водной серной кислоты (1 М) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол получают соль заглавного соединения, т.пл. 223-225o.

МС (низкое разрешение, свободное основание): M+ наблюдаемый при m/z : 299.

Пример 164. 7-Этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина сульфат (VII)
По общим методикам примеров 49 и 137, но использованием в качестве исходных соединений 2,6-ди-1-пирролидинил-4-этиламинопиримидин (V, пример 135) и 1-бром-3-метил-2-бутанона (VI) получено заглавное соединение, т.пл. 208-210o.

МС (низкое разрешение, свободное основание): M+ наблюдаемый при m/z: 327.

Пример 165. 6-Циклопропил-7-этил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина сульфат (VII)
По общим методикам примеров 49 и 137, но использованием 2,6-ди-1-пирролидинил-4-этиламинопиримидин (V, пример 135) и бромацетилциклопропан (VI) получено заглавное соединение, т.пл.219-220o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,01, 4,57-4,5, 3,79-3,77, 2,05-2,01, 1,75-1,7, 1,43, 0,97-0,91, 0,67-0,61 δ ;
МС (свободное основание): выч. для C19H27N5 + H: 326, 2345, найдено: 326,234.

Пример 166. 6-Бензиламино-2,4-ди-1-пирролидинилпиримидин (V)
По общей методике примера 3, но использованием бензиламина вместо метиламина получено заглавное соединение, т.пл. 70-72o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,37-7,21, 4,72, 4,43-4,42, 3,53-3,49, 3,37, 1,91-1,87 δ .

Пример 167. 6-Циклопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин (VII)
По общей методике примера 49, но использованием в качестве исходных соединений 6-бензиламино-2,4-ди-1-пирролидинилпиримидин (V, пример 166) и бромацетилциклопропан (VI) получено N-7-бензилпроизводное заглавного соединения, т.пл. 147-148o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,27-7,16, 5,98, 5,41, 3,77-3,73, 3,59-3,55, 1,99-1,88, 1,61-1,52, 0,75-0,69, 0,54-0,49 δ .

Смесь бензильного производного (2,64 г), 1125 мл тетрагидрофурана и 150 мл жидкого аммиака обрабатывают 850 мг металлического натрия. Спустя 1 ч добавляют сухой хлорид аммония до исчезновения голубой окраски. Аммиак удаляют током азота и продукт выделяют экстрагированием смеси (разбавленной водой) хлороформом. Концентрированием получают заглавное соединение.

ЯМР (CDCl3): 8,93, 5,99, 3,77-3,72, 3,61-3,57, 1,96-1,75, 1-0,78, 0,65-0,59 δ .

Обработкой свободного основания одним эквивалентом серной кислотой с последующей перекристаллизацией из смеси метанол-этилацетат получают соль заглавного соединения, т.пл. 240-242o.

МС (свободное основание): выч. для C17H29N5 + H: 298,2032, найдено: 198,2031.

Пример 168. 5,6,7,8-Тетрагидро-9-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-5Н-пиримидо /4,5-b/индола малеат
По общей методике примера 112 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходного соединения 2-/(2,6-ди(1-пирролидинил)пиримидин-4-ил)амино/этанол (V, пример 11) получено промежуточное N-9-гидроксиэтилпроизводное, соответствующее заглавному соединению. Превращением полученного промежуточного соединения по общим методикам примеров 13 и 34 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями получено заглавное соединение, т.пл. 155-159o.

МС (свободное основание): выч. для C24H27N7; 423,311, найдено: 423,3113.

Пример 169. 7-Метил-6-пиридин-3-ил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин (VII)
По общей методике примера 49 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в качестве исходных соединений 2-бром-1-пиридин-3-ил-этанон (VI) и 4-метил-амино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) получено заглавное соединение, т.пл. 176-179o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 8,76, 8,52, 7,76, 7,34, 6,49, 3,79, 3,69, 3,62, 1,96 α ;
ИС: вычислено для C20H24N6: 348,2062, найдено: 348,2057.

Пример 170. 6-Фенил-7/2-(1-глюкозил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
Смесь 2-/6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/-2,3-d/-пиримидин-7-ил/этанола (VII, пример 12, 600 мг) и хлороформа (20 мл) охлаждают до 0o и обрабатывают δ -D-глюкопиранозилбромида тетрабензоатом (1,58 г) и трифлятом серебра (614 мг). После 5 минут при 0o и 3 часов при 25o хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат-хлороформ-гексан (20:20:60) выделяют тетрабензоатное производное. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Тетрабензоат обрабатывают аммиаком в метаноле (4М, 200 мл, 18 часов, 25o). Концентрированием с последующей хроматографией остатка получают заглавное соединение, перекристаллизованное из этилацетата, т.пл. 197-199o.

МС: выч. для C28H37N5O6: 540,2822, найдено: 540,2837.

Пример 171. (4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенокси/ уксусной кислоты метиловый эфир (VII)
Смесь 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фенола (VII, пример 54, 1,69 г) и метилового эфира бромуксусной кислоты (1,3 мл) в ДМФА (150 мл) охлаждают до 0o и обрабатывают гидридом натрия 9315 мг). После выдерживания 1 ч при 0o и 16 ч при 25o продукт выделяют перенесением реакционной смеси в воду и экстрагированием этилацетатом. Хроматографической очисткой с элюированием смесью ацетон-хлороформ (8:92), объединением и концентрированием соответствующих фракций с последующей перекристаллизацией из смеси этанол-этилацетат получают заглавное соединение, т.пл. 190-192o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,38, 6,95, 6,35, 4,68, 3,83, 3,64 и 1,94 δ .

Пример 172. /4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фенокси/ уксусной кислоты моногидрохлорид (VII)
Смесь метилового эфира (4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенокси/ уксусной кислоты (пример 171, 504 мг) и соляной кислоты (6М, 45 мл) кипятят 3ч. После охлаждения смеси заглавное соединение выделяют фильтрованием, т.пл. 186-191o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,32, 6,98, 6,38, 4,65, 3,87, 2,03 δ .

Пример 173. N-Гидрокси-N-метил-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин-6-ил/феноксиацетамид (VII)
К суспензии (4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d)пиримидин-6-ил)фенокси/ уксусной кислоты (VII, пример 172, 458 мг) в хлористом метилене (7 мл) добавляют ДМФА (85 мкл), затем добавляют до 0o и добавляют оксалилхлорид (195 мкл). После выдерживания 20 мин при 0o добавляют смесь N-метилгидроксиламина гидрохлорида (516 мг) и триэтиламина (1,1 мл) в ТГФ (6 мл). После выдерживания 7 ч при 25o смесь концентрируют и остаток распределяют между хлористым метиленом и водной буферной системой с pH4. Хроматографической очисткой сырого продукта с элюированием смесью хлороформ-метанол-уксусная кислота (90: 9: 1) с последующей перекристаллизацией из смеси хлористый метилен-гексан получают заглавное соединение, т.пл. 208-209o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,45-7,21, 6,72, 6,29, 4,69, 3,76, 3,63-3,56, 3,18, 1,96 δ ;
МС: выч. для C24H30N6O3: 450,2379, найдено: 250,2376.

Пример 174. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола сульфат, калиевая соль (VII)
К суспензии 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин-6ил)фенола (VII, пример 54, 517 мг) и дициклогексилкарбодиимида 93,28 г) в пиридине (9,5 мл) добавляют гидросульфат тетрабутиламмония (1 г) в пиридине (2 мл). Смесь перемешивают 1 ч при 25o и еще 1 ч кипятят. Прибавление метанола (35 мл) и насыщенного метанольного раствора карбоната калия (20 мл) приводит к образованию осадка. Продукт выделяют фильтрованием и дополнительной очисткой хроматографией на C18 с обращенными фазами силикагеле/метанол-вода (60:40) получают заглавное соединение, т.пл. 275 (разл.)
МС: (M+H) наблюдается при 482, M + K наблюдается при 520.

Пример 175. Диэтил-/2-/4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил) фенокси/этил/ амин (VII)
Смесь 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фенола (VII, пример 54, 364 мг), водного раствора гидроксида калия (50%, 7 мл), ТГФ (5 мл), бисульфата тетрабутиламмония (170 мг) и гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида (521 мг) интенсивно перемешивают 4,5 ч при 25o и 16 ч при температуре кипения. Свободное основание в качестве продукта выделяют экстрагированием хлороформом и очищают хроматографией с элюированием смесью метанол-хлороформ (5: 95). Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение. МС (свободное основание): выч. для C27H38N6O + H: 463,3185, найдено: 463,3158.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,4, 6,96, 6,37, 4,53, 3,87-3,5, 3,42, 3,21, 1,95, 1,44 δ .

Свободное основание превращают в моногидрохлорид обработкой избытком метанольного раствора хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из смеси ацетон-гексан получают соль заглавного соединения, т.пл. 205-208o.

Пример 176. N,N-Диметилсульфамоильное производное 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола
Смесь 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фенола (VII, пример 54, 325 мг), 144 мг N,N-диметилсульфамоилхлорида, 32 мкл 7 н. водного раствора гидроксида натрия и 3 мг бромида тетрабутиламмония в 4 мл бензола перемешивают 5 мин при 25o, затем кипятят 2 ч. После охлаждения смесь распределяют между бензолом и водой (pH 8-9) и органическую фазу испаряют. Перекристаллизацией твердого остатка из смеси ацетон-гексан получают заглавное соединение, т.пл. 186-188o.

ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,4, 7,32, 6,42, 3,79, 3,64, 3,01, 1,95 δ .

Пример 177. 2-/2-/2-(2-метокси)этокси/этокси/этиловый простой эфир 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил/фенола
Смесь дисперсии гидрида натрия (60%, 1,06) и 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола (VII, пример 54, 910 мг) в ДМФА (5 мл) перемешивают 45 мин при 25o и 15 мин при 60o. Смесь охлаждают до 25o и добавляют монотолуолсульфонат монометилового эфира триэтиленгликоля (1,01 г) в ДМФА (3 мл). Полученную смесь перемешивают 1 ч при 25o и 3 ч при 60o. После охлаждения большую часть ДМФА удаляют и продукт выделяют экстрагированием водным этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют. Хроматографической очисткой на силикагеле с элюированием смесью ацетон-хлороформ (10: 90) и последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получают заглавное соединение, т.пл. 88-89o.

Пример 178. 1-(2-Имидазол-1-ил)этиловый простой эфир 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола
Интенсивно перемешиваемую смесь 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенола (VII, пример 54, 3,17 г), 1,2-бромэтана (26,3 г), водного раствора гидроксида натрия (50%, 20 г) и бисульфата тетрабутиламмония (100 мг) в ТГФ (25 мл) нагревают 1,5 ч при 50o. Охлаждением и экстрагированием реакционной смеси хлористым метиленом получают 2-бром-1-этиловый простой эфир продукта примера 54. Смесь 330 мг промежуточного бромэтилового эфира, 960 мг имидазола и 50 мг йодистого натрия в 10 мл толуола кипятят 48 ч. Экстрагированием охлажденной реакционной смеси водным хлористым метиленом и концентрированием получают заглавное соединение.

МС (свободное основание): выч. для C26H31N7O: 457,259, найдено: 457,2597.

Обработкой полученного продукта одним эквивалентом метанольной хлористоводородной кислоты получают соль заглавного соединения, т.пл. 132-140o.

Пример 179. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенил-N,N- диметилкарбамат (VII)
Смесь гидрида натрия (60%, 1,13 г) и безводного диметилформамида охлаждают в бане со льдом и к смеси добавляют 4-(7-метил-2,3-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)-фенол (VII, пример 54, 2 г). После выдерживания 2 ч при 25o и 20 мин при 60o смесь охлаждают до 25o и обрабатывают 1,27 мл диметилкарбамоилхлорида. После выдерживания 3,5 ч при 25o продукт выделяют экстрагированием этилацетатом. Хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ (2:98) и последующей перекристаллизацией продукта из этилацетата получают заглавное соединение, т.пл. 194-195o.

ЯМР: 7,45-7,43, 7,17-7,14, 6,39, 3,9-3,71, 3,67, 3,55-3,21, 3,12, 3,03, 2,04-1,92 α .

Примеры 180-182. По общей методике примера 49 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием в каждом случае в качестве исходных соединений 4-метиламино-2,6-ди-1-пирролидинопиримидин (V, пример 3) и соответствующий δ -бромкетон (VI) синтезированы заглавные соединения примеров 180-182.

Пример 180. 7-(7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)бензойной кислоты этиловый эфир (VII)
т.пл. 195-200o.

ЯМР: 8,08-8,05, 7,55-7,52, 6,54, 4,43-4,36, 3,91-3,75, 3,72, 3,69-3,52, 2-1,92, 1,43-1,39 δ .

Пример 181. 6-(4-Бромфенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин (VII) и его метансульфонат
Свободное основание, т.пл. 238-239o.

ЯМР: 7,55-7,48, 7,36-7,31, 6,42, 3,75-3,82, 3,66, 3,66-3,58, 2,02-1,9 δ .

Метансульфонат, т.пл. 244-246.

Пример 182. 4-(7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)бензонитрил (VII)
т.пл. 265-266o
ЯМР: 7,68-7,63, 7,58-7,52, 6,55, 3,83-3,75, 3,72, 3,66-3,58, 2,06-1,9 δ .

Пример 183. 7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-6-/4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил/-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин (VII)
Смесь 4-(7-метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)- бензонитрила (пример 182, 219 мг), 166 мг гидрохлорида триэтиламина и 153 мг азида натрия в 9 мл N-метилпирролидина нагревают 4 ч при 150o, после чего перемешивают при 20-25o в течение ночи. Для удаления растворителя смесь отгоняют (0,9 мм Hg, 50o). Полученный твердый продукт растворяют в 150 мл рассола и 200 мл хлороформа. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 5 порциями хлороформа. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Концентрат хроматографируют на силикагеле с элюированием 15-20% метанола, насыщенного аммиаком, в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение, т. пл. 289-291o.

ЯМР: 7,96-7,93, 7,64-7,61, 6,56, 3,7-3,45, 3,45-3,23, 1,92-1,62 δ :
выч. для C22H25N9 + H: 416,2311, найдено: 416,2322.

Пример 184. 4-(7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)бензамид (VII)
Суспендированную смесь 6-(4-бромфенил)-7-метил-2,3-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина (пример 181, 205 мл) в 4 мл безводного тетрагидрофурана после охлаждения в бане с сухим льдом в ацетоне прибавляют 0,55 мл 1,38 М раствора трет-бутиллития в пентане и затем 0,12 мл триметилсилилизоцианата. Смесь перемешивают 10 мин, нагревают до 20-25o и затем перемешивают 30 мин. Смесь переносят в воду, разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат и концентрированием получают твердый продукт, хроматографией которого на силикагеле с элюированием 3% метанола, насыщенного аммиаком, в хлороформе получают заглавное соединение, т.пл. 175-180o.

Обработкой свободного основания избытком хлористоводородной кислоты получают соль заглавного соединения, т.пл. 275-278o.

ЯМР 8,03, 7,92-7,89, 7,6-7,58, 7,38, 6,83, 3,72-3,34, 2,1-1,8 δ .

МС: выч. для C22H26N6O: 390,2168, найдено: 390,2172.

Пример 185. 4-(7-Метил-2-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)бензойная кислота (VII)
К суспензии этилового эфира 4-(7-метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)бензойной кислоты (пример 180, 2,04 г) в этаноле (95%, 80 мл) добавляют 240 мл 0,1 н. водного раствора гидроксида калия. Смесь кипятят два дня, после чего частично концентрируют при пониженном давлении. Полученную смесь переносят в 300 мл 5% соляной кислоты и экстрагируют 5 порциями хлороформа. Объединенные экстракты сушат и концентрируют. Хроматографией концентрата на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ-уксусная кислота (5: 94: 1) получают заглавное соединение, т.пл. 290-295o.

Суспензию 150 мг полученной свободной кислоты в 4 мл тетрагидрофурана обрабатывают 3,8 мл 0,1 н. раствора гидроксида калия и затем 1 мл метанола. Смесь нагревают 1 ч при 50o, после чего добавляют дополнительно 3,8 мл (0,38 ммоль) 0,1 н. раствора гидроксида калия. Смесь концентрируют при пониженном давлении и затем хроматографируют на силикагеле с обращенными фазами с элюированием смесью метанол-вода (75:25). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Концентрат переносят в воду и лиофилизацией получают калиевую соль заглавного соединения, т.пл.>300o.

ЯМР (ДМСО): 7,95-7,92, 7,54-7,51, 6,61, 4,2-3,44, 2,1-1,82 δ ;
МС: вычислено для C22H24N5O2K: 430,1645, найдено: 430,1688.

Пример 186. 2-/4-(7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидина-6-ил) бензоиламино/этансульфоновой кислоты аммонийная соль
К суспензии 4-(7-метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)бензойной кислоты (пример 185, 253 мг) в 5 мл ДМФА добавляют 83 мг N-гидроксисукцинимида, 0,11 мл диизопропилкарбодиимида и 10 мг диметиламинопиридина. После выдерживания 18 ч при 20-25o фильтрованием получают 300 мг промежуточного N-гидроксисукцинимидного сложного эфира.

Суспензию 249 мг промежуточного N-гидроксисукцинимидного эфира в 50 мл ТГФ слегка нагревают до перехода в раствор нерастворимых веществ, после чего добавляют 662 мг таурина в 5,2 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия с последующим добавлением 5 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде и обрабатывают 5 %-ой соляной кислотой. В смеси устанавливают pH 4. Слои разделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты и их концентрированием получают 621 мг твердого продукта, хроматографированием которого с элюированием 15-20% насыщенного аммиаком метанола в дихлорметане получают заглавное соединение, т.пл. 185-190o.

ЯМР (ДМСО): 8,63-8,51, 7,86-7,84, 7,68-7,65, 7,36, 7,19, 7,02, 6,74, 3,88-3,26, 2,79-2,64, 2,13-1,8 δ ;
МС: выч. для C24H30N6O4S + H: 499,2127, найдено: 499,2143.

Пример 187. 4-(7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)-N-(1Н- тетразол-5-ил)бензамид (VII)
К смеси 247 мг N-гидроксисукцинимидного эфира примера 186 и 50 мл диметилформамида добавляют 110 мг 5-аминотетразола и затем 71 мг диметиламинопиридина. Смесь перемешивают 3 ч и затем кипятят 1 час. Удалением диметилформамида при пониженном давлении получают твердый продукт, который растворяют в хлороформе с небольшой добавкой метанола. Полученную смесь промывают рассолом. Водный слой экстрагируют шестью порциями хлороформа. Объединенные органические экстракты сушат и фильтруют. Твердую часть промывают диметилформамидом. Концентрированием фильтрата получают оранжевое твердое вещество, хроматографией которого на силикагеле с элюированием 15-20% насыщенного аммиаком метанола в дихлорметане получают заглавное соединение, т.пл. > 310o.

ЯМР (ДМСО): 8,15-8,12, 7,76-7,73, 7,24, 6,77, 3,89-3,6, 3,6-3,46, 2,07-1,8 δ ;
МС: выч. для C23H26N10O: 459,2369, найдено: 459,2374.

пример 188. 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фениламин (VII)
По общей методике примера 49 с возможными, не имеющими решающего значения вариациями, но использованием 4-бензилоксикарбониламинофенацилбромида (VI) получено бензилоксикарбонильное производное заглавного соединения. Смесь 253 мг полученного производного и 67,8 мг 10% палладия на угле в 5 мл диметилформамида гидрируют 2 ч под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ат). Смесь фильтруют через слой целита и тщательно промывают диметилформамидом, метанолом, хлороформом и дихлорметаном. Фильтрат частично концентрируют, переносят в воду и экстрагируют тремя порциями смеси этилацетат-гексан (1:1). Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием получают твердый продукт, который хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ (3:97). Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают заглавное соединение, т.пл. 235-237o.

ЯМР: 7,26-7,24, 6,74-6,7, 6,31, 3,9-3,5, 1,88-2,07 δ ;
МС: выч. для C21H26N6: 362,2219, найдено: 362,2213.

Свободное основание превращают в дигидрохлорид действием избытка метанольной хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из смеси метанола с этилацетатом получают соль заглавного соединения, т.пл. 205-207.

ЯМР: 7,51-7,49, 7,31-7,29, 6,42, 4,28-3,35, 2,28-1,8 δ ;
МС: выч. для C21H26N6: 362,2219, найдено: 362,2223.

Пример 189. N-/4-(7-Метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенил /метансульфонамид (VII)
Смесь 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фениламина (пример 188, 103 мг) и 30 мл охлаждают в бане со льдом и к смеси добавляют 24 мкл метансульфонилхлорида. Смесь нагревают до 20-25o и перемешивают 2 дня. Дополнительно добавляют 24 мкл метансульфонилхлорида и перемешивают еще 3 ч. Смесь переносят в воду и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием получают твердый продукт, который хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ (4:96) с получением целевого продукта, перекристаллизацией которого из горячего ацетонитрила получают заглавное соединение, т.пл.248-250o.

ЯМР: 7,46-7,43, 7,27-7,24, 6,72, 6,4, 3,88, 3,67, 3,67-3,55, 3,05, 2,01-1,92 δ .

Пример 190. 4-(7-Метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-6-ил)фениламина бис(метансульфонамид) (VII)
Смесь 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фениламина (пример 188, 206 мг) и 40 мл дихлорметана охлаждают в бане со льдом и к смеси добавляют 0,15 мл триэтиламина и затем 0,05 мл метансульфонилхлорида. Три дополнительные порции метансульфонилхлорида в 0,02, 0,01 и 0,01 мл добавляют последовательно в течение следующего часа. Смесь переносят в воду, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием получают твердый продукт, который присоединяют к ранее выделенному продукту (из опыта с 50 мг) и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ (3:97) с получением целевого продукта, перекристаллизацией которого из горячего ацетонитрила получают заглавное соединение, т.пл. 245-248o.

ЯМР: 7,49-7,47, 7,31-7,28, 6,42, 3,78-3,69, 3,64, 3,58-3,52, 3,36, 1,97-1,85 δ .

Пример 191. /4-(7-Метил-2,3-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло-/2,3-d/пиримидин-6-ил)фенил/ гуанидин (VII)
К смеси 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин-6-ил)фениламина (пример 188, 247 мг) и 50 мл дихлорметана добавляют 245 мг ди-2-пиридилтиокарбоната. Смесь перемешивают 1 ч, переносят в воду и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием получают твердый продукт, который растворяют в 50 мл дихлорметана. Затем через раствор пробулькивают аммиак в течение 5 мин. Смесь оставляют на 1 день, затем помещают в холодильник и оставляют на 2 дня. Фильтрованием смеси получают промежуточную тиомочевину, соответствующую исходному амину, т.пл. 220-225o.

ЯМР: 9,73, 7,43, 6,44, 3,73-3,59, 3,54, 3,5-3,39, 1,99-1,75 δ ;
МС: M+ наблюдается при 421.

Суспензию 1,01 г полученной промежуточной тиомочевины в 200 мл ацетонитрила нагревают до 40o и обрабатывают 0,16 мл метилйодида. Смесь перемешивают 2 ч и затем температуру повышают до 50o. Смесь перемешивают в течение ночи. Температуру повышают до 70o и добавляют 0,08 мл метилйодида. Смесь перемешивают 1,5 ч и обрабатывают 0,04 мл метилйодида. И наконец, после перемешивания 2 ч добавляют 0,02 мл (0,32 ммоля) метилйодида. Смесь перемешивают 1 ч, охлаждают и фильтрованием получают 183 мг непрореагировавшего исходного продукта. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ (5:95) с получением целевого продукта, все еще содержащего некоторое количество примесей. Повторной хроматографией продукта на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлороформ (2:98) получают соответствующей метилизотиомочевины, т.пл. 95-98o.

ЯМР: 7,43-7,4, 6,99-6,97, 6,39, 3,81-3,77, 3,67, 3,65-3,6, 1,98-1,92 .

К смеси 313 мг полученной изотиомочевины и 32 мл третбутанола 25 мин добавляют аммиак. Смесь нагревают в запаянной пробирке при температуре в течение ночи. Затем смесь вторично обрабатывают 15 минут аммиаком и кипятят еще 7 ч. Аммиак пробулькивают в третий раз в течение 10 мин, после чего смесь кипятят 24 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют хлороформом и водой. Смесь обрабатывают 5 %-ным водным раствором гидроксида натрия до pH 11. Слои разделяют и водный слой снова экстрагируют двумя порциями хлороформа. Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием получают твердый продукт, хроматографией которого на силикагеле с элюированием 30% насыщенного аммиаком метанола в дихлорметане получают заглавное соединение.

ЯМР (ДМСО): 7,27-7,25, 6,81-6,79, 6,27, 3,72-3,51 3,46, 3,43-3,29, 1,9-1,67 δ ;
МС: выч. для C22H28N8 + H: 405,2515, найдено: 405,2511.3

Похожие патенты RU2103272C1

название год авторы номер документа
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1991
  • Малькольм Вилсон Мун[Us]
  • Ричард Фредерик Хейер[Us]
  • Дженетт Кей Моррис[Us]
RU2023712C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-2-НАФТИЛАМИНА 1990
  • Лин Чиу-Хонг[Us]
  • Перси Монтфорд Ф.[Us]
  • Дарлингтон Вилльям Х.[Us]
  • Хаадсма Сьюзанн Р.[Us]
  • Ромеро Артур Г.[Us]
RU2086535C1
ТРОПОНЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛОКСАЗОЛИДИНОН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ИЛИ ГИДРАТЫ 1993
  • Майкл Роберт Барбачин
RU2119484C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОПИРАНОНЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ГИДРАТЫ 1989
  • Рональд Б.Гаммилл
  • Томас М.Джадж
  • Джоэл Моррис
RU2118321C1
ПИРИМИДО[4,5-B]ИНДОЛЫ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) 1997
  • Банди Гордон Л.
RU2200737C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНТИОАЛКИЛЬНЫЕ ИЛИ АЛКИЛЭФИРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИРУСОВ 1996
  • Ричард А. Ньюджент
  • Донн Г. Вишка
  • Гари Дж. Клик
  • Дэвид Р. Грейбер
  • Стивен Томас Шляхтер
  • Майкл Дж. Мерфи
  • Джоел Моррис
  • Ричард С. Томас
RU2167155C2
ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНИЛ- И ПИРИМИДИНИЛАЛКИЛИДЕНБИСФОСФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ИХ ЭФИРЫ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1992
  • Ричард Аллен Ньюджент[Us]
  • Стефен Томас Шлэхтер[Us]
RU2079506C1
Способ получения моно-окса-бензоацетамидных или -бензамидных соединений,или метансульфонатной соли моно-окса-бензоацетамидных соединений 1982
  • Лестер Джей Каплан
SU1338784A3
ДИАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 1992
  • Донна Ли Ромеро[Us]
  • Марк Аллен Митчелл[Us]
  • Ричард Чарльз Томас[Us]
  • Джон Реймонд Палмер[Us]
  • Вилльям Гэри Тарпли[Us]
  • Пол Адриан Аристофф[Us]
  • Герман В.Смитт[Us]
RU2099335C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО [2,3-D] ПИРИМИДИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПИРРОЛО [2,3-D] ПИРИМИДИНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА 1993
  • Юхпинг Л.Чен
RU2124015C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 103 272 C1

Реферат патента 1998 года БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕАКЦИОННОСПОСОБНОГО КИСЛОРОДА

Фармацевтически активные бициклические гетероциклические амины (XXX):

где W1 - группа -N= или -CH=, W3 - группа -N= или -CH, W5 - группа -N= или -CR5-, с условием, что W5 - группа -CR5-, когда W1 и W3 - одновременно группа -N=, применимы в качестве лекарственных средств для лечения легкой и/или от умеренной до тяжкой травмы головы, субархоидального кровотечения и последующего ишемического шока, астмы и снижения образования слизи в легких и других заболеваний и повреждений. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 9 табл.

Формула изобретения RU 2 103 272 C1

1. Бициклические гетероциклические амины общей формулы

где R5 атом водорода, С1 С8-алкил, необязательно замещенный 1 4 гидроксильными группами, фенил, необязательно замещенный 1 - 4 атомами фтора, хлора, брома, гидроксильными или алкоксильными группами;
R6 или С1 С8-алкил, необязательно замещенный 1 - 4 гидроксильными группами, С1 С4-алкильными группами или фенильными группами, или группа -(СН2)n3-фенил, где n3 0 6, необязательно замещенная 1 4 группами, выбранными из ряда, содержащего С1 С4-алкил, гидроксил, С1 - С4-алкоксил, фтор, хлор, бром, 1-пирролидинилметил, -О-R5-2, где R5-2 сульфамат, -СО2-R5-2, где R5-2 атом водорода или С1 С4-алкил, аминогруппа, или группа-пиридин-2-, 3- или 4-ил;
R7 или группа С1 С8-алкил, необязательно замещенный 1 4 группами, выбранными из ряда, содержащего гидроксил, тиольную группу, -NR5-4R5-5, где R5-4 и R5-5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу

где R5-9 алкил,
или группу

группу -S-R5-2, где R5-2 - СО-R5-8, а R5-8 С1 - С4 алкил, и группу -О-R5-2, где R5-2 глюкозил, или группу -(СН2)n3-фенил, где n3 0 6, необязательно замещенную 1 4 гидроксильными или С1 С4-алкоксильными группами, или группу -(СН2)n3SO3R5-2, где n3 0 - 6, а R5-2 атом водорода или С1 - С4-алкил, или группу -(СН2)n3 СО2R5-2, где n3 0 6, а R5-2 С1 С4-алкил, причем один из R5, R6 и R7 должен означать-(СН2)n3 фенил, где n3 0, возможно замещенный заместителями, указанными выше для этой группы, или пиридин-2-, 3- или 4-ил;
R2-1 и R2-2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из ряда, содержащего морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-пирролидинил, необязательно замещенный 1 3 гидроксильными или аминогруппами, 1-пиперазинил, необязательно замещенный в положении 4 гетероциклического кольца С1 С6-алкоксикарбонилом или С1 С6-алкилом, который может содержать 1 3 гидроксильные группы, а также возможно замещенный по атомам углерода аминогруппой;
R4-1 и R4-2 принимают те же значения, что и R2-1 и R2-2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, в которых R5 атом водорода, метил, фенил и 4-гидроксифенил. 3. Соединения по п. 1, в которых R2-1 и R2-2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил, 1-пиперазинил, 1-тиоморфолинил и 4-метилпиперазин-1-ил. 4. Соединения по п. 3, в которых R2-1 и R2-2 представляют 1-пирролидинил и 1-пиперазинил. 5. Соединения по п. 1, в которых R4-1 и R4-2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил, 1-пиперазинил, 1-тиоморфолинил и 4-метилпиперазин-1-ил. 6. Соединения по п. 5, в которых R4-1 и R4-2 1-пирролидинил и 1-пиперазинил. 7. Соединения по п. 1, в которых R6 метил, фенил и 4-гидроксифенил. 8. Соединения по п. 1, в которых R7 метил, фенил, 2-(1-морфолинил)-этил и 2-(1-пиперазинил)этил. 9. Соединения по п. 1, фармацевтически приемлемыми солями которых являются соли следующих кислот: хлористо-водородной, бромистоводородной, метансульфоновой, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, (СН3)-(СН2)n-СООН, где n 0 4, и НООС (СН2)n-СООН, где n 0 4. 10. Соединения по п. 1, выбранные из группы, включающей 6-фенил-2,4-ди-(1-пирролидинил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-фенил-7-н-пропил-2,4-ди-(1-пирролидинил)-7Н-пирроло[2,3-d] -пиримидин, 7-метил-2,4-ди[N-метил-N-(2-гидрокси)этил] -6-фенил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин, 2-(6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил)этанол, 2-(6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил)этил, 2-(6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил)-S-этил-1-тиоацетат, 2-(6-фенил-2,4-ди-1- пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этантиол, 2-[6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]этилацетат, 7-трет-бутил-6-фенил -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 6-(4-гидроксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-трет-бутил-6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин, 6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-метил-6-фенил-2,4-ди-1 -тиоморфолинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-фенил-7-[2-(1 -пиперазинил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-морфолинил)этил] -6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-(4-метил)пиперазинил) этил]-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 2-[6-(4-метоксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)этанол, 2-[6-(4-гидроксифенил) -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-7ил]этанол, 7-метил-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-фенил-7-фенилметил 2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d]-пиримидин, 6,7-дифенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-метил-2,4-ди-4-морфолинил -6-фенил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 1,1'-(7-метил-6-фенил -7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диил] -бис-3,4-пирролидиндиол, 7-метил-6-фенил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 3,3'-[(7-метил-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4 -диил)-ди-1,4-пиперазиндиил]бис-1,2-пропандиол, 4,4'-(7-метил-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-2,4-диил) -бис-1-пиперазинуксусной кислоты диэтиловый эфир, 4,4'-(7-метил-6-фенил-7Н -пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диил)-бис-1-пиперазинуксусная кислота, 5,7-диметил-6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло-[2,3-d] пиримидин, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенол, 7-метил-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло [2,3-d]-пиримидин, 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенол, 2,6-бис(1-метилэтил)-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенол, 2,6-диметил-4-(7-метил-2,4 -ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенол, 5-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил) -1,2,3-триметоксибензол, 6-(2-(4-метоксифенил)этил] -7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 5,6-бис(4-хлорфенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 5,6-бис(4-метоксифенил) -7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 4,4'-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-5,6-диил)бисфенол, 6,7-бис(4-метоксифенил)-7 -метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-метил-5-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 2-(6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7 -ил)этансульфоновая кислота, 6-(3,4-диметоксифенил) -7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)-1,2-бензодиол, 6-(2,5-диметоксифенил) -7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 2-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил) -1,4-бензолдиол, 6-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(2-метоксифенил)-7 -метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 2-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенол, 6-(2-пиридинил)-7 -метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 2-метокси-5-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] -пиримидин-6-ил)бензойной кислоты метиловый эфир, 2-гидрокси-5-(7-метил -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-[2,3-d] пиримидин-6-ил)бензойная кислота, 4,4'-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5,6-диил)бисфенол, 6-(4-метоксифенил)-7- метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-биспиперазин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидина диметансульфонат, 4-(7-метил-2,4-дипиперазинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенол, 2,4-бис(3-амино-1 -пирролидинил)-6-(4-метоксифенил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 4-[2,4-бис(3-амино-1-пирролидинил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил]фенол, 6-[(4-метоксифенил)-7-метил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло-[2,3-d] пиримидин-5-ил] метанол, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3 -d]пиримидин-6-ил)фенол, 2,6-бис(1-пирролидинилметил) -4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -6-ил)фенол, 6-фенил-7-[2-(1-(3,4,5-триметил)пиперазинил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 7-[2-(1-(3,5-диметил)пиперазинил)этил] -6-фенил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-3,5-диметил)пиперазинил)этил]-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d]пиримидин, 6-(4-фторфенил)-7 -[2-(1-(3,4,5-триметил)пиперазинил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 2-[6-(4-метилфенил)-2,4 -ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил] этанол, 6-(4-метилфенил)-7-[2-(1-(3,4,5-триметил)пиперазинил)этил] -2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(4-метилфенил)-7 -[2-(1-пиперазинил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-(3,5-диметил)пиперазинил)этил]-6-(4 -метилфенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(4-фторфенил)-7-[2-(1-пиперазинил)этил]-2,4-ди -1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 5-метил-6-(4-метилфенил)-7-[2-(1-пиперазинил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-(3,5-диметил)пиперазинил)этил] -5-метил-6-(4-метилфенил)-2,4 -ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 6-(4-фторфенил)-5-метил-7-метил-7-[2-(1-пиперазинил)этил]-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-(3,5-диметил)пиперазинил)этил]-6-(4-фторфенил)-5-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(4-метоксифенил)-7-метил -2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 4-[7-метил-2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил]фенол, 7-метил-2,4-бис(4 -метилпиперазин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 5,6-бис[4-метоксифенил)-7-метил] -2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)-7Н -пирроло[2,3-d]пиримидин, 7-метил-6-пиридин-3-ил -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-фенил-7-[2-(1-глюкозил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, [4-(7-метил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенокси]уксусной кислоты метиловый эфир, [4-(7-метил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенокси]уксусная кислота, N-гидрокси-N-метил-4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)феноксиацетамид, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3 -d]пиримидин-6-ил)фенола сульфат, диэтил-[2-[4-(7-метил-2,4 -ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенокси]этил]амин, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенола, N, N-диметилсульфаноил, 4-(7-метил-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенола, 2-[2-[2-(2-метокси)этокси] этиловый простой эфир, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6 -ил)фенола, 1-(2-имидазол-1-ил)этиловый простой эфир, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин -6-ил)фенил-N, N-диметилкарбамат, 4-(7-метил-2,4-биспирролидин-1 -ил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)бензойной кислоты этиловый эфир, 6-(4-бромфенил)-7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d] пиримидин, 4-(7-метил-2,4-биспирролидин -1-ил-7Н-пирроло[2,3-d] -пиримидин-6-ил)бензамид, 4-(7-метил-2,4-биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)бензойная кислота, 2-[4-(7-метил-2,4-биспирролидин -1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)бензоиламино] этансульфоновая кислота, 4-(7-метил-2,4-биспиримидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)-N-(1Н-тетразол-5-ил)бензамид, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-6-ил)фениламин, N-[4-(7-метил-2,4 -биспирролидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенил] метансульфонамид, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-6-ил)фениламина-бис(метансульфонамид). 11. Соединения по п. 10, выбранные из группы, включающей 6-фенил-2,4-ди(1-пирролидинил-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-фенил-7-[2-(1-пиперазинил)этил] -2,4-ди-1-пирролидинил -7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 7-[2-(1-морфолинил)этил] -6-фенил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин, 2-[6-(4-гидроксифенил)-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил] этанол, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н -пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенол, 2,6-диметил-4-(7-метил -2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] -пиримидин-6-ил)фенол, 4,4'-(2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6,7-диил)бисфенол, 5,6-бис(4-метоксифенил) -7-метил-2,4-ди-1-пиперазинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 7-[2-(1-(3,5-диметил)пиперазинил)этил]-6-(4-фторфенил)-2,4-ди-1 -пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 6-(4-метилфенил-7-[2 -(1-пиперазинил)этил]-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин. 12. Соединения по п. 11, выбранные из группы, включающей 6-фенил-2,4-ди-(1-пирролидинил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, 4-(7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-6-ил)фенол. 13. Бициклические гетероциклические амины общей формулы

где R5 и R6 совместно с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют цикл, выбранный из ряда, содержащего группу

где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом двойной связью и n7 3 5, или группу

где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом двойной связью;
R7 группа С1 С8-алкил, необязательно замещенный 1-пиперазинилом, или атом водорода;
R2-1 и R2-2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил;
R4-1 и R4-2 принимают те же значения, что R2-1 и R2-2,
и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода.
14. Соединения по п.13, в которых R7 атом водорода, метил и 2-(1-пиперазинил)этил. 15. Соединения по п.13, фармацевтически приемлемые соли которых являются солями следующих кислот: хлористо-водородной, бромисто-водородной, метансульфоновой, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, СН3-(СН2)nСООН, где n 0 4, НООС-(СН2)n-СООН, где n 0 4. 16. Соединения по п. 15, выбранные из группы, включающей 5,6,6,8-тетрагидро-9-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-5Н-пиримидо[4,5-b] индол, 9-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-9Н-пиримидо[4,5-b] индол, 5,6,7,8-тетрагидро-2,4-ди-1-пирролидинил-1Н-пиримидо[4,5-b] индол, 5,6,7,8-тетрагидро-9-[2-(1-пиперазинил)этил]-2,4-ди-1-пирролидинил -5Н-пиримидо[4,5-b]индол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2103272C1

WO, заявка, 91/04254, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
GB, патент, 864145, кл
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
GB, патент, 1268772, кл
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Jaernal of Heterocyclic Chem, 1988, v
Видоизменение пишущей машины для тюркско-арабского шрифта 1923
  • Мадьяров А.
  • Туганов Т.
SU25A1
Микрофонно-телефонный усилитель 1923
  • Коваленков В.И.
  • Новиков В.В.
SU1633A1

RU 2 103 272 C1

Авторы

Дональд И.Эйир[Us]

Гордон Л.Банди[Us]

Эрик Ен Джакобсен[Us]

Даты

1998-01-27Публикация

1993-03-16Подача