Данное изобретение относится к новым тропонзамещенным фенилоксазолидиноновым соединениям, которые используются в качестве антибактериальных агентов.
Оксазолидиноны являются классом перорально-активных синтетических антибактериальных агентов, и имеются многочисленные ссылки в науке, рассматривающие целый ряд оксазолидиноновых производных. Например, имеется целый ряд ссылок по 3-фенил-2-оксазолидиноновым соединениям, имеющим один, два или три заместителя в фенильном кольце. Ссылки, рассматривающие единственное замещение в фенильном кольце, включают в себя патенты США NN4948801, 4461773, 4340606, 4476136, 4250318, 4128654 и Re 29607. Дополнительные ссылки на 3-[(монозамещенный)фенил] -2-оксазолидиноны могут быть найдены в публикации EP 0312000 Jregory et al. , J. Med. Chem., 32 : 1673 (1989), Jregory et al., J. Med. Chem., 33 : 2569 (1990), Part et al., J. Med. Chem., 35 : 1156 (1992) и Wang et al., Fetrahedron, 45 : 1323 (1989). Соединения этого типа также включают антибактериальное средство DuP 721.
3-[(ди-, три- или (конденсированное ядро)-замещенный)фенил]-2-оксазолидиноны описываются в патентах США NN 4977173, 4921869 и 4801600; публикациях EP 0316594, 0184170 и 0127902; РСТ-заявках РСТ/US 89/03548, РСТ/US 90/06220, РСТ/US 92/08267 и заявке на патент США N 07/880492 от 8 мая 1992 г.
Нами получены 3-[(моно-, ди- и тризамещенный)фенил]-2-оксазолидиноны, которые являются эффективными в качестве антибактериальных агентов. Соединения изобретения отличаются 3-фенил-2-оксазолидинонами, имеющими тропоновое или замещенное тропоновое кольцо в пара-положении фенильного кольца и необязательно с дополнительным заместителем в виде различных радикалов в мета-положении фенильного кольца.
Следующие ссылки описывают 3-фенил-2-оксазолидиноны, имеющие единственное замещение в фенильном кольце.
Патент США N 4948801 описывает 3-[(арил и гетероарил)фенил]-2-оксазолидиноны, имеющие антибактериальную активность.
Патент США N 4476136 рассматривает 3-[(p-арилалкил, арилалкенил и арилацетиленовый замещенный)фенил]-5-(аминометил)-2-оксазолидиноны, которые имеют антибактериальную активность.
Патент США N 4461773 рассматривает замещенные 3-фенил-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидиноны, которые имеют антибактериальную активность.
Патент США N 4340606 рассматривает замещенные 3-[(p-алкилсульфонил)фенил] -5-(гидроксиметил)- или (ацилоксиметил)-2-оксазолидиноны, имеющие антибактериальную активность в млекопитающих.
Патент США N 4250318 рассматривает замещенные 3-фенил-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидиноны, имеющие антидепрессивное использование.
Патент США N 4128654 рассматривает замещенные 3-фенил-5-(галоидметил)-2-оксазолидиноны, которые используются для борьбы с грибковыми и бактериальными болезнями растений.
Заменяющий патент США 29607 рассматривает замещенный 3-фенил-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидиноны, имеющие антидепрессивное, транквилизирующее и седдативное (успокаивающее) использование.
Бельгийский патент N 892270 рассматривает 3-[(арилалкил, арилалкенил и арилацетиленовый замещенный)фенил]-5-(аминометил)-2-оксазолидиноны, соответствующие патенту США N 4476136, указанному выше.
Публикация Европейского патента N 0352781 рассматривает арил- и гетероарилзамещенные 3-фенил-2-оксазолидиноны, соответствующие патенту США N 4948801, указанному выше.
Публикация Европейского патента N 0312000, как описано в Derwent 89-116142/16, рассматривает фенилметил- и пиридинметилзамещенные 3-фенил-2-оксазолидиноны.
Работы Part et al., J. Med. Chem., 35 : 1156 (1992), W.A.Jregory et al., J. Med. Chem., 33 : 2569 (1990) и J. Med. Chem., 32 : 1673 (1989), C.J. Word et al. , Fetrahedron, 45 : 1323 (1989) и A.M.Slee et al., Anfemicrofial. Agenfsand Chemofherapy, 31 : 1791 (1987) и D.C. Eusfice et al., Anfimicrobial Agents and Chemofherapy, 32 : 1218 (1988) являются дополнительными недавними ссылками, рассматривающими 3-[(монозамещенный)фенил]-2-оксазолидиноны.
Следующие ссылки рассматривают 3-[(дизамещенный)фенил]-3-[тризамещенный)фенил] - или 3-[(конденсированное кольцо-замещенный)фенил]-2-оксазолидиноны.
Патент США N 4977173 рассматривает 3-фенил-2-оксазолидиноны, имеющие лактам в пара-положении и фтор в мета-положении фенольного кольца (формула XIII).
Патенты США NN 4921869 и 4801600 рассматривают 6'-индолинил- или алканоноксазолидиноны, где азот индолинила находится в мета-положении по отношению к азоту оксазолидинона.
Патент США N 4705799 рассматривает замещенные аминометилоксооксазолидинилбензол-производные, включающие сульфиды, сульфоксиды, сульфоны и сульфамиды, которые обладают антибактериальной активностью.
Работа C.H.Park et al., J. Med. Chem., 35 : 1156 является дополнительной недавней ссылкой, рассматривающей 3-[(дизамещенный)фенил]-3-[тризамещенный)фенил] - или 3-[(конденсированное кольцо-замещенный)фенил]-2-оксазолидиноны.
Публикация Европейского патента N0316594 рассматривает замещенные 3-(стирил)-2-оксазолидиноны, соответствующие патенту США N 4977173, указанному выше.
Публикации Европейских патентов NN 0184170 и 012792 соответствуют патенту США N 4705799 рассмотренному выше.
PCT/US 89/03548 и PCT/US 90/06220 рассматривают 3-[(конденсированное кольцо-замещенный)фенил] -2-оксазолидиноны, которые используют в качестве антибактериальных агентов.
PCT/US 92/08267 рассматривает замещенные арил- и гетероарилфенилоксазолидиноны, которые используются в качестве антибактериальных агентов.
Заявка на патент США N 07/880492 от 8 мая 1992 г. рассматривает фенилоксазолидиноны, содержащие замещенные диазиновые остатки.
Ни одна из указанных выше ссылок не рассматривает тропонзамещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения.
Краткое описание изобретения.
Соединения, имеющие общую формулу I
в которой R1 - (а) водород, (b) C1 - C8- алкил, необязательно замещенный одним или более фтором, хлором, гидрокси, алкокси, ацилокси; (с) C3 - C6-циклоалкил; (d) амино; (e) C1 - C8- алкиламино; (f) C1 - C8-диалкиламино; (g) C1 - C8-алкокси;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из (а) водорода, (b) фтора, (с) хлора, (d) C1 - C8- алкила, (e) трифторметила, (f) гидрокси, (g) C1 - C8-алкокси, (h) нитро, (i) амино, при условии, что когда R2 и R3 являются одинаковыми;
R4 выбирается из группы, состоящей из
где R и Ra являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из C1 - C8- алкила, необязательно замещенного хлором, фтором, гидрокси, C1 - C8-алкокси, амино, C1 - C8- алкиламино, C1 - C8-диалкиламино;
R5 выбирается из группы, состоящей из водорода, OR6, SR6, NHR7,
и NR7 R12;
R6 - (а) водород, (b) C1 - C6- алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, (с) C1 - C6-алкил, необязательно замещенный амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C8- диалкиламино, (d) C1 - C8-алкил, необязательно замещенный одним или более гидроксилами и амино, алкиламино, диалкиламино; (e) C1 - C8-алкил, необязательно замещенный одним или более C1 - C8-алкоксилами, (f) C2 - C8-алкенил- C1 - C8-алкил, необязательно замещенный амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C8-диалкиламино, (g) C2 - C8-алкинил- C1 - C8-алкил, необязательно замещенный амино, C1 - C4-алкиламино, C1 - C8-диалкиламино, (h) C2 - C8-ацил, необязательно замещенный гидроксилом, амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C4-диалкиламино; (i) фенил- C1 - C8-алкил, необязательно замещенный по фенилу амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C8-диалкиламино, (j) пиридил- C1 - C8-алкил, необязательно замещенный по пиридилу амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C8-диалкиламино, (k) амино, необязательно замещенный одним или двумя C1 - C6-алкилами;
R7 - (а) водород, (b) C1 - C8- алкил, необязательно замещенный одним или более фтором, хлором, гидрокси, амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C8-диалкиламино, фенил, пиридил, C1 - C8-алкоксил, C1 - C8-алкоксикарбонил-остатками, (c) C3 - C8-циклоалкил, необязательно замещенный амино, C1 - C8-алкиламино или C1 - C8-диалкиламино; (d) амино, (e) C1 - C8-алкиламино, (f) C1 - C8-диалкиламино, (g) гидроксил, (h) C1 - C8-алкоксил, (i) C2 - C8-алкенил- C1 - C10-алкил, необязательно замещенный амино, C1 - C4-диалкиламино, C1 - C4-алкиламино, (j) C2 - C8-алкинил- C1 - C10-алкил, необязательно замещенный амино, C1 - C4-алкиламино, C1 - C4-диалкиламино;
R8 - (а) водород, (b) C1 - C8-алкил, (c) C3 - C8-циклоалкил, (d) C1 - C3-ацил, (e) C1 - C8-алкоксикарбонил, (f) C1 - C8-алкилсульфонил;
R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой (а) водород, (b) C1 - C8- алкил,
R11 - (а) водород, (b) гидрокси, (c) C1 - C8-алкокси, (d) амино, (e) алкиламино, (f) C1 - C8-диалкиламино, (g) C1 - C8- алкил, необязательно замещенный амино, C1 - C4-алкиламино и C1 - C4-диалкиламино;
R12 - C1 - C8-алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
Тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) содержат по крайней мере один хиральный центр. Для специалистов является очевидным, что, когда имеется один хиральный центр, соединение может существовать в виде одного или двух оптических изомеров [(R)- и (S)-энантиомеров] или их рацемической смеси. Как отдельные [(R)- и (S)-энантиомеры], так и их смеси, входят в объем тропонзамещенных фенилоксазолидинонов изобретения. В том случае, когда имеются дополнительные хиральные центры, получающиеся диастереомеры в рацемической и обогащенной энантиомером формах также входят в объем антибактериальных агентов (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), заявленных в изобретении.
Предпочтительная абсолютная конфигурация оксазолидинонов данного изобретения является такой, как представлено общими структурными формулами (Ia) - (Id). Абсолютная конфигурация называется (S) по Cohn - Jhgold - Prelog номенклатурной системе. Это является (S)-энантиомером, который является антибактериально активным оптическим изомером. Рацемическая смесь используется таким же образом и для той же цели, что и чистый (S)-энантиомер; различие состоит в том, что в два раза больше рацемического материала может быть использовано для получения такого же антибактериального эффекта, как в случае (S)-энантиомера.
Предпочтительными вариантами изобретения являются оксазолидиноны, представленные общими структурными формулами (Ia) и (Ib).
Более предпочтительными соединениями являются соединения (Ia) и (Ib), в которых R2 - водород, а R3 - водород или фтор. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения (Ia) и (Ib), где как R2, так и R3 - фтор, а R1 - метил.
Подробное описание изобретения.
Содержание углеродных атомов различных углеводородсодержащих остатков указывается индексами, обозначающими минимальное и максимальное число углеродных атомов в остатке; приставка Ci - Cj указывает остаток с целым числом атомов углерода от i до j включительно. Таким образом, C1 - C8-алкил относится к алкилу с числом атомов углерода от 1 до 8 включительно, или метилу, этилу, пропилу, гексилу, гептилу, октилу и их изомерным формам.
Термин C1 - C8-алкиламино означает аминоастаток, содержащий одну алкильную часть, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов. Термин C1 - C8-диалкиламино означает аминоостаток, содержащий две алкильные части, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов. Например, пропиламино и дипропиламино соответственно.
Термин "необязательно замещенный" означает, что остаток может быть замещен 1 - 4 названными заместителями. Например, C1 - C8-алкил, необязательно замещенный хлором, фтором, гидрокси, C1 - C8-алкокси, амино, C1 - C8-алкиламино, C1 - C8-диалкиламино, включает в себя 1-хлорпропил, 1-фторпропил-3-хлорпропил, 3-фторпропил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 1-метоксипропил, 1-октилоксипропил, 1-аминопропил, 1-аминооктил, 1-бутиламинопропил, 1-дибутиламинопропил и т.п.
Получение соединения общей формулы (Ia)
Способы получения соединения изобретения показаны на схемах 1 - 7. Схемы 1 - 4 показывают получение обогащенных энантиомером тропонзамещенных оксазолидинонов. Схемы 5 - 7 показывают получение рацемических промежуточных соединений и аналогов. Специалистам в данной области должно быть ясно, что небольшие модификации представленных схем синтеза позволяют получить дополнительные примеры тропонзамещенных фенилоксазолидинонов.
Как показано на схеме 1, промежуточное соединение 6 (полученное, как показано на схемах 3 и 4) реагирует с новым тропоном 7 (полученным из известного бромтропона 8, Banwell et al., Org. Prep. Proc. (1988) 393; Banwell et al. , Felrahedron Zett. , (1985), 25, 4543, как показано внизу схемы (1) в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий или бис(трифенилфосфин)-палладийхлорид в соответствующем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) или 1,4-диоксан, при соответствующей температуре (обычно 70 - 100oС) с получением продукта сочетания 9. Соединение 9 является примером тропонзамещенных фенилоксазолидинонов структуры Iа и может быть изменен дальше при необходимости реакцией 9 с соответствующим нуклеофилом, таким как амин, в соответствующей системе растворителей, такой как толуол или тетрагидрофуран/вода, при соответствующей температуре (от комнатной до температуры кипения растворителя) с получением дополнительных примеров (Ia). Метокси-группа соединения 9 также может быть замещена альтернативным алкоксиостатком при взаимодействии 9 с необходимым спиртом, обычно в избытке, в присутствии каталитического количества основания, например гидрида натрия, с получением заданного аддукта (смотри экспериментальную часть). Специалистам понятно, что необходимая R1 -группа может уже присутствовать в тропоне 7 до стадии сопряжения в присутствии палладиевого катализатора. Специалистам также понятно, что вариации с применяемым бромтропоном (смотри выше Fakaya et al., J. Am. Chem. Soc., (1978), 100, 1778 и т.д.) и с заместителями различных промежуточных соединений позволяют получить другие обогащенные энантиомером тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул (Ia) - (Id), которые являются предметом данного изобретения.
На схеме 2 показан альтернативный вариант синтеза, в котором бром- или иод-содержащее промежуточное соединение 6 (полученное как показано на схемах 3 и 4) вступает в галоген-металлобменную реакцию с получением металлированного производного 10 (M = Me3 Sn или ZnX), которое затем вступает в реакцию сочетания с бромотропоном 8 в присутствии соответствующего палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий или бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид, в соотвествующем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) или 1,4-диоксан, при соответствующей температуре (обычно 70 - 100oС) с получением продукта сочетания 9. При необходимости соединение 9 затем может дополнительно вступать в реакцию, как описано выше.
Схема 3 показывает получение обогащенных энантиомерами соединений структуры 6, которые требуются для получения оптически активных тропонзамещенных фенилоксазолидинонов (Ia) (см. схемы 1 и 2), которые являются предметом данного изобретения. Ключевая первая стадия в данном способе включает в себя реакцию необязательно замещенного фенилизоцианата (II) с коммерчески доступным (-)-(R)-глицидилбутиратом, с использованием условий, впервые примененных в работе Herweh et al., Fetrahedron Zett. (1971), 809, с получением фенилоксазолидинонового промежуточного соединения 12. Использование глицидилбутирата в такой реакции для получения оксазолидиноновых промежуточных соединений рассматривается в патенте США N 4705799. Появляются также публикации в открытой литературе, например Jregory et al., J. Med. Chem., (1989), 32, 1673. Бутирил-группа затем удаляется реакцией с алкоголятом, предпочтительно метилатом натрия, в метаноле с получением спирта 13 (R = H). Соединение 13 затем превращается в соответствующий метилсульфонат (R = So2Ch3) или арилсульфонат (R = So2Ar)-производное, предпочтительно мезилат или тозилат, при воздействии метансульфонилхлорида/пиридина или метансульфонилхлорид/триэтиламин/дихлорметана или пара-толуолсульфонилхлорид/пиридина. Получаемый сульфонат затем реагирует с азидом, таким как азид натрия или калия в апротонном растворителе, таком как ДМФ или 1-метил-2-пирролидон, необязательно в присутствии катализатора, такого как 18-краун-6, при температуре от 50 до 90oС, давая азид 14. Азид 14 затем восстанавливается при гидрировании палладием на углероде или платиновым катализатором в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или метанол. Альтернативно, азид может быть восстановлен обработкой трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ). Аминометил-соединение, полученное восстановлением азида 14, затем ацилируется с помощью реакций, известных специалистам, с получением промежуточных соединений структуры 15. Например, амин может реагировать с хлоридом или ангидридом кислоты в основном растворителе, таком как пиридин, в температурном интервале от -30 до 50oС с получением ацилированного промежуточного соединения 15, где R1 - необязательно замещенный алкил. Специалистам понятно, что другие ацил-группы данного изобретения могут быть легко присоединены к аминометильному промежуточному соединению с помощью стандартных методов ацилирования, известных специалистам. Промежуточное соединение 15 иодируется хлористым иодом в уксусной/трифторуксусной кислоте при температуре от 0 до 70oС или иодом и трифторацетатом серебра с получением обогащенного энантиомером иодфенилоксазолидинонового промежуточного соединения 6 (X = Y). Альтернативно соединение 15 может бромироваться N-бромсукцинимидом с получением бромированного родственного соединения 6 (X = Br).
Схема 4 является вариантом способа, представленного на схеме 3, где иод- или бромостаток (X) структуры 6 уже присутствует в арилизоцианате 16, используемом на первой стадии процесса. При исполльзовании реакций, показанных на схеме 3, арилизоцианат 16 сначала превращается в оксазолидинон 17, а затем последовательно в промежуточные соединения 18 и 19. Азид 19 затем восстанавливается при взаимодействии его с трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Ацилирование получаемого аминометильного промежуточного соединения затем дает обогащенное энантиомером соединение 6.
На схеме 4а показан альтернативный способ получения обогащенных энантиомером промежуточных соединений структуры 13 (см. схему 3) и 18 (смотри схему 4). В этой последовательности соответствующий циклобензолзащищенный анилин, легко получаемый стандартной реакцией Шоттен-Баумана или другими известными способами, депротонируется H-бутиллитием в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, и при соответствующей температуре, такой как от -78 до -68oС. Добавление промышленного (-)-(R)-глицидилбутирата с последующим нагреванием до комнатной температуры затем непосредственно дает гидроксиметилзамещенные фенилоксазолидиноновые промежуточные соединения 13 (A = H) и 18 (A = Br, I). Соединения 13 и 18 могут быть легко превращены в обогащенные энантиомером тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул (Ia) - (Id) с использованием процессов, показанных на схемах 1 - 4.
Схема 5 показывает получение рацемических тропонзамещенных оксазолидиноновых антибактериальных агентов. В представленном примере циклобензолпроизводное 20 (X = Br), полученное из 4-броманилина стандартной реакцией Шоттен-Баумана, обрабатывается двумя эквивалентами H-бутиллития в ТГФ в интервале температур от -78 до -40oС и затем гасится трибутилоловохлоридом с получением олово-производного 21 (R = n-Bu). Соединение 21 затем реагирует с бромтропоном 8 в присутствии соответствующего палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий или бис(трифенилфосфин)палладийхлорид в соответствующем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) или 1,4-диоксане, при соответствующей температуре (обычно 70 - 100oС) с получением продукта сочетания 22. Аллилирование продукта 22 сопровождается депротонированием соответствующим основанием, таким как гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, и затем обработкой реакционной смеси аллилбромидом, необязательно в присутствии источника каталитического иодида, такого как тетрабутиламмоний иодид, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя, с получением 23. Промежуточное соединение 23 подвергается реакции циклокарбамации Кордилло-Охно, включающей обработку соединения 23 иодом в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, и при соответствующей температуре, обычно комнатной температуре, с получением иодметилоксазолидинона 24 (Cardillo et al. , Fetrahedron (1987), 432505, Ohno et al., Fetrahedron Zetters (1987), 28, 1313). Соединение 24 может быть затем превращено в соединение 25, которое является примером аналогов структуры Iа, тремя последовательными реакциями. Они включают азидзамещение, восстановление до соответствующего аминометилоксазолидинона и ацилирование, которые проводятся, как указано ниже. Специалистам должно быть понятно, что приемлемые варианты заместителей различных остатков позволяют получить другие рацемические тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул Ia - Id, которые являются предметом данного изобретения.
Схема 6 показывает другой вариант синтеза рацемических оксазолидинов структуры Ia, который может рассматриваться как гибрид схем 1, 2 и 5. Циклобензол-производное 26, полученное из соответствующего анилина стандартной реакцией Шоттен-Баумена, сначала аллилируется депротонированием соответствующим основанием, таким как гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, и затем реакционная смесь обрабатывается аллилбромидом, необязательно в присутствии источника каталитического иода, такого как тетрабутиламмонийиодид, в интервале темпратур от комнатной до температуры кипения растворителя с получением соединения 27. Промежуточное соединение 27 подвергается реакции циклокарбамации Кордилло-Охно, включающей обработку соединения 27 иодом в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, и при соответствующей температуре, обычно комнатной температуре, с получением иодметилоксазолидинона 28. Иодид 28 затем реагирует с источником азида, таким как азид натрия или калия, в апротонном растворителе, таком как ДМФ или 1-метил-2-пирролидинон, необязательно в присутствии катализатора, такого как 18-краун-6, при температуре от 50 до 90oC с получением азида 29. Азид 29 затем восстанавливается гидрированием палладием на углероде или платиновым катализатором в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или метанол. Альтернативно, азид может быть восстановлен обработкой трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Аминометильное соединение, полученное из азида 29, затем ацилируется известными для специалистов реакциями с получением промежуточных соединений структуры 30. Бромирование или иодирование фенильного кольца соединения 30 с использованием условий, отмеченных выше для получения оптически активного промежуточного соединения 6, дает затем рацемическое соединение 31. Промежуточные соединения структуры 31 могут быть превращены в рацемические тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы Ia теми же способами, которые используются для преобразования обогащенных энантиомером соединений структуры 6 до Ia (смотри схемы 1 и 2). Для специалистов понятно, что приемлемые варианты заместителей различных остатков позволяют получить другие рацемические тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул Ia - Id, которые являются предметом данного изобретения.
Схема 7 представляет вариант способа, показанного на схеме 6, где бром- или иод-атом структуры 31 уже присутствует в циклобензолзамещенном исходном материале 32. Аллилирование соединения 32, как описано выше, дает аддукт 33. Иодциклокарбаматирование аддукта 33 в условиях реакции Кордилло-Охно дает иодметилоксазолидиноновое промежуточное соединение 34. Азид-замещение дает азидометилоксазолидинон 35, который восстанавливается его реакцией с трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Ацилирование получаемого аминометильного промежуточного соединения затем дает рацемическое соединение 31, которое может быть легко превращено в рацемическое соединение Ia. Минимальные модификации этой схемы позволят специалистам получить дополнительные примеры оксазолидинонов общих формул Ia - Id.
Исходные материалы, используемые в способах схем 1 - 7, являются либо серийно выпускаемыми, либо могут быть легко получены известными методами.
Изобретение включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I, когда присутствует основная группа, такая как аминоостаток. Особенно предпочтительными являются такие соли, полученные из солей минеральных кислот ( HCl, HBr, H3PO4, H2SO4 и т.д.), органической сульфокислоты (метаносульфокислота, пара-толуолсульфокислота и т.д.) и органических карбоновых кислот (уксусная кислота, сукциновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота и т.д.; аминокислоты; кислоты углеводов, такие как глюконовая и галактуровая кислоты и т.д.). Также включенными являются основно-аддитивные соли соединения общей формулы I, когда присутствует кислотная группа, такая как карбоновая кислота, или когда R1 - гидроксильная группа. Такие соли содержат следующие катионы (но не ограничиваются ими): ионы щелочных металлов, таких как калий, натрий, литий; ионы щелочноземельных металлов, таких как магний или кальций; аммониевые соли, такие как аммоний, тетрабутиламмоний и пиридин.
Соединения данного изобретения могут применяться перорально, локально или парентерально. Обычно, такая антибактериально эффективная доза активного компонента находится в пределах от примерно 0,1 до 100, более предпочтительно около 3 до примерно 50 мг/кг массы тела в день в зависимости от веса, возраста и состояния пациента. Эта доза достигается, предпочтительно, отдельными дозами и применяется 2 - 4 раза в день. Предпочтительный способ применения, а также конкретная доза либо для парентерального, либо для перорального способа зависит от конкретных факторов, включая природу инфекции (конкретно микроорганизма, его вирулентности), степени инфицирования и возраста, веса, пола и общего физического состояния пациента. Обычные фармацевтические формы дозировки, пригодные для парентерального (раствор, суспензия в масле) и перорального (таблетки, капсулы, сироп, суспензия и т.д.) применения являются известными специалистам и нет ничего необычного в использовании таких форм дозировки для тропонзамещенных фенилоксазолидинов общей формулы I.
Антибактериальная активность in vitro различных соединений данного изобретения против Staphylococcus auraus определена известными методами и показана в таблице II. Они являются атибактериальными агентами, используемыми для лечения инфекций у млекопитающих (людей и животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, собаки, кошки и т.д.), вызванных грам-положительными и анаэробными организмами. Тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы I используются также для лечения пациентов, инфицированных одной или более Mycobacterium spp. Особенно интересно, что соединения Ia - Id изобретения используются для лечения пациентов, инфицированных M. Tuberculosis и M.Avium.
Тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы I могут использоваться либо в отдельности, либо в композиции с другими антибактериальными или неантибактериальными агентами, как известно специалистам.
Экспериментальная часть.
Пример получения 1. Три-н-бутил[4-(карбобензилоксиамино)-фенил]олово.
N-циклобензол-4-броманилин (3,08 г, 11,2 ммоля) растворяется в 50 мл безводного ТГФ и раствор охлаждается до -78oC на бане сухой лед/ацетон. Затем в течение 5 мин добавляется раствор н-бутиллития (1,1 М в гексане, Aldrich, 23,52 ммоля). Раствор становится ярко-желтого цвета. Раствор перемешивается в течение 10 мин и гасится три-н-бутилоловохлоридом (3,83 г, 11,76 ммоля). Желтая суспензия становится бесцветным раствором. После перемешивания в течение 30 мин и нагревания до -20oC реакция гасится насыщенным водным ратвором NH4Cl (50 мл). Реакционная смесь выливается в делительную воронку с 250 мл эфира и 100 мл воды. Смесь встряхивается и органическая фаза отделяется и сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется с получением масла, которое очищается хроматографией на силикагеле элюированием смесью 20:1 гексана с эфиром. Выделяется 2,99 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МС(ЭИ)
отн.интенс. 460(25), 404(5), 227,91(100)
1Н ЯМР (СDСl3): δ 7,48-7,31 (м, 9Н), 5,19 (с, 2Н), 1,55-1,47 (м, 6Н), 1,38-1,26 (м, 6Н), 1,03 (т, 6Н, J = 8,33 Гц), 0,877 (т, 9Н, J = 7,26 Гц).
Пример получения 2. N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)анилин.
Три-н-бутил[4-(карбобензилоксиамино)фенил]олово (726 мг, 1,4 ммоля) растворяются в 10 мл 1,4-диоксана и добавляется 5-бром-2-метоксициклогепта-2,4,6-триен-1-он (215 мг, 1,0 ммоль). Полученная суспензия дегазируется пропусканием через смесь N2 (3 раза). Добавляется катализатор бис(трифенилфосфин)палладий-(II)хлорид и смесь нагревается до температуры кипения в атмосфере азота. Течение реакции контролируется методом ТСХ. Реакция заканчивается через 2 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и концентрируется при пониженном давлении. Остаток суспендируется в 75 мл CH2Cl2 и перемешивается с насыщенным водным раствором KF (75 мл) в течение 15 мин. Органическая фаза отделяется и промывается водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органическая фаза сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется с получением желтого твердого вещества, которое очищается радиальной хроматографией (элюирование смесью CHCl3:EtOAc-1:1 c 1% MeOH). Получается 361 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Т. пл. 193 - 195oC
МСВР (ЭИ):[М]+ расч. для C22H19N2O4 361/1314, эксп. 361,1311
1H ЯМР (СDCl3): δ 7,54-7,23 (м, 6Н), 6,84 (д, 2Н), 5,23 (с, 1H), 3,98 (с, 3Н);
Пример получения 3. N-(2-пропенил)-N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклопентатриен-1-ил)анилин
N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)анилин (195 мг, 0,54 ммоля) суспендируют в 5 мл сухого ТГФ и добавляется 50%-ная масляная суспензия NaOH. Наблюдается газовыделение. Смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин и добавляется аллилбромид одновременно с тетра-н-бутиламмонийиодидом. Смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3,5 ч проводится анализ методом ТСХ, показывающий, что 6 потребляется. Избыток NaOH расходуется при добавлении 25 мл фосфорного буфера с pH 7. Смесь выливается в делительную воронку одновременно с 25 мл воды и водная фаза экстрагируется CH2Cl2 (2х25 мл). Объединенные органические фазы сушатся над безводным Na2SO4. Полученное после концентрирования органической фазы масло очищается радиальной хроматографией с элюированием 1% MeOH/CHCl3 (300 мл) и 2% MeOH/CHCl3 (100 мл). Получается 198 мг указанного в заголовке соединения в виде масла, которое затвердевает при стоянии.
МСВР (ЭИ): [М]+ для C25H23NO4 расч. 401,1627; эксп. 401,1630
1H ЯМР (СDCl3): δ 7,52 (дд, 1Н, J =12,6 Гц), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,33 (м, 8Н), 7,26 (дд, 1Н J =10,6 Гц), 6,845 (д, IH, J =10,6 Гц), 5,93 (м, 1Н), 5,20-5,18 (шс, 3Н), 5,15-5,14 (м, 1Н), 4,32 (д, 2Н, J = 5,6 Гц), 3,99 (с, 3Н).
Пример получения 4. (±)-5-(иодометил)-3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксазолидинон.
N-(2-пропенил)-N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)анилин (180 мг, 0,449 ммоля) растворяется в 8 мл хлороформа и добавляется иод (285 мг, 1,12 ммоля). Смесь становится виноградно-фиолетового цвета и перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 20 ч реакционного времени анализом ТСХ устанавливается, что 7 потребляется с образованием нового продукта с низким Rf. Реакционная смесь выливается в делительную воронку одновременно с 50 мл CHCl3 и раствор промывается 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия (25 мл). Органическая фаза отделяется, сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое очищается радиальной хроматографией (вымывание 200 мл 1% MeOH/CHCl3 и 200 мл 2% MeOH/CHCl3). Выделяется 139 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Т.пл. 194 - 196oC
для C18H16NO4I расч. C 49,45; Н 3,69; N 3,20, эксп. С 49,03; Н 3,62; N 3,00
МСВР для С18H16INO4 расч. 437,0126; эксп. 437,0110
1Н ЯМР (СDCl3): δ 7.65 (д, 2Н, J =8.8 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J =11,5, 12,6 Гц), 7.52 (д, 2Н, J =8,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, J =10,4 Гц), 7,28 (д, 1Н, J =11,5 Гц), 6,88 (д, 1Н, J =10,6 Гц), 4,79 (м, 1Н), 4,24 (т, 1Н, J =8,9 Гц), 4,00 (с, 3Н), 3,855 (дд, 1Н, J =9,2 Гц), 3,505 (дд, 1Н, J =14,5 Гц).
Пример получения 5. (±)-5-(азидометил)-3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил-2-оксазолидинон
(±)-5-(иодометил)-3- [4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксазолидинон (125 мг, 0,286 ммоля) растворяется в 6 мл сухого МДФ и добавляется азид натрия (93 мг, 1,43 ммоля) одновременно с 18-краун-6 (10 мг). Смесь нагревается до 60oC в атмосфере азота и ход реакции контролируется методом ТСХ. С помощью ТСХ устанавливается, что через 2 ч 8 израсходован. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и ДМФ удаляется при пониженном давлении. Остаток суспендируется в CHCl3 (75 мл) и соли удаляются промывкой водой (2•30 мл). Органическая фаза отделяется и промывается рассолом (30 мл). Органическая фаза сушится над безводным сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества. Материал является достаточно чистым для использования без какой-либо дополнительной очистки.
Т.пл. 170 - 171oC
для C18Н16N4O4расч. С 61,36; Н 4,58; N 15,90, эксп. С 61,08; Н 4,52; N 15,75
МСВР для C18Н16N4O4 расч. 352,1171, эксп. 352,1169
1Н ЯМР (СDCl3): δ 7,645 (д, 2Н, J =8,8 Гц), 7,545 (дд, 1Н, J =16, 12,5 Гц), 7,515 (д, 2Н, J =8,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, J =12,5 Гц), 7,285 (дд, 1Н, J = 10,6 Гц), 4,84-4,85 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н, J =8,9 Гц), 4,00 (с, 3Н), 3,91 (дд, 1Н, J =8,9 Гц), 3,755 (дд, 1Н, J =13,2 Гц), 3,625 (дд, 1Н, J =13,2 Гц).
Пример получения 6. Триметил(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)олово.
Гексаметилдиолово (305 мг, 0,930 ммоля) растворяется в 5 мл 1,4-диоксана и раствор дегазируется продувкой азотом (3 раза). Добавляется бромтропон 8 (200 мг, 0,930 ммоля) одновременно с добавлением катализатора бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (16,3 мг, 2,5 мольн.%). Смесь дегазируется и нагревается до температуры кипения растворителя в атмосфере азота. Ход реакции контролируется методом ТСХ. Реакционная смесь становится темной при подогреве. С помощью ТСХ устанавливается, что через 1,5 ч 3 израсходован. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и концентрируется при пониженном давлении. Получается черное масло, которое очищается хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 1:1 EtOAc:CHCl3 c 1% MeOH). Получается указанное в заголовке соединение (239 мг) в виде масла, которое затвердевает при стоянии в холодильнике.
Т.пл. 60 - 61oC
МСВР для C11H16O2Sn : расч. 300, 0170, эксп. 300,0159
1Н ЯМР (СDCl3): δ 7,36 (д, 1Н, J =11,8 Гц), 7,23 (д, 1Н, J = 9,6 Гц), 7,15 (д, 1Н, J =11,8 Гц), 6,725 (д, 1Н, J =9,6 Гц), 3,94 (с, 3Н), 0,32 (с, 9Н, 119Sn J =129,3 Гц, 117Sn J =55,2 Гц, 115Sn J =52,9 Гц).
Пример получения 7. (R)-[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-окозолидинил]метибутират.
Смесь бромистого лития (0,181 г, 2,08 ммоля), окситри-н-бутилфосфина (0,454 г, 2,08 ммоля) и сухого о-ксилола (10 мл) сушится азеотропно в течение 1 ч. После охлаждения ниже точки кипения раствор (R)- глицидилбутирата (5,000 г, 34,68 ммоля) и 3-фторфенилизоцианата (4,755 г или 3,96 мл, 34,68 ммоля) в сухом о-ксилоле (10 мл) добавляется в течение 10 мин к горячему раствору (частичное кипение наблюдается в процессе добавления). После окончания добавления раствор нагревается с обратным холодильником в течение 2 ч и затем до комнатной температуры. Растворитель удаляется под вакуумом, а остаток хроматографируется на силикагеле с элюированием смесью гексан:этилацетат (6:1, 4:1 и затем 2:1) с получением 8,758 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа со следующими характеристиками:
[α]
ИКС (минер. м.,) 1758, 1615, 1591, 1498, 1229, 1197, 1169 см-1
1Н ЯМР (СDCl3, 300 МГц) : δ 7,44 ("дт", 1Н, J =11,2, 2,33 Гц), 7,34 ("дт", 1Н, J =8,3, 6,5 Гц), 7,23 (ддд, 1Н, J =8,3, 2,1, 0,9 Гц), 6,86 (дддд, 1Н, J =8,2, 2,5, 0,9 Гц), 4,88 (м, 1Н), 4,39 (дд, 1Н, J =12,3, 3,8 Гц), 4,32 (дд, 1Н, J =12,3, 4,7 Гц, 1Н), 4,13 (т, 1Н, J =9,0 Гц), 3,82 (дд, 1Н, J =9,0 6,1 Гц), 2,33 (т, 2Н, J =7,3 Гц), 1,63 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н, J =7,4 Гц).
МС м/з (отн. интенс.) 281 (33,1,М +), 193 (9,9), 180 (3,3), 150 (28,7), 148 (68,6), 137 (59,3), 123 (41,7), 95 (38,3), 43 (100).
МСВР м/з для C14Н16FNO4 281,1068, расч. 281,1063
Анализ для C14Н16FNO4расч. С 59,78; Н 5,73; N 4,98, эксп. С 59,98; Н 5,72; N 4,88
Пример получения 8. (R)-3-(3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин
Раствор (R)-[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилбутират (2,789 г, 9,91 ммоля) в метаноле (10 мл) нагревается с 25%-ным раствором метилата натрия в метаноле (57 мл, 0,99 ммоля) при комнатной температуре. С помощью метода ТСХ (5% MeOH/CHCl3) устанавливается, что через 45 мин исходный материал израсходован. Реакционная смесь тщательно гасится добавлением 1 N HCl (0,99 мл, 0,99 ммоля) и затем концентрируется в вакууме. После очистки сырого продукта хроматографией на силикагеле с элюированием сначала смесью 1:1 гексан:этилацетат и затем этилацетатом получается 1,903 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества со следующими характеристиками:
Т.пл. 106,5 - 107,5oC
[α]
ИКС (минер. м. ) 3520, 1724, 1612, 1590, 1496, 1428, 1420, 1232, 1199 см-1
1Н ЯМР (СDCl3, 300 МГц) : δ 7,44 ("дт", J = 11,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 ("дт", J =8,3, 6,5 Гц), 7,23 (ддд, 1Н, J =8,3, 2,1 1,0 Гц), 6,84 (дддд, 1Н, J =8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Гц), 4,77 (м, 1Н), 4,07-3,96 (м, 3Н), 3,76 (дд, 1Н, J =12,7, 3,9 Гц), 2,44 (шс, 1Н).
МС м/з (отн. инт.) 211 (100, М+), 180 (6,8), 136 (34,3), 124 (84,7) 95 (71,6).
МСВР м/з 211,0641 (для C10H10FNO3 расч. 211,0645)
Анализ для C10H10FNO3 расч. С 56,87; Н 4,77; N 6,63 экс. С 56,85; Н 4,94; N 6,56
Энантиомерный избыток оксазолидинонового спирта определяется по взаимодействию его с (R)-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилуксусной кислотой (ДСС, ДМАР, CН2Cl2, комнатная температура) и исследованием спектра Н'-ЯМР полученного эфира Мошера. Определенное процентное содержание ≥ 95%.
Пример получения 9. (R)-3-(3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин
Раствор N-(карбобензилокси)-3-фторанилина (1,000 г, 4,08 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) охлаждается на бане сухой лед/ацетон при температуре около -78oC и затем добавляется н-бутиллий (1,87 мл 1,6 М раствора в гексане, 2,91 ммоля). Затем шприцем добавляется (R)-глицидилбутират (0,420 г или 0,413 мл, 2,91 ммоля) и реакционная смесь остается на охлаждающей бане в течение ночи, достигая комнатной температуры. Реакционная смесь гасится тщательным добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония, вся смесь переносится в делительную воронку с промывками дихлорметаном и смесь экстрагируется дихлорметаном. Объединенные органические вытяжки сушатся над сульфатом натрия, фильтруются и концентрируются под вакуумом с получением масла, которое очищается хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 10% ацетонитрил/хлороформ, содержащей 1% метанола, с получением 0,555 г (90% по отношению к глицидилбутирату) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, идентичного во всех отношениях образцу, полученному как описано в предыдущей экспериментальной методике.
Пример получения 10. (R)-[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил-4-метилбензолсульфонат
Раствор(R)-[3-(3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидина (1,800 г, 8,52 ммоля) в сухом пиридине (10 мл) охлаждается примерно до 5oC и затем обрабатывается паратолуолсульфонилхлоридом (1,706 г, 8,95 ммоля). Раствор остается при этой температуре до утра. Методом ТСХ (5% метанол/хлороформ или 1: 1 гексан: этилацетат) определяется, что исходный материал израсходован. Реакционная смесь выливается в смесь воды со льдом (30 мл) и получающийся осадок собирается фильтрацией под вакуумом через воронку с пористым синтетическим стеклом. Собранное твердое вещество промывается холодной водой, сушится под вакуумом и перекристаллизовывается из смеси этилацетат/гексан с получением 2,743 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества со следующими характеристиками:
Т.пл. 114 - 115oC
[α]
ИКС (минер. м. ) 1751, 1617, 1591, 1499, 1415, 1362, 1227, 1202, 1191, 1172, 1093, 967 см-1
1Н ЯМР (СDCl3, 300 МГц) : δ 7,78 ("д", 2Н, J = 8,4 Гц), 7,38 ("дт", 1Н, J = 11,2, 2,3 Гц), 7,36 ("д", 2Н, J =7,8 Гц), 7,33 ("дт", 1Н, J =8,3, 6,6 Гц), 7,16 (ддд, 1Н, J =8,3, 2,2, 1,0 Гц), 6,86 (дддд, 1Н, J =8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Гц), 4,84 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1Н, J =11,1, 4,1 Гц), 4,24 (дд, 1Н, J = 11,1, 4,6 Гц), 4,10 (т, 1Н, J =9,1 Гц), 3,88 (дд, 1Н, J =9,2, 6,0 Гц), 2,46 (с, 3Н).
МС м/з (отн. инт.) 365 (70,6, М+), 149 (100), 122 (32,8), 91 (52,8)
МСВР м/з 365,0738; (расч. для C17 H16FNO5S: 365,0733)
Анализ для C17 H16FNO5S расч. С 55,88; Н 4,41; N 3,83 эксп. С 55,96; Н 4,38; N 3,80
Пример получения 11. (R)-[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]-метилазид
Раствор (R)-[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] -метил-4-метилбензолсульфоната (2,340 г, 6,40 ммоля) в сухом ДМФ (60 мл) обрабатывается твердым азидом натрия (3,331 г, 51,23 ммоля) при комнатной температуре. Полученная суспензия нагревается при 65oC в течение 4,5 ч и затем охлаждается до комнатной температуры и остается стоять до утра. Реакционная смесь затем разбавляется этилацетатом и водой, переносится в делительную воронку и экстрагируется этилацетатом. Объединенные этилацетатные вытяжки промываются водой и затем сушатся Na2SO4, фильтруются и концентрируются под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое является фактически чистым. Определяются следующие характеристики:
Т.пл. 81 - 82oC
[α]
ИКС (минер. м. ) 2115, 1736, 1614, 1591, 1586, 1497, 1422, 1233, 1199, 1081, 1049 см-1
1Н ЯМР (СDCl3, 300 МГц) : δ 7,45 ("дт", 1Н, J = 11,2, 2,3 Гц), 7,34 ("дт", 1Н, J =8,3, 6,4 Гц), 7,23 (ддд, 1Н, J =8,1, 2,1, 1,0 Гц), 6,86 (дддд, 1Н, J =8,2, 8,2 2,5, 1,0 Гц), 4,81 (м, 1Н), 4,9 ("т", 1Н, J =8,9 Гц), 3,86 (дд, 1Н, J =9,0, 6,2 Гц), 3,72 (дд, 1Н, J =13,2, 4,5 Гц), 3,60 (дд, 1Н, J = 13,2, 4,4 Гц).
МС м/з (отн. интенс. ) 236 (59,0, М+), 179 (94,9), 136 (59,5), 122 (62,4), 109 (71,8), 95 (100), 75 (40,7).
МСВР м/з 236,0708 (расч. Для C10Н9FN4O2: 236,0709)
Анализ для C10Н9FN4O2: расч. С 50,85; Н 23,84; N 23,72, эксп. С 50,74; Н 3,76; N 23,71
Пример получения 12. (S)-N-[[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Раствор (R)-[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилазида (8,200 г, 34,71 ммоля) в этилацетате (100 мл) обрабатывается 10%-ным палладием на углероде (0,820 г) в атмосфере азота. Азотная атмосфера заменяется водородной для воздушных шаров посредством повторной откачки и наполнения. После перемешивания в атмосфере водорода в течение 17 ч с помощью ТСХ (5% метанол/хлороформ) устанавливается, что азид израсходован полностью. Кислород заменяется азотом, и затем к реакционной смеси добавляется пиридин (6 мл) и уксусный ангидрид (4,1 мл, 43,40 ммоля). Реакционная смесь перемешивается 1 ч при комнатной температуре и затем фильтруется через целит с промывкой набивки этилацетатом. Фильтрат концентрируется под вакуумом и остаток растворяется в дихлорметане. Добавляется диэтиловый эфир до выпадения осадка. После стояния в холодильнике до утра твердое вещество собирается вакуумной фильтрацией, промывается холодным гексаном и сушится под вакуумом с получением 4,270 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Еще 3,700 г получается из маточного раствора с общим выходом 91%. В другом опыте сырой продукт очищается хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5% метанол/хлороформ. Получаются следующие характеристики:
Т.пл. 140 - 140,5oC
[α]
Пример получения 13. (S)-N-[[3-(3-фтор-4-иодфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-N-[[3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (0,0280 г, 1,11 ммоля) растворяется в смеси уксусной кислоты (20 мл) и трифторуксусной кислоты (5 мл) и затем обрабатывается иодмонохлоридом (2,343 г, 14,43 ммоля) при комнатной температуре. Темная красно-коричневая смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Постепенно образуется оранжевый осадок. Примерно через 24 часа реакционная смесь разбавляется диэтиловым эфиром, твердое вещество собирается вакуумной фильтрацией через пористый фильтр из синтетического стекла и промывается Et2O. Сырой твердый продукт растворяется в горячем хлорформе, для улучшения растворения добавляется немного метанола, переносится в делительную воронку и промывается насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органическая фаза сушится над сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется с получением 0,295 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Получены следующие характеристики:
Т.пл. 185,5 - 186,5oC
[α]
Пример получения 14. (±)-5-ацетамидометил-3-(4'-триметилоловофенил)-оксазолидин-2-он
Раствор гексаметилдиолова (1,772 г, 5,41 ммоля) и (±)-5-ацетамидометил-3-(4'-иодофенил)-оксазолидин-2-она (1,840 г, 5,11 ммоля) в 23 мл диоксана поочередно откачивается в наполняется азотом три раза. Затем добавляется бис(трифенилфосфин)палладий (II)-хлорид (0,155 г, 0,22 ммоля), система снова откачивается в заполняется азотом три раза и нагревается при 96oC в течение ночи. Растворители испаряются и сырой материал очищается на колонке, набитой кремнеземом (40 х 63 мкм, 2,5 см х 25 см, наполнение смесью 1% метанол/хлороформ с содержанием метиленхлорида и элюированием градиентом метанол/хлороформ), с получением 1,148 г (56,5%) требуемого материала в виде белого твердого вещества с Т.пл. = 130 - 132oC вместе с 0,537 г (26,5%) немного менее чистого материала.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) : δ 7,48 (с, 4H), 6,71 (шт, 1H, J = 6,0 Гц), 4,77 (ддд, 1H, J = 13,2 Гц, J' = 8,7 Гц, J'' = 4,5 Гц), 4,05 (т, 1H, J = 9,0 Гц), 3,80 (дд, 1H, J = 9,0 Гц, J' = 6,6 Гц), 3,63 (дд, 2H, J = 6,0 Гц, J' = 4,5 Гц), 2,01 (с, 3H), 0,28 (т, 9H, J = 27,0 Гц).
ИКС (минер.м, см-1) 3356 (м), 1746 (с), 1665 (с).
МС: м/э (отн. распростр. ) 398 (8,8,М+), 383 (100), 382 (36,9), 381 (75,3), 380 (29,0), 379 (42,7), 43 (23,1), 29 (27,5).
точн. масса, расч. для C15H22N2O3Sn : 398,0650; эксп. 398,662.
Анализ для C15H22N2O3Sn: расч. C 45,37; H 5,58; N 7,06, эксп. C 45,28; H 5,51; N 6,87
ТСХ: 5% метанол/хлороформ: Rf= 0,34.
Пример получения 15. (R)-[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метанол
Раствор N-карбобензилокси-3,5-дифторанилина (10,9 г, 30,01 ммоля) в сухом ТГФ (250 мл) охлаждается до -78oC, затем обрабатывается добавлением по каплям н-бутиллития (19,7 мл, 31,51 ммоля) в течение 15 мин. Реакционная смесь перемешивается при -78oC в течение 1 ч, а затем обрабатывается добавлением по каплям (R)-(-)-глицидилбутирата (4,67 мл, 33,01 ммоля) в течение 10 минут. Реакционная смесь перемешивается при -78oC более 2 часов, а затем остается стоять в течение 17 ч с медленным нагреванием до комнатной температуры. Затем реакционная смесь разбавляется EtOAc (300 мл) и промывается как NH4Cl (300 мл), так и рассолом (300 мл). Органический слой сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и затем концентрируется при пониженном давлением масла золотого цвета. Масло хроматографируется на силикагеле (250 г силикагеля, элюирование градиентом 0 - 3% MeOH в 10% CH3CN/CHCl3) с получением 6,82 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде белого воскоподобного твердого вещества с
Т. пл. 84 - 85oC и МСВР(М+) расч. для C10H9NO3F2 229,0550; эксп. 229,0552.
Пример получения 16. (R)-[[3-(3-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-p-толуолсульфонат
(R)-[3-(3-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метанол (4,68 г, 20,42 ммоля) растворяется в пиридине (35 мл) и затем охлаждается до 0oC (ледяная баня). Холодный раствор затем обрабатывается пара-толуолсульфонилхлоридом (4,67 г, 24,50 ммоля). Реакционная смесь перемешивается при охлаждении в течение ночи (17 ч). На следующее утро продукт осаждается при гашении реакции ледяной водой (100 мл). Материал выделяется вакуумной фильтрацией и затем сушится в течение ночи под высоким вакуумом (20 ч). Получается 7,46 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества с
Т.пл. 110,5 - 111,5oC.
МСВР (М+): расч. для C17H15NO5F2S: 383,0639; эксп. 383,0639.
Пример получения 17. (R)-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]азид
(R)-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] пара-толуолсульфонат (7,34 г, 19,15 ммоля) растворяется в сухом ДМФ и затем обрабатывается твердым NaN3 (3,73 г, 57,44 ммоля). Реакционная смесь нагревается при 60oC в течение 2,5 ч и затем охлаждается до комнатной температуры в течение ночи (17 часов). Завершение реакции контролируется с помощью ТСХ (6% CH3CN/CHCl3, УФ короткая волна). Реакционная смесь концентрируется в вакууме с получением почти белого твердого вещества. Сырой продукт растворяется в EtOAc (1 л) и затем промывается водой (400 мл). Водная часть затем экстрагируется большим количеством EtOAc (5х100 мл). Объединенные органические вытяжки промываются водой (400 мл) и один раз рассолом (400 мл). Органическая часть затем сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с получением (4,45 г, 91%) указанного в заголовке соединения в виде почти белого кристаллического твердого вещества с
Т.пл. 96,5 - 98oC и
МСВР (М+): расч. для C10H8N4O2F2 254,0615; эксп. 254,0609.
Пример получения18. (S)-N-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
(R)-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] -азид (6,8 г, 26,75 ммоля) растворяется в сухом ТГФ (50 мл) и затем обрабатывается добавлением порциями трифенилфосфина (10,52 г, 40,13 ммоля) в течение 30 мин. Через 2 ч методом ТСХ (10% MeOH/CHCl3, УФ короткая волна) устанавливается полнота реакции. Затем добавляется вода (11,57 мл, 642 ммоля) и реакционная смесь нагревается при 50oC в течение 4 часов. При охлаждении методом ТСХ (10% MeOH/CHCl3, УФ короткая волна) устанавливается, что реакция является неполной, так что добавляется больше воды (2,9 мл). После 4 часового дополнительного нагревания (50oC) устанавливается полнота реакции. Реакционная смесь затем разбавляется CH2Cl2 (300 мл) и продукт экстрагируется 2N HCl (3 x 150 мл). Кислотный слой тщательно нейтрализуется добавлением 50% -ного раствора NaOH до pH 14. Подщелаченная водная фаза затем экстрагируется CH2Cl2 (3 x 150 мл). Объединенные органические фазы сушатся над безводным Na2SO4, фильтруются и концентрируются при пониженном давлении с получением 4,53 г (74%) белого кристаллического твердого вещества. Сырой амин (4,53 г) растворяется в CH2Cl2 (100 мл) и пиридине (10 мл). Раствор охлаждается до 0oC (ледяная баня) и затем уксусный ангидрид (5,05 мл, 53,5 ммоля) добавляется по каплям с помощью капельной воронки. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение ночи (20 ч) в атмосфере азота. На следующее утро с помощью ТСХ (5% MeOH/CHCl3, УФ короткая волна) устанавливается полнота реакции. Реакционная смесь разбавляется EtOAc (200 мл) и промывается 2N HCl (200 мл), насыщенным NaHCO3 (200 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и затем концентрируется при пониженном давлении с получением 4,41 г (64% общего) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с
Т.пл. 145 - 148oC и
МСВР (М+): расч. для C10H12N2O5F2 270,0816; эксп. 270,0815.
Пример получения 19. (S)-N-[[3-(4-иод-3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-N-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид (1,25 г, 4,64 ммоля) растворяется в ледяной уксусной кислоте (12 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) и затем обрабатывается твердым иодом (4,52 г, 27,84 ммоля). Получаемый темно-фиолетовый раствор перемешивается при комнатной температуре в течение ночи (20 ч). Оранжевое твердое вещество оседает из раствора почти немедленно. На следующее утро реакционная смесь разбавляется эфиром (100 мл) и затем фильтруется через фритту. Оранжевое твердое вещество промывается большим количество (3 x 50 мл) эфира и затем растворяется в теплой смеси 10% MeOH/CHCl3. Раствор MeOH/CHCl3 промывается 20% Na2S2O3 (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическая часть сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом 1,31 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества с
Т.пл. 192 - 193oC и
МСВР (М+): расч. для C12H11N2O3F2 395,9784; эксп. 395,9779.
Пример получения 20. N-карбобензилокси-3,5-дифторанилин
3,5-дифторнитроанилин (10 г, 77,45 ммоля) медленно добавляется к суспензии NaHCO3 (13,001 г, 154,9 ммоля) в сухом ТГХ (200 мл). Этот раствор охлаждается до 0oC (ледяная баня) и затем обрабатывается по каплям бензилхлорформиатом (22,11 мл, 154,9 ммоля). После окончания добавления ледяная баня удаляется и реакционная смесь перемешивается в течение 4 ч в атмосфере азота. В этот момент с помощью ТСХ (15% EtOAc/гексан, УФ короткая волна) устанавливается полнота реакции. Реакция гасится насыщенным NaHCO3 (300 мл) и экстрагируется CH2Cl2 (3х200 мл). Объединенные органические вытяжки затем промываются как водой (400 мл), так и рассолом (400 мл). Органический слой затем сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом кристаллического материала, покрытого маслом янтарного цвета. Этот материал хроматографируется на силикагеле (312 г силикагеля) с элюированием 5% и 10% EtOAc/гексан с получением 20,6 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с
Т.пл. 86 - 87oC и
МС (М+): расч. для C14H11F2NO2 263; эксп. 263.
Пример получения 21. N-аллил-N-карбобензилокси-3,5-дифторанилин
N-карбобензилокси-3,5-дифторанилин (10 г, растворенных в минимальном количестве ТГФ, 37,99 ммоля) добавляется по каплям к предварительно охлажденной (0oC, ледяная баня) суспензии NaH (60% в масле, 2,28 г, 56,99 ммоля) в сухом ТГФ (150 мл). После окончания добавления реакционная смесь перемешивается при 0oC в атмосфере азота в течение 30 мин. В этот момент добавляется катализатор (H-Bu)4NI 91,0 г, 10% по массе) и аллилбромид (4,93 мл, 56,99 ммоля). Реакционная смесь медленно нагревается до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (17 часов) в атмосфере азота. Утром с помощью ТСХ (15% EtOAc/гексан, УФ короткая волна) устанавливается полнота реакции. Реакционная смесь гасится водой (150 мл) и затем экстрагируется EtOAc (3х150 мл). Объединенные органические вытяжки затем промываются рассолом (400 мл) и сушатся над безводным Na2SO4. После сушки раствор фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло хроматографируется на силикагеле (250 г) с элюированием 5% и 10% EtOAc/гексан с получением 10,58 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла с МС (М+) расч. для C17H15F2NO2 303; эксп. 303.
Пример получения 22. 2(±)-[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] иодметан
N-аллил-N-карбобензилокси-3,5-дифторанилин (11,5 г, 38,9 ммоля) растворяется в CHCl3 (100 мл) и затем обрабатывается твердым иодом (19,37 г, 76,19 ммоля). Полученный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение ночи (20 ч) в атмосфере азота. Утром с помощью ТСХ (15% EtOAc/гексан, УФ короткая волна) устанавливается полнота реакции. Реакционная смесь разбавляется CHCl3 (200 мл) и промывается как 20% Na2S2O3 (250 мл), так и рассолом (250 мл). Органический слой затем сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется с получением масла золотого цвета. Масло хроматографируется на силикагеле (300 г) с элюированием как 15%, так и 50% EtOAc/гексан с получением 12,67 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета с МСВР (М+) расч. для C10H8F2INO2 338,9570 эксп. 338,9572.
Пример приготовления 23. (±)-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]азид
(±)-[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] иодметан (12,64 г, 37,3 ммоля) растворяется в ДМФ (100 мл) и затем обрабатывается твердым NaN3 (7,28 г, 111,9 ммоля). Полученный раствор нагревается при 60oC в течение 2,5 ч в атмосфере азота и затем снова остывает до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (16 ч). Утром с помощью ТСХ (6% CH3CN/CHCl3, УФ короткая волна) устанавливается полнота реакции. Реакционная смесь затем гасится водой (1000 мл) и экстрагируется EtOAc (3х150 мл). Объединенные органические вытяжки промываются снова водой (400 мл) и один раз рассолом (400 мл). Органический слой затем сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом 9,41 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 72 - 73oC;
МСВР (М+): расч. для C10H8F2N4O2 254,0615; эксп. 254,0617.
Пример получения 24. (±)-N-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
(±)-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] азид (2,36 г, 9,30 ммоля) растворяется в 5% MeOH/EtOAc (200 мл) с получением прозрачного желтого раствора. Раствор дегазируется 3 раза азотом и затем обрабатывается 10% Pd-C (460 мг, 20% по массе). Раствор дегазируется снова (3 раза) и атмосфера заменяется на водород из баллона. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 ч. В этот момент с помощью ТСХ (30% EtOAc/гексан, УФ короткая волна) определяется полнота реакции. Реакционная смесь фильтруется через целит и осадок на фильтре промывается избытком CH2Cl2. Фильтрат концентрируется под вакуумом с получением прозрачного бесцветного масла. Это масло повторно растворяется в CH2Cl2 (20 мл) и пиридине (10 мл) и затем обрабатывается уксусным ангидридом (1,76 мл, 18,60 ммоля).
Реакционная смесь перемешивается в течение ночи (17 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота. Утром реакционная смесь разбавляется EtOAc (100 мл) и промывается 2N HCl (2х100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом белого твердого вещества. Это твердое вещество хроматографируется на силикагеле (175 г) с элюированием градиентом 0,5 - 2% MeOH в CH3CN/CHCl3 с получением 1,07 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 131,5 - 132,5oС и
МСВР (М+): расч. для C12H12F2N2O3 270,0816; эксп. 270,0810.
Пример получения 25. (±)-N-[[3-(4-иод-3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(±)-N-[[3-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (500 мг, 1,85 ммоля) растворяется в уксусной кислоте (5 мл) и затем обрабатывается ICl (1,8 г, 11,1 ммоля). Полученный красно-коричневый раствор перемешивается в течение ночи (17 часов) при комнатной температуре. Утром реакционная смесь разбавляется эфиром (50 мл) и затем фильтруется через стеклянную фритту. Оставшееся оранжевое твердое вещество промывается большим количеством эфира (3 x 30 мл) и затем растворяется в теплом 10% MeOH/CHCl3 (100 мл). Этот раствор промывается 20% Na2S2O3 (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и рассолом (100 мл). После сушки над безводным Na2SO4 органический слой фильтруется и затем концентрируется при пониженном давлении с выходом 387 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Через 2 ч дополнительное количество продукта выпадает из фильтрата. Раствор декантируется, а оставшееся твердое вещество промывается эфиром. Затем это твердое вещество также растворяется в теплой смеси 10% MeOH/CHCl3 (50 мл) и затем промывается 20% Na2S2O3 (50 мл), насыщенным NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушится над безводным Na2SO4, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом дополнительных 142 мг указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества. Выделяется общее количество 529 мг (72% выход) требуемого продукта с т.пл. = 191 - 192oС и МСВР (М+): расч. для C12H11F2IN2O3 395,9784; эксп. 395,9774.
Пример получения 26. (±)-N-[[3-[4-(триметилстаннил-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(±)-N-[[3-(4-иод-3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид (100 мг, 0,25 ммоля) растворяется в 1,4-диоксане (15 мл) и затем обрабатывается гексаметилдиоловом (165 мг, 0,50 ммоля). После 3-х кратной дегазации реакционной смеси азотом добавляется бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (9 мг, 0,0125 ммоля). Раствор снова дегазируется (3 раза) и нагревается с обратным холодильником (при 110oС) в течение 5 ч. После этого с помощью ТСХ (10% MeOH/CHCl3, УФ короткая волна) определяется полнота реакции. Растворитель удаляется под вакуумом и оставшееся масло хроматографируется на силикагеле (75 г) с элюированием градиентом 0,5 - 5% MeOH/CHCl3 с получением 105 мг 97% указанного в заголовке соединения в виде губчатого бледно-желтого твердого вещества с МСВР (М+): расч. для C15H20N2O3F2 Sn 434,0461; эксп. 434,0457.
Пример 1. (±)-ацетамид, N-[[3-[4-[(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]
(±)-5-(Азидометил)-3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-фенил] -2-оксазолидинон (100 мг, 0,286 ммоля) растворяется в смеси 10 мл EtOAc и 4 мл MeOH при воздействии ультразвука и мягкого нагревания. В токе азота добавляется катализатор (10% Pd/C, 50 мг). Колба откачивается и наполняется азотом (три раза) с последующей заменой водородом из баллона. Смесь перемешивается в атмосфере водорода при атмосферном давлении и ход реакции контролируется с помощью ТСХ. Через 3 ч с помощью ТСХ подтверждается, что 9 израсходован. Реакционная смесь фильтруется через целит и фильтрат концентрируется при пониженном давлении. Масло растворяется в 10 мл CH2Cl2, и добавляется 1 мл пиридина одновременно с уксусным ангидридом (500 мкл). Через 10 мин реакционная смесь концентрируется до светло-желтого твердого вещества, которое очищается радиальной хроматографией (с элюированием 1 - 5% смесями CHCl3/MeOH, по 100 мл каждого). Получается 78 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Т.пл. 231 - 232oС.
МСВР расч. для C20H20N2O5 368,1372; эксп. 368,1364.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,61 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,53-7,51 (м, 1Н), 7,515 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, J = 11,7 Гц), 7,31-7,28 (м, 1Н), 6,97 (шт, 1Н), 6,89 (д, 1Н, J = 11,7 Гц), 4,82 (м, 1Н), 4,12 (т, 1Н, J = 9,1 Гц), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1Н, J = 9,2 Гц), 3,67-3,65 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н).
Пример 2. (±)-Ацетамид, N-[[3-[4-[(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]
Триметит(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)олово (50 мг, 0,167 ммоля) растворяется в 5 мл 1,4-диоксана и добавляется арилиод (50 мг, 0,139 ммоля). Смесь дегазируется пропусканием азота (3 раза). Затем добавляется катализатор бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (10 мг) и смесь дегазируется в последний раз. Смесь нагревается до температуры кипения в атмосфере азота и ход реакции контролируется с помощью ТСХ. Смесь при нагревании становится гомогенной. Через 5 ч с помощью ТСХ устанавливается, что исходный материал израсходован. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры с последующей фильтрацией смеси через целит, который удаляет Pd-чернь из смеси. Маточный раствор концентрируется с получением твердого остатка, который очищается радиальной хроматографией. Кремнезем промывается смесями от 1 до 5% CHCl3/MeOH порциями в 100 мл. Фракции, соответствующие по данным ТСХ действительному образцу 10, собираются и концентрируются с получением желтой пены. Пена растворяется в минимальном объеме CH2Cl2 и при добавлении эфира высаживается твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывается, промывается эфиром и сушится под вакуумом с выходом 37 г указанного в заготовке соединения. Этот материал является идентичным во всех отношениях действительному образцу при сравнении данных ТСХ, 1Н ЯМР и т.пл.
Пример 3. (±) -Ацетамид, N-[[3-[3-фтор-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]
Арилоиодид 19 (50 мг, 0,132 ммоля) растворяется в 4 мл 1,4-диоксана и добавляется тропилстаннан II (43,5 мг, 0,146 ммоля). Смесь дегазируется продувкой азотом (3 раза) и добавляется катализатор Pd (Ph3P)2Cl2 (9,3 мг). Смесь дегазируется в последний раз и нагревается до температуры кипения. Ход реакции контролируется с помощью ТСХ. Через 8 ч с помощью ТСХ устанавливается, что 19 израсходован, реакционная смесь концентрируется до коричневого твердого вещества, которое растворяется в 10% MeOH/CHCl3 и фильтруется через небольшой слой силикагеля. Реакционная смесь концентрируется до твердого вещества, которое очищается радиальной хроматографией с элюированием смесями CHCl3/MeOH (с увеличением с 1 до 6% в 75 мл объеме). Выделяется 40 мг указанного в заголовке соединения 20 в виде почти белого твердого вещества.
Т.пл. 200 - 201oС.
Анализ для C20H19FN2O5: расч. С 62,17; H 4,96; N 7,25 эксп. С 60,62; H 4,99; N 6,98
МСВР: расч. для C20H19FN2O5 388,1278; эксп. 386,1271
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,55 (д, 1Н), 7,42 - 7,31 (м, 4Н), 7,205 (д, 1Н J = 10,5 Гц), 6,82 (д, 1Н, J = 10,5 Гц), 6,10 (шт, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,09 (т, 1Н, J = 9,00 Гц), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н).
Далее приводится методика проведения реакции замещения метоксизамещенных примеров общей формулы Ia oC Ic.
Пример 4. (±) -Ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[(фенилметил)-амино] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил].
(±)-Ацетамид, N-[[3-[(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] (25 мг, 0,07 ммоля) суспендируется в смеси 1,5 мл бензиламина и 5 мл сухого толуола. Смесь мягко нагревается с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 16 ч с помощью ТСХ устанавливается, что 10 израсходован. Смесь охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 15 мл эфира. Осадок отфильтровывается и промывается эфиром. Ярко-желтое твердое вещество сушится под вакуумом. Получается 32 мг указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 239 - 240oС.
Анализ для C26H25N3O4: расч. С 70,41; H 5,68; N 9,47 эксп. С 70,06; H 5,67; N 9,41
МСВР: расч. для C26H25N3O4 443,1845; эксп. 443,1859.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,66-7,54 (м, 3Н), 7,465 (д, 1Н), 7,48-7,32 (м, 7Н), 7,27 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 6,70 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 4,80 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,12 (т, 1Н, J = 9,1 Гц), 3,85-3,80 (м, 1Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н).
При использовании методики, аналогичной той, которая используется в примере 4, но с использованием соответствующего амина вместо бензиламина, получаются следующие соединения:
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[(диэтил)амино] -1,3,6-циклогептатриен-2-ил)фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 164 - 165oС.
МСВР: расч. для C23H27N3O4 409,2001; эксп. 409,1994
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,57-7,46 (м, 3Н), 7,37-7,24 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, J = 12,2 Гц), 6,655 (д, 1Н, J = 11,2 Гц), 4,82 (м, 1Н), 4,12 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,88-3,83 (м, 1Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[[4-[5-оксо-4-[(2-гидроксиэтил)амино] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил];
Т.пл. 212 - 213oС.
МСВР: расч. для C21H23N3O5: +H1 398,1716; эксп. 398,1735
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,56-7,43 (м, 6Н), 7,20 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 4,78 - 4,87 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,94 (шт, 2Н), 3,86-3,84 (м, 1Н), 3,66 (шт, 2Н), 3,53 (шт, 2Н), 2,03 (с, 3Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-(4-морфолинил)-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил];
Т.пл. 231 - 232oС.
МСВР: расч. для C23H25N3O5: 423,1794; эксп. 423,1785
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,585 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,485 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J = 12,5 Гц), 7,225 (дд, 1Н, J = 10,7 Гц), 7,12 (д, 1Н, J = 12,5 Гц), 6,775 (д, 1Н, J = 10,7 Гц), 6,11 (шт, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н, J = 9,1 Гц), 3,90 (шт, 4Н, J = 4,6 Гц), 3,835 (дд, 1Н, J = 9,1 Гц), 3,70-3,67 (м, 2Н), 3,39 (шт, 4Н, J = 4,6 Гц), 2,04 (с, 3Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3[4-[5-оксо-4-[(циклопропиламино)]-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 233 - 234oС.
МС (ЭИ): м/з (отн. инт. ) 393 [M+] (68): 337(31), 222(30), 181(34), 42(100)
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88-7,48 (м, 6Н), 7,195 (д, 1Н, J = 12,1 Гц), 7,125 (д, 1Н, J = 10,8 Гц), 4,81 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,875 (дд, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,64 (шт, 2Н, J = 5,5 Гц), 2,65-2,62 (м, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 1,01-0,95 (м, 2Н), 0,73-0,68 (м, 2Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3[4-[5-оксо-4-[(4-карбоксальдегид)пиперазинил] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 255 - 257oС (с разложением)
МС (ЭИ): м/з (отн.интенс.) 450 [M+] (5), 406(86), 56(100).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,61-7,57 (м, 2Н), 7,51-7,42 (м, 3Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н, J = 12,5 Гц), 6,82 (д, 1Н, J = 10,7 Гц), 6,73 (шт, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,11 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 4Н), 3,40 (шт, 3Н), 3,32 (шт, 1Н), 3,09 (шт, 1Н), 2,03 (с, 3Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3[4-[5-оксо-4-[(2-пропенил)амино] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 213 - 215oС.
МСВР: расч. для C22H23N3O4: 393,1688; эксп. 393,1673.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,62-7,43 (м, 6Н), 7,25 (д, 1Н, J = 12,1 Гц), 6,645 (д, 1Н, J = 11,0 Гц), 6,00-6,63 (м, 1Н), 5,29 - 5,26 (м, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,11 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 4,06 (м, 2Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 3,68-3,66 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3[4-[5-оксо-4-[пирролидин-1-ил] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 230 - 231oС.
МСВР: расч. для C23H25N3O4: 407,1845; эксп. 407,1859.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,555 (д, 2Н, J = 8,9 Гц), 7,455 (д, 2Н, J = 8,9 Гц), 7,345 (дд, 1Н, J = 10,1 Гц), 7,26 (дд, 1Н, J = 11,3 Гц), 6,98 (д, 1Н, J = 12,1 Гц), 6,78 (шт, 1Н), 6,445 (д, 1Н, J = 11,2 Гц), 4,79 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,825 (дд, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,69 (шс, 6Н), 2,03 (с, 3Н), 1,98 (с, 4Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3[4-[5-оксо-4-(метилпиперазин-1-ил)-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 204 - 206oС.
МСВР: расч. для C24H28N4O4: 436,2110; эксп. 436,2117.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,575 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,475 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,375 (дд, 1Н, J = 12,5 Гц), 7,255 (дд, 1Н, J = 10,7 Гц), 7,10 (д, 1Н, J = 12,5 Гц), 6,80 (д, 1Н, J = 10,7 Гц), 6,17 (шт, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,835 (дд, 1Н, J = 9.0 Гц), 3,72-3,61 (м, 2Н), 3,43 (шт, 4Н, J = 4,80 Гц), 2,62 (шт, 4Н, J = 4,80 Гц), 2,36 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[(циклопентил)] амино]-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 208 - 210oС.
МСВР: расч. для C24H27N3O4: 421,2001; эксп. 421,1987.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,61 - 7,44 (м, 6Н), 7,20 (д, 1H, J = 12,0 Гц), 6,71 (д, 1Н, J = 11,2 Гц), 4,81 (м, 1H), 4,10 (т, 1H, J = 9,0 Гц), 4,00 (м, 1H), 3,865 (дд, 1Н, J = 10,0 Гц), 3,68 - 3,66 (м, 2Н), 2,20 - 2,10 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,81 - 1,68 (м, 6Н).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[пиперазин-1-ил] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. >300oС.
МСВР: расч. для C23H26N4O4: 422,1954; эксп. 422,1964.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,585 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,485 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,395 (дд, 1H, J = 12,5 Гц), 7,255 (дд, 1H, J = 10,8 Гц), 7,12 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 6,815 (д, 1H, J = 10,8 Гц), 6,70 (шт, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,11 (т, 1H, J - 9,0 Гц), 3,854 (дд, 1H, J - 8,8 Гц), 3,68 (м, 2H), 3,38 (шт, 4H, J = 4,8 Гц), 3,08 (шт, 4H, J = 4,8 Гц), 2,03 (с, 3H).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[n-бутил] амино] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 197 - 198oС.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,58 - 7,45 (м, 6H), 7,22 (д, 1H, J = 12,0 Гц), 6,66 (д, 1H, J = 11,0 Гц), 4,80 (м, 1H), 4,11 (т, 1H, J = 9,0 Гц), 3,835 (дд, 1H, J = 9,1 Гц), 3,68 (м, 2H), 3,36 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 2,03 (с, 3H), 1,78 - 1,74 (м, 2H), 1,53 - 1,45 (м, 2H), 1,00 (т, 3H, J = 7,2 Гц).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 142 - 144oС.
МС (ЭИ): м/з (отн. интенсив.) 450[М+](45), 380(54), 366(43), 367(53), 84(100).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,585 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,475 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,355 (дд, 1H, J = 12,5 Гц), 7,215 (дд, 1H, J = 10,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 6,79 (д, 1H, J = 10,8 Гц), 6,12 (шт, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,11 (т, 1H, J = 9,0 Гц), 3,89 - 3,81 (м, 3H), 3,49 - 3,47 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,45 (шт, 2H, J = 112,4 Гц), 2,04 (с, 3H), 1,18 (ш, 6H, J = 6,30 Гц).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[пиперидин-1-ил] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 211 - 212oС.
МСВР: расч. для C24H27N3O4: 421,2001; эксп. 421,2007.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,565 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,465 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,33 (дд, 1H, J = 12,4 Гц), 7,195 (дд, 1H, J - 10,8 Гц), 7,07 (д, 1H, J = 12,4 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 10,8 Гц), 6,25 (шт, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,10 (т, 1H, J = 9,0 Гц), 3,835 (дд, 1H, J = 9,0 Гц), 3,72 - 3,61 (м, 2H), 3,41 - 3,39 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 1,74 - 1,72 (м, 6H).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[-[5-оксо-4-[3-триметилпиперазин-1-ил] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 189 - 191oС.
МСВР: расч. для C24H28N4O4: 436,2110; эксп. 436,2110.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,575 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,485 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,395 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 7,255 (дд, 1H, J = 10,7 Гц), 7,255 (дд, 1H, J = 10,7 Гц), 7,12 (д, 1H, J = 12,4 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 10,7 Гц), 4,81 (м, 1H), 4,11 (т, 1H, J - 9,0 Гц), 3,86 - 3,83 (м, 3H), 3,67 - 3,63 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 2,50 (шт, 1H, J = 10,4 Гц), 2,03 (с, 3H), 1,14 (д, 3H, J = 6,3 Гц).
(±)-ацетамид, N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил] -1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
Т.пл. 223 - 224oС.
МСВР: расч. для C23H25N3O5 + H1: 424,1872; эксп. 424,1900.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,495 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,395 (д, 2H, J = 8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J - 12,2 Гц), 7,23 (д, 1H, J = 11,2 Гц), 6,95 (д, 1H, J = 12,2 Гц), 6,465 (д, 1H, J = 11,2 Гц), 4,81 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,09 (т, 1H, J - 9,0 Гц), 3,99 - 3,95 (шд, 1H), 3,85 - 3,77 (м, 3H), 3,67 - 3,66 (м, 2H), 2,93 - 2,88 (м, 1H), 2,07 (шс, 2H), 2,03 (с, 3H).
Пример 5. (±)-N-[[3-[4-(4-этокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид
Суспензия (±)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (0,100 г, 0,27 ммоля) в абсолютном спирте (10 мл) обрабатывается каталитическим количеством гидрида натрия (5 мг 60% дисперсии в минеральном масле). Смесь нагревается до температуры кипения в атмосфере азота и за это время смесь становится однородной. Через 15 минут после достижения точки кипения раствор охлаждается до комнатной температуры и отмечается осаждение твердого вещества. Реакционная смесь разрабатывается диэтиловым эфиром и твердое вещество собирается фильтрацией. После сушки под вакуумом получается 0,088 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества со следующими характеристиками:
Т.пл. 228 - 229oС.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,60 (д, 2H, J = 8,7 Гц), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,48 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,24 (д, 1H, J = 10,5 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 10,6 Гц), 6,80 (шт, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,19 (кв, 2H, J = 6,9 Гц), 4,11 ("т", 1H, J = 8,9 Гц), 3,86 (дд, 1Н, J = 9,0, 6,8 Гц), 3,75 - 3,60 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,56 (т, 3Н, J = 6,9 Гц).
МС м/з (относит. интенсив.) 382 (36,5, М+), 338(55,0), 310(26,3), 254 (26,8), 226(100).
МСВР м/з 382,1536 (расч. для C21H22N2O5: 382,1529).
Пример 6. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид
Описанная выше суспензия (S)-N-[[3-[3-фтор-4-иодфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (4,200 г, 11,11 ммоля) и триметил(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)олова (4,150 г, 18,88 ммоля) в 1,4-диоксане (50 мг) дегазируется прокачкой азота. Добавляется бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид (0,545 г, 0,78 ммоля), реакционная смесь снова дегазируется и затем смесь доводится до температуры кипения в атмосфере азота. Через 3 ч с помощью ТСХ определяется, что иодид еще остается. Вводится дополнительное количество олово-реагента (0,400 г, 1,34 ммоля) и палладиевого катализатора (0,100 г, 0,14 ммоля) и смесь кипятится с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и концентрируется при пониженном давлении. Остаток растворяется в 20% метаноле/хлороформе, фильтруется через целит и концентрируется под вакуумом. Сырое твердое вещество растирается в порошок в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир, твердое вещество фильтруется, промывается диэтиловым эфиром и сушится под вакуумом с получением 4,200 г (98%) указанного в заголовке соединения. Определяются следующие характеристики:
Т.пл. 227 - 228oС.
[α]
Альтернативно, описанный выше оксазолидинониодид превращается в (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(триметилстаннил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с использованием условий, рассмотренных для соответствующего рацемического материала в ТР 7246-92-050. Это олово-замещенное промежуточное соединение (0,180 г, 0,43 ммоля) и 5-бром-2-метоксициклогепта-2,4,6-триен-1-он (0,103 г, 0,48 ммоля) растворяются в сухом ДМФ (3 мл) и полученный раствор дегазируется прокачкой азота. Добавляется бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (0,015 г, 0,02 ммоля), реакционная смесь снова дегазируется и нагревается при 80oС в течение 2 ч. С помощью ТСХ устанавливается, что часть исходного материала еще остается, поэтому вводится дополнительное количество палладиевого катализатора (0,015 г) и смесь нагревается еще 5 ч. Реакционная смесь концентрируется под вакуумом и остаток хроматографируется на силикагеле, с элюированием градиентом метанол/хлороформ, с получением 0,096, (57%) названного соединения, идентичного во всех отношениях соединению, полученному по указанной выше методике.
Пример 7. (±)-N-[[3-[4-(4-метокси-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид.
Диоксановый (50 мл) раствор (±)-5-ацетамидометил-3-(4'-триметилоловофенил)оксазолидин-2-она (1,172 г, 2,95 ммоля) и 6-бром-2-метоксициклогептан-2,4,6-триен-1-она (0,677 г, 3,13 ммоля) поочередно откачивается и наполняется азотом три раза. Затем добавляется бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (0,200 г, 0,28 ммоля). Система снова откачивается и наполняется азотом три раза и нагревается в течение ночи при 90oС. Реакция не заканчивается, поэтому добавляется 0,103 г (0,15 ммоля) палладиевого катализатора и система прокачивается азотом 4 раза. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч смесь фильтруется через набивку диатомовой земли, которая тщательно промывается метиленхлоридом и метанолом. Растворители испаряются, давая сырой материал, который очищается на колонке с SiO2-набивкой (40 • 60 мкм, 2,5 см • 26 см, наполненной смесью 1% метанол-хлороформ с содержанием хлороформа, с элюированием градиентом метанол/хлороформ) с получением 0,889 г (82% выход) требуемого материала в виде белого твердого вещества. Этот материал затем перекристаллизовывается из ацетона с получением 0,557 г (51,2%) белого твердого вещества с т.пл. 213 - 214oС для анализа.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,63 (д, 2H, J = 9,0 Гц), 7,60 (д, 2H, J = 9,0 Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д, 1H, J = 8,7 Гц), 6,02 (шт, 1H, J = 6,0 Гц), 4,81 (м, 1H, 8 линий), 4,12 (т, 1H, J = 9,0 Гц), 3,98 (с, 3H), 3,78 (дд, 1H, J = 9,0 Гц, J'' = 6,9 Гц), 3,74 (ддд, 1Н, J = 14,7, Гц, J' = 6,0 Гц, J'' = 3,3 Гц), 3,64 (дт, 1Н, J = 14,7, Гц, J' = 6,0 Гц), 2,04 (с, 3Н).
13С ЯМР (75,47 МГц, CDCl3): 23,11, 41,93, 47,46, 56,34, 72,00, 111,63, 118,25, 128,62, 129,52, 132,17, 135,72, 137,97, 138,75, 148,91, 154,38, 165,16, 170,63, 179,38.
ИКС (минер. м. , см-1): 3307(м), 1739(с), 1649(м), 1592(с), 1575(с), 1561(с).
МС: м/е (относит. распрост. ) 368(9,8, М+), 340(32,3), 296(24,1), 240(26,5), 237(20,5), 212(100), 199(34,3), 85(37,6), 56(28,2), 43(29,5), 29(34,1).
точная масса: расч. для C20H20N2O5 368,1372; эксп. 368,1385.
Анализ для C20H20N2O5: расч. С 65,21; Н 5,47; N 7,60 эксп. С 64,79; Н 5,28; N 7,60
ТСХ: 5% метанол/хлороформ: Rf = 0,21.
Пример 8. (±)-N-[[3-[4-(6-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид (1с)
Ацетонитрильный раствор (25 мл) (±)-5-ацетамидометил-3-(4'-триметилоловофенил)оксазолидин-2-она (0,352 г, 0,89 ммоля) и 4-бром-2-меткосициклогепта-2,4,6-триен-1-она (0,200 г, 0,93 ммоля) прокачивается азотом три раза. Затем добавляется бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (0,076 г, 0,11 ммоля) и система снова откачивается и наполняется азотом три раза. Смесь кипятится с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтруется через набивку диатомовой земли, которая тщательно промывается метиленхлоридом. Растворители испаряются с получением сырого материала, который очищается на колонке с SiO2-набивкой (40 • 63 мкм, 2,5 см • 27 см, наполненной 1% метанол/хлороформ, с содержанием хлороформа и элюированием градиентом метанол-хлороформ) с получением 0,277 г (85%) требуемого материала в виде желтого твердого материала. Этот материал перекристаллизуется из ацетона и воды с получением 0,123 г (38%) желтого твердого вещества с т.пл. 107 - 110oС.
1С ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,63 (д, 2Н, J = 9,0 Гц), 7,56 (д, 2Н, J = 9,0 Гц), 7,31 (м, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, J = 12,0 Гц, J' = 0,9 Гц), 7,02 (дд, 1Н, J = 7,5 Гц, J' = 0,9 Гц), 6,94 (с, 1Н), 6,07 (т, 1Н, J = 6,0 Гц), 4,83 (м, 9 линий, 1Н), 4,13 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,99 (с, 3Н), 3,87 (дд, 1Н, J = 9,0 Гц, J' = 6,9 Гц), 3,74 (ддд, 1Н, J = 14,7 Гц, J' = 6,3 Гц, J'' = 3,6 Гц), 3,66 (дт, 1Н, J = 14,7 Гц, J' = 6,0 Гц), 2,04 (с, 3Н).
13С ЯМР (75,47 МГц, CDCl3): 23,12, 41,96, 47,55, 56,37, 72,09, 114,39, 118,55, 126,87, 128,39, 135,41, 136,52, 138,13, 139,06, 145,78, 154,22, 164,53, 171,09, 179,84
ИКС (минер.масло, см-1): 3469(ш), 3288(ш), 1745(с), 1662(м).
МС: м/е (относит.распр.): 368(72,4, M+), 296(33,3), 237(35,9), 236(34,3), 212(100), 199(56,8), 85(53,8), 56(49,8), 44(30,3), 43(50,1);
точная масса: расч. для C20H20N2O5 368,1372; эксп. 368,1384.
Анализ для C20H20N2O5: расч. С 65,21; Н 5,47; N 7,60 найд. С 62,05; Н 5,74; N 7,09
ТСХ: 5% метанол/хлороформ: Rf = 0,17.
Пример 9. (±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропенил)амино-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид (1b)
Раствор метокситропон-замещенного оксазолидинона (0,077 г, 0,21 ммоля) и аллиламина (3,5 мл, 46,6 ммоля) нагревается с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционная смесь затем концентрируется под вакуумом с получением сырого материала, который очищается на 1000 мкм препаративной пластине ТСХ (250 мкм, с вымыванием смесью 75% ацетон/метиленхлорид 3 раза) с получением 0,033 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 169 - 171oС одновременно с 0,026 г (32%) немного менее чистого материала.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,59 (шс, 4Н), 7,47 (шт, 1Н, J = 6,0 Гц), 7,40 (д, 1Н, J = 1,8 Гц), 7,25 (т, 1Н, J = 10,5 Гц), 6,88 (дд, 1Н, J = 10,5 Гц, J' = 1,8 Гц), 6,51 (д, Н, J = 10,5 Гц), 6,13 (шт, 1Н, J = 6,0 Гц), 5,94 (м, 1Н, 10 линий), 5,29 (м, 2Н), 4,81 (м, 1Н, 9 линий), 4,12 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 4,03 (т, 2Н, J = 5,7 Гц), 3,84 (дд, 1Н, J = 9,3 Гц, J' = 6.9 Гц), 3,73 (ддд, 1Н, J = 14,7 Гц, = 6.0 Гц, J'' = 3,3 Гц), 3,64 (дт, 1Н, J = 14,7 Гц, J' = 6,0 Гц), 2,04 (с, 3Н).
13С ЯМР (75.47 МГц, CDCl3) : 0,01, 23,13, 41,88, 45,15, 47,53, 71,95, 108,21, 117,57, 118,23, 123,78, 132,05, 135,46, 137,81, 139,38, 149,38, 154,06, 155,16, 170,63, 175,16
ИКС (минер. масло, см-1) 3348(м), 3293(м), 1745(с), 1662(с), 1589(с).
МС: м/е (относит. расп.) 393(100,М+), 394(24,7), 265(18,7), 152(11,0), 56(33,0), 44(14,6), 43(22,9), 29(31,3)
точная масса: расч. для C22H23N3O4 393,1688; эксп. 393,1685
Анализ для C22H23N3O4: расч. С 67,16; H 5,89; N 10,68 найд. С 64,74; Н 5,74; N 9,83
ТСХ: 2,5% метанол/хлороформ х 2 : Rf = 0,36
Пример 10. (±)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолинил)-3-оксо-2,4,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (1b)
Раствор метокситропон-замещенного оксазолидина (0.078 г, 0,21 ммоля) и морфолина (0,3 мл, 3,43 ммоля) в 3,5 мл толуола нагревается с обратным холодильником в течение ночи. Растворители испаряются и сырой материал очищается на препаративной ТСХ-пластине (1000 мкм, с элюированием смесью 3% метанол/метиленхлорид 2 раза) с получением количественного выхода требуемого материала в виде желтого твердого вещества, которое далее очищается на другой препаративной ТСХ-пластине (250 мкм, с элюированием смесью 75% ацетон/метиленхлорид три раза) с получением 0,050 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 143-144oC одновременно с 0,016 г (18%) слегка менее чистого материала.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,60 (д, 2H, J = 9,0 Гц), 7,58 (д, 2Н, J = 9,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, J = 1,8 Гц), 7,08 (т, 1Н, J = 10,8 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J = 10,8 Гц, J' = 1,8 Гц), 6,66 (д, 1Н, J = 9,9 Гц), 6,30 (шт, 1Н, J = 6,3 Гц), 4,80 (м, 1Н, 10 линий), 4,11 (т, 1Н, J = 9,0 Гц), 3,90 (т, 4Н, J = 4,8 Гц), 3,84 (дд, 1Н, J = 9,3 Гц, J' = 6,9 Гц), 3,70 (ддд, 1Н, J = 14,7 Гц, J' = 6.0 Гц, J'' = 3,3 Гц), 3,64 (дт, 1Н, J = 14,7 Гц, J' = 6,0 Гц), 3.37 (т, 4Н, J = 4,8 Гц), 2.03 (с, 3Н);
13С ЯМР (75,47 МГц, CDCl3) : 0,01, 23,13, 41,98, 47,50, 49,09, 66,71, 72,01, 117,43, 118,26, 127,85, 128,59, 132,92, 134,45, 138,34, 147,58, 154,32, 159,57, 171,11, 181,55
ИКС (минер. масло, см-1) 3307(м), 1731(с), 1658(м), 1563(с).
МС: м/е (относит.распр.): 423(100,М+), 424(27,0), 380(17,9), 379(23,9), 364(23,8), 280(28,5), 152(18,8), 86(34,7), 56(23,8), 29(23,3)
точная масса, расч. для C23H25N3O5 423, 1794; эксп. 423,1814
Анализ для C23H25N3O5: расч: С 65,23; Н 5,95; N 9,92 эксп.: С 63,83; Н 5,90; N 9,66
ТСХ: 5% метанол/хлороформ: Rf = 0,29.
Пример 11. (S)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (450 мг, 0,492 ммоля) и трифурилфосфин (460 мг, 1,963 ммоля) смешиваются вместе в течение 5 мин в 1.4-диоксане (25 мл) с последующим добавлением (S)-N-[[3-[4-иод-3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (1,3 г, 3,28 ммоля). После дегазации раствора три раза азотом добавляется триметил(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)олово (1,47 г, 4,92 ммоля). Раствор дегазируется снова (3 раза) и затем нагревается с обратным холодильником (110oC) в течение 12 ч в атмосфере азота. После охлаждения с помощью ТСХ (10% MeOH/CHCl3, УФ короткая волна) определяется полнота прохождения реакции. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и затем повторно растворяется в CH2Cl2 (100 мл). Этот раствор перемешивается над водным KF (100 мл) в течение 45 мин и затем разделяется. Органическая часть промывается рассолом (100 мл) и затем сушится над безводным Na2SO4. После сушки она фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом коричневого твердого вещества. Сырой продукт хроматографируется на силикагеле (175 г силикагеля, наполненного 10% CH3CN/CHCl3, с элюированием градиентом 1-5% MeOH в 10% CH3CN/CHCl3 с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизуется при растворении в смеси CH2Cl2/MeOH и протирании в мелкий порошок с эфиром с выходом 907 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества с т.пл. 129oC (с разложением) и МСВР (М+) расч. для C20H18N2O5F2 404,1184; найдено 404,1184.
Пример 12. (±)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(±)-N-[[3-[4-(триметилтаннил)-3,5-дифторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (80 мг, 0,185 ммоля) растворяется в 1,4-диоксане (5 мл) и затем обрабатывается 5-бром-2-метокситрополоном (49,5 мг, 230 ммолей). После 3-х кратной дегазации раствора азотом добавляется бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид (28 мг, 0,40 ммоля). Раствор снова дегазируется (трижды), после чего реакционная смесь нагревается (110oC) с обратным холодильником в течение 5 часов. После этого реакция является незаконченной; вводится дополнительное количество катализатора (28 мг, 0,040 ммоля) и после дегазации (х 3) раствор снова нагревается с обратным холодильником в течение 5 ч. В этом момент реакция еще не заканчивается; вышеуказанный процесс повторяется третий раз с более свежим катализатором (28 мг). Окончательно растворитель удаляется под вакуумом и остаток растворяется в CH2Cl2 (50 мл). Раствор CH2Cl2 промывается водным KF (75 мл) и рассолом (50 мл). После сушки над безводным Na2SO4 органический слой фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с получением твердого вещества в виде пены. Это твердое вещество очищается сначала препаративной ТСХ (5% MeOH/CHCl3, а затем радиальной хроматографией (элюирование градиентом 0 - 5% MeOH в 10% CH3CN/CHCl3) с получением 7 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества со следующей характеристикой:
МСВР (М+) расч. для C20H18F2N2O5 404,1184; эксп. 404, 1183
(±)-N-[[3-(4-иод-3,5-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид (250 мг, 0,631 ммоля) растворяется в 1,4-диоксане (15 мл) и затем обрабатывается станнилтропоном (226 мг, 0,757 ммоля). После трехкратной дегазации раствора азотом добавляется бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид (70 мг, 0,10 ммоля). Раствор дегазируется (трижды) и затем нагревается с обратным холодильником (110oC) в течение 7 часов. В этот момент реакция не заканчивается; добавляется свежий катализатор (70 мг, 0,10 ммоля), и после дегазации (трижда) раствор снова нагревается с обратным холодильником в течение 7 ч. В этот момент растворитель удаляется под ваккумом, а оставшееся масло растворяется в CH2Cl2 (50 мл). CH2Cl2-раствор промывается водным KF (40 мл) и рассолом (40 мл). После сушки над безводным Na2SO4 органический слой фильтруется и концентрируется при пониженном давлении с выходом коричневого твердого вещества в виде пены. Это твердое вещество хроматографируется на силикагеле (100 г) с элюированием градиентом 0 - 10% MeOH в 10% CH3CN/CHCl3 с получением неочищенного продукта. Этот продукт повторно очищается препаративной ТСХ (5% MeOH/CHCl3 с выходом 72 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества с т.пл. 218oC (с разложением), идентичного во всех отношениях соединению, полученному как описано выше.
В табл. I представлены структурные формулы соединений примеров 1-12, а также дополнительные физико-химические характеристики некоторых соединений формулы I.
В табл. II представлены данные по антибактериальной активности in vitro различных соединений формулы I.
Расшифровка (ключ) наименований соединений, указанных в таблице II.
1. (±)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил метил ацетамид.
2. (±)-N-[[3-[4-(4-диэтиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептптриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
3. (±)-ацетамид,N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[(фенилметил)-амино]-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил].
4. (±)-N-[[3-[4-[4-[(2-гидроксиэтил)амино]-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамид.
5. (±)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
6. (±)-N-[[3-[4-(4-циклопропиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
7. (±)-N-[[3-[4-[4-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
8. (±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропениламино)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
9. (±)-N-[[3-[4-[4-(1-пирролидинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
10. (±)-N-[[3-[4-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
11. (±)-N-[[3-[4-(4-циклопентиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
12. (±)-N-[[3-[4-[4-(1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
13. (±)-N-[[3-[4-(4-бутиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
14. (±)-N-[[3-[4-[4-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
15. (±)-N-[[3-[4-[4-(1-пиперидинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
16. (±)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидин]метил]ацетамид.
17. (±)-N-[[3-[4-[4-(3-метил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
18. (±)-N-[[3-[4-[4-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
19. (S)-N-[[3-фтор-4(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
20. (±)-N-[[3-[4-[4-метокси-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
21. (±)-N-[[3-[4-(6-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
22. (±)-N-[[3-[4-(4-этокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
23. (±)-N-[[3-[4-[4-(3-амино-1-пирролидинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
24. (±)-N-[[3-[4-[4-(1-метилэтокси)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
25. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
26. (±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропениламино)-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
27. (±)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолинил-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
28. (S)-N-[[3-[4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
29. (±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропиниламино)-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
30. (±)-N-[[3-[4-[-[[(метоксикарбонил)метил]амино)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
31. (±)-N-[[3-[4-(4-метиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
32. (±)-N-[[3-[4-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
33. (±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропенилокси)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
34. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(2-пропиниламино)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
35. (±)-N-[[3-[4-[4-(2-метоксиэтокси)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
36. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
В табл. III представлены данные по биологической активности некоторых соединений формулы I.
Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих антибактериальной активностью. Раскрываются тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы I, где R1 - C1 - C8-алкил, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, фтора или хлора, где R4 выбирают из группы, состоящей из (а), (b) или (с), где R5 выбирается из группы, состоящей из водорода, -OR6, -SR6, -NHR7, -NR7R12, (d), (e), (f), (g), (h) или (i), где R6 - Н, C1 - C8-алкил, возможно замещенный C1 - C8-алкоксилами, C2 - C8-алкенил-C1 - C8-алкил или фенил-C1 - C8-алкил, где R7 - C1 - C8-алкил, необязательно замещенный гидрокси, фенилом или C1 - C8-алкоксикарбонилом, C3 - C8-циклоалкил, C2 - C8-алкинил - C1 - C10-алкил, C2 - C8-алкенил-C1 - C10-алкил, где R8 - водород, C1 - C8-алкил, C1 - C8-ацил, где R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют Н или C1 - C8-алкил, где R11 - Н, гидрокси или амино, R12 - C1 - C8-алкил, или фармацевтически приемлемые соли или гидраты. Соединения формулы I могут использоваться в качестве антибактериальных агентов. 18 з.п. ф-лы, 3 табл. 
где R1 - C1 - C8-алкил;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, фтора или хлора;
R4 выбирается из группы, состоящей из
где R5 выбирается из группы, состоящей из водорода, -OR6, SR6, -NHR7, -NR7R12,
где R6 - H, C1 - C8-алкил, возможно замещенный C1 - C8-алкоксилами, C2 - C8-алкенил-C1 - C8-алкил или фенил-C1 - C8-алкил;
R7 - C1 - C8-алкил, необязательно замещенный гидрокси, фенилом или C1 - C8-алкоксикарбонилом, C3 - C8-циклоалкил, C2 - C8-алкинил-C1 - C10-алкил, C2 - C8-алкенил-C1 - C10-алкил;
R8 - водород, C1 - C8-алкил, C1 - C8-ацил;
R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и являются водородом или C1 - C8-алкилом;
R11 - водород, гидрокси или амино;
R12 - C1 - C8-алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли, или гидраты.
где R1, R2, R3 и R5 определены в п.1.
(±)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-(4-диэтиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[2-оксо-3-[4-[5-оксо-4-[(фенилметил)амино] -1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-[(2-гидроксиэтил)амино] -5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-(4-циклопропиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропениламино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(1-пирролидинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-(4-циклопентиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-(4-бутиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(1-пиперидинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[3-фторо-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(3-метил-1-пиперазинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-(4-этокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(3-амино-1-пирролидинил)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(1-метидэтокси)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[4-(4-метокси)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-пропокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-[[(метоксикарбонил)метил] амино] -5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-(4-метиламино-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропенилокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-[3-фторо-4-(2-пропиниламино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(3,5-дигидро-1(2H-пиридинил)-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(J)-N-[[3-[4-[4-(2-метоксиэтокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-[(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[3,5-дифторо-4-(метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[4-(4-метиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-фторо-4-(4-метиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[4-(4-циклопропиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)-3-фторофенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[4-[4-(2-гидроксиэтил)амино] -5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и
(S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[5-оксо-4-(фенилметокси) 1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.
(±)-N-[[3-[3-фторо-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-[(2-пропиниламино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-[(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-(4-метиламино-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[5-оксо-4-(фенилметокси)- 1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(S)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и
(±)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.
(±)-N-[[3-[3-фторо-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-[(2-пропиниламино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-[(4-морфолино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(S)-N-[[3-[3-фторо-4-[(4-метиламино)-5-оксо-1,3,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[5-оксо-4-(фенилметокси) 1,3,6-циклогептатриен-1-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(S)-N-[[3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
где R1, R2, R3 и R5 определены в п.1.
(±)-N-[[3-[4-[4-метокси-3-оксо-1,4,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропенил)амино-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида,
(±)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолинил)-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и
(±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропиниламино)-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.
(±)-N-[[3-[4-[4-метокси-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропениламино)-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(±)-N-[[3-[4-[4-(4-морфолинил)-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и
(±)-N-[[3-[4-[4-(2-пропиниламино)-3-оксо-1,4,6- циклогептатриен-1-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.
где R1, R2, R3 и R5 определены в п.1.
(±)-N-[[3-[4-(6-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
Приоритет по признакам:
08.12.92 - по всем признакам п.1 формулы изобретения, за исключением R12 - C1 - C8-алкил;
13.01.93 - по признаку R12 - C1 - C8-алкил.
| EP, 0127902, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| EP, 0316594, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| DE, 3149608, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
