СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, МЕТАЛЛОВ, ОРГАНИЧЕСКИХ И НЕОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ДРУГИХ ТОКСИНОВ Российский патент 1998 года по МПК A61K47/22 

Лекарственные средства назначают с целью получения определенного фармакологического эффекта: анальгетики с целью обезболивания, гипотензивные средства для снижения артериального давления и т.д. Все это - проявление основного действия препаратов, ради которого их применяют в практической медицине. Однако наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты [1].

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относятся только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так при применении транквилизаторов уменьшается быстрота умственной и физической реакции, возникает сонливость; анальгетиков, например, ацетилсалициловой кислоты, наблюдается ульцерогенное действие и другие побочные эффекты.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота) при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка. Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками) [1].

Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по своему характеру, имеют неодинаковую выраженность и разную продолжительность. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки, эндокринные железы и т. д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия) [1].

К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. В их формировании участвуют иммунные процессы [1].

Клиническая картина аллергических реакций очень разнообразна. Могут возникать крапивница и другие кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, нарушение кроветворения, лихорадка, гепатит, холестатическая желтуха, анафилактический шок и др. [1].

Идиосинкразия также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга).

Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или при замедленном их выведении ( при некоторых заболеваниях почек).

Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать отрицательные влияния на эмбрион и плод. К таким влияниям относится тератогенное действие веществ, которое приводит к рождению детей с различными аномалиями [1].

Лекарственные средства могут обладать мутагенными и эмбриотоксичными свойствами. Особенно это характерно для противоопухолевых средств.

К некоторым веществом при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными самотическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма. Это так называемый синдром абстиненции или явление лишения [1].

Поиск путей уменьшения неблагоприятного действия лекарственных средств идет давно.

В этом направлении подробно исследовалась биологическая активность германийорганических соединений, однако универсального снижения неблагоприятного действия лекарственных средств выявлено не было [2-11].

Найдено большое число веществ для специфического лечения отравлений лекарственными и химическими веществами, называемых антидотами и антагонистами. К ним относятся вещества, которые инактивируют яды либо посредством химического или физического взаимодействия, либо за счет фармакологического антагонизма (на уровне физиологических систем, рецепторов и т.д.). Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол, D- пеницилламин, CaNa₂ ЭДТА) Известны антидоты, которые вступают в реакцию с веществом и высвобождают субстрат (например, оксимы - реактиваторы холинэстеразы; аналогичным образом действуют антидоты, применяемые при отравлении метгемоглобинообразующими веществами). Широко используют при острых отравлениях фармакологические антагонисты (атропин при отравлении антихолинэстеразными средствами; налоксон при отравлении морфином и т.д.). Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление [1].

Однако, антидоты и антогонисты являются специфическими веществами, характерными для конкретного вида отравлений и не применяются при использовании лекарств в терапевтических дозах [1].

Ни один из применяемых антидотов и антогонистов не обладает широким спектром действия по уменьшению неблагоприятного действия всех или многих лекарственных средств. Способ по источнику [1] взят в качестве прототипа для заявленного способа, так как содержит хотя бы теоретическое обоснование универсальности действия многих антидотов. Тем не менее этот способ также предполагает использование при отравлениях для конкретных ядов конкретных веществ.

Предлагаемое изобретение позволяет преодолеть вышеуказанные недостатки антидотов и антагонистов и обеспечить снижение неблагоприятного действия лекарственных средств - отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты независимо от вида лекарственного средства и вида заболевания.

Обнаружено, что некоторые германийорганические соединения формулы I и II при их совместном введении с лекарственными средствами уменьшают неблагоприятное действие лекарственных препаратов. Это - 1-гидроксигерматран (герматранол, 1-гидрокси- 1-герма-2, 8, 9-триокса-5-азабицикло [ 3.3.3.] ундекан) и его производные общей формулы (1) :
,
где R - водород или органический радикал, или элементоорганический радикал, в том числе, производное лекарственных препаратов;
R₁-R₁₂ - водород или органический радикал или карбонильная группа;
X - кислород или сера;
а также производные от 1-герма-2,8-диокса-5-азациклооктана(II)
,
где R₁-R₂ - водород или органический радикал, или элементоорганический радикал, в том числе производное лекарственных препаратов;
R₃ - R₁₁ - водород или органический радикал;
X - кислород или сера;
радикалы R₁ и R₂ могут быть химически связаны друг с другом.

Перспективным методом снижения токсических эффектов лекарственных препаратов и усиления их лечебного эффекта является получение производных 1-гидроксигерматрана и 1-герма- 2,8-диокса-5-азабициклооктана и известных лекарственных препаратов.

Например, 1-гидроксигерматрана и ацикловира (9-(2- оксигерматранил)этоксиметилгуанин), сарколизина (германиловый эфир DL-α-амино-β- [пара-бис (β-хлорэтил) аминофенил] пропионовой кислоты гидрохлорид), ГАМК (герматраниловый эфир γ- Аминомасляной кислоты), ацетилсалициловый кислоты (герматраниловый эфир параацетилсалициловой кислоты), парацетамола (герматраниловый эфир параацетааминофенола), анальгина (1-фенил-2, 3-диметил-4-(N-метил, N- метансульфонилоксигерматранил) пиразолон-5, индометацина (герматраниловый эфир 1-(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-индол- 3-уксусной кислоты), фталазола (2- [пара(орто)- герматранилоксикарбонилбензамидо) - бензолсульфамидо] тиазол, ампициллина (герматраниловый эфир 6- [D(-)-α-аминофенилацетамидо] -пенициллановой кислоты), производное 1-герма-2,8-диокса-5-азациклооктана и адреналина (2,3-[4¹-(L-1¹¹-гидрокси-2¹¹-диметиламино)этил] бонз-1,4,6,12- тетраокса-9-аза-5-гермаспиро [4,7] додекан) и производные других известных лекарственных препаратов.

Причем свойства этих веществ проявляются как при их совместном введении (I и II), так и при раздельном. Их вводят перорально, в виде иньекций или местно, в том числе, на основе биорастворимых полимеров из расчета 0,001-0,1 г в день.

Применение германийорганических соединений приведенной общей формулы (I и II) (ГОC) приводит к значительному снижению побочного действия лекарственных средств (см. схему 1).

Универсальность снижения побочного действия при применении ГОС объясняется нами тем, что блокируя различные звенья развития заболевания, одновременно повышая сопротивляемость организма, создавая при этом благоприятную почву для действия известных лекарственных средств ГОС способствует повышению избирательности лечебного процесса. Этому также способствует наличие уникального сочетания фармакологических свойств ГОС общей формулы I и II - противовоспалительное, антигипоксантное, иммуностимулирующее, адаптогенное, репарантное, ноотропное, антиоксидантное, противовирусное, противоопухолевое. Сами германийорганические соединения приведенной общей формулы (ГОС) практически не имеют токсичности при пероральном и инъекционном применении и не вызывают каких-либо неблагоприятных изменений в организме человека при постоянном их применении в терапевтических дозах в течении нескольких лет.

Опыты проведены на самцах белых мышей и крыс, подобранных в группы по восемь голов. Средство в неразведенном виде вводили с помощью шприца в желудок в объеме 0,5-0,6 мл мышам и 3,5-4,5 мл крысам. Животных до и после введения препарата в течение 3 - 4 ч не кормили. Параметры острой токсичности препарата ГОС для животных установить не удалось из-за невозможности введения больших доз средства в желудок. Поскольку средство в дозе двадцать тысяч мг/кг живой массы не вызвало клинических проявлений и гибели животных, то на основании трехкратного исследования мы условно принимаем за ЛД₅₀ 20000 мг/кг массы животного.

Кумулятивные средства изучены и было установлено, что коэффициент кумуляции средства составляет величину, большую 10. Согласно классификации химических веществ по величине кумуляции средство относится к веществам, не кумулирующим в организме животных.

Исследования функционального состояния нервной системы проводили по изменению суммационно-порогового показателя и поведенческих реакций; сердечно-сосудистой и дыхательной системы по изменению артериального давления, частоты пульса, частоты дыхания; почек - по изменению содержания белка в моче и диурезу; печени - по изменению содержания белка в крови, а также состава периферической крови, выполненные в подостром опыте на крысах, а также проводили гистологическое исследование внутренних органов подопытных животных в конце эксперимента. Было показано, что многократное введение ГОС подопытным животным в дозе 20000 мг/кг массы не вызвало нарушения функций нервной, сердечно-сосудистой системы, состояния печени, почек, сердца, селезенки, желудка, кишечника, а также изменения в крови.

В остром опыте при однократном и многократном воздействии средства на кожу крыс в течение трех недель установлено, что после окончания экспозиции и перед повторным нанесением средства толщина кожной складки не увеличена, как при однократной, так и при повторных аппликациях тактильная чувствительность сохранена. Аналогичные результаты были получены при инъекционном введении препаратов. Препараты не обладали мутагенными, тератогенными и эмбриотоксичными свойствами.

Изобретение подтверждается примерами конкретного применения. ГОС уменьшает побочное действие всех известных противирусных препаратов производных адаманта - митандан, ремантадин, аналогов нуклеозидов - азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, видаребин, идоксуридин, производных тиосемикарбазона - метисазон, интерферонов, фоскарнета натрия и других.

Герпетические инфекции.

ГОС-моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1- триэтилгермоксигерматран, 9-метил-1,4,6,12-тетраокса-9-аза-5- гермаспиро [4.7] додекан и др. соединения.

При применении ацикловира совместно с ГОС снижаются побочные эффекты его применения, тошнота, рвота, головная боль, аллергические кожные реакции, повышенная утомляемость при значительном увеличении лечебного эффекта.

При применении ганцикловира совместно с ГОС снижается возможность развития нейтропении и гранулоцитопении.

Уменьшается побочное действие препарата на сердечно-сосудистую и нервную системы и желудочно-кишечный тракт при значительном увеличении лечебного эффекта, как на вирус герпеса, так и на цитомегаловирус (ЦВМ).

При применении фоскарнета совместно с ГОС уменьшается возможность возникновения почечной недостаточности, метаболических и неврологических нарушений (табл.1).

Новый противовирусный препарат 9-(2-оксигерматранил) этоксиметилгуанин производное ацикловира и 1-гидрокси- герматрана обладал высокой эффективностью и практически не имел побочного действия (табл.5).

СПИД, оппортунистические инфекции при СПИДе.

Применение азидотимидина совместно с ГОС (моногидрат 1- гидроксигерматрана, дигерматранилоксид 1- (н-пропокси) герматран, 1-(триэтилгермокси) герматран и другие соединения) приводит к уменьшению вероятности гематологических нарушений: нейтропении, тромбоцитопении, панцитемии. Снижаются такие побочные эффекты как головная боль, бессоница, миалгия, угнетение функций почек при значительном росте эффективности применения азидотимидина.

Лечение СПИДа осуществлялось на фоне принятой в настоящее время терапии СПИДа, включающей применение азидотимидина и его производных или других препаратов, иммуномодулирующих препаратов, а также активного лечения оппортунистических заболеваний. Доза ГОС составляет в среднем 20 мг в день при пероральном приеме и инъекционном применении в течении нескольких лет.

Терапевтическая картина лечения СПИДа в значительной степени меняется. Значительно растет эффективность применения азидотимидина, лекарственная устойчивость ретровируса не развивается или развивается медленно. Резко уменьшаются побочные эффекты, наблюдаемые обычно при применении азидотимидина.

Вирус - возбудитель СПИДа может непосредственно повреждать органы и ткани, но, кроме этого, он, подрывая защитные силы организма, подготавливает почву для возникновения оппортунистических инфекций, т. е. заболеваний, обусловленных возбудителями, которые стали интенсивно размножаться в организме больного из-за повреждения его иммунной системы [12].

Установлено, что развитие определенных оппортунистических инфекций связано с количеством в крови Т-лимфоцитов, обладающих СД₄. Когда хелперных Т-лимфоцитов становится меньше 400-200 в одном мл крови обычно проявляются первые инфекционные заболевания [12].

Применение ГОС при приеме в среднем 20 мг в день в течение нескольких лет на фоне постоянно совершенствующей терапии оппортунистических инфекций при СПИДе явилось эффективным лечебным средством и дает следующие результаты: предупреждает развитие инфекций (первичная профилактика), способствует предотвращению рецидивов (вторичная профилактика) при снижении побочного действия применяемых лекарственных препаратов.

Снижение токсичности противоопухолевых средств.

Одним из существенных недостатков современных препаратов является малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение противоопухолевых средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника). Угнетающе влияют многие препараты на деятельность половых желез. Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладают кардиотоксическим действием. Противобластомные средства обладают также иммунодепрессивным, мутагенным и тератогенным действием [1].

Применение ГОС на фоне общепринятой терапии позволило резко снизить токсичность противоопухолевых препаратов при увеличении их эффективности.

ГОС, защищая здоровые клетки организма, делает при этом малозащищенными раковые клетки. Резкое снижение токсического влияния на организм противоопухолевых препаратов позволяет в широких интервалах варьировать их дозировку, с высокой степенью вероятности уничтожая раковые клетки, добиваясь во многих случаях полного излечения. ГОС эффективны при хирургическом удалении опухоли и лучевой терапии. При излечении рака ГОС рекомендуется принимать и в дальнейшем с целью профилактики вторичного заболевания раком.

ГОС назначали больным раком 3-4 стадии молочной железы, гортани, прямой кишки, саркомой тканей грудной клетки в комплексной терапии традиционными средствами.

В качестве германийорганических препаратов были применены моногидрит 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, дитиогерматранилоксид, 1- (триметилсилокси) герматран, 1- (н- пропокси)-герматран, 1-(триэтилгермокси) герматран, 9-метил- 1,4,6,12-тетраокса-9-аза-5-гермаспиро [4,7] додекан, производное сарколизина и 1-гидроксигерматрана (герматраниловый эфир DL-α-амино-β- [пара-бис (β-хлорэтил) аминофенил] пропионовой кислоты гидрохлорид и другие германийорганические соединения (ГОС) (см. табл. 5).

В качестве противораковых препаратов применялись:
1. Алкилирующие препараты - сарколизин, циклофосфан, тиофосфамид, нитрозометилмочевина и др.;
2. Антиметаболиты - метатрексат, фторурацил и др.;
3. Антибиотики с противоопухолевой активностью - дактиномицин, рубимицин, блеомицин и др.;
4. Цисплатин;
5. Гормональные препараты-фосфэстрал и др.

Практически все больные положительно реагировали на подключение ГОС. Улучшилось общее состояние, замедлилось прогрессирование онкопроцесса, наблюдалась ремиссия онкопроцесса, улучшились показатели периферической крови, уменьшились явления интоксикации, улучшилась переносимость цитостатиков, увеличивалась комфортность лечения.

Снижение токсичности лекарственных средств, применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Гипоксия - ключевой момент развития ишемической болезни сердца. Специфических безопасных антигипоксантов для борьбы с этой патологией практически нет. Появление нового препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний имело бы большое практическое значение.

Применение ГОС при ишемической болезни сердца на фоне общепринятой терапии давало заметный положительной результат.

Улучшилась переносимость и уменьшились отрицательные воздействия на организм традиционного лечения.

Уменьшились интенсивность и продолжительность болей, аритмия, улучшалось общее самочувствие, постепенно возвращалась трудоспособность, даже в крайне тяжелых случаях. ГОС эффективны для предупреждения инфарктов и внезапной смерти, а также в послеинфарктной терапии.

В качестве германийорганических препаратов были испытаны моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1- (триэтилгермокси) герматран 1-(н-бутокси) герматран, 9-метил- 1,4,6,12-тетраокса-9-аза-5-гермаспиро[4, 7] додекан и др. германийорганические соединения (ГОС).

Германийорганические соединения применялись на фоне общепринятой терапии лечения сердечно-сосудистых заболеваний практически в комплексе со всеми известными лекарственными препаратами:
1. Сердечные гликозиды; строфантин и др.;
2. Противоаритмические средства;
3. Средства, понижающие потребность миокарды в кислороде и улучшающие его кровоснабжение (нитроглицерин, препараты пролонгированного действия нитроглицерина - сустак, нитронг: эринит, но-шпа, папаверина гидрохлорид;
4 . Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазмы - валидол;
5. Антикоагуляты (гепарин и др.);
6. α-адреноблокаторы;
7. Гипотензивные средства различной природы;
Для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний ГОС применяют в качестве пищевой добавки.

Применение германийорганических соединений с лекарственными препаратами для лечения эпилепсии.

Применение ТОС (моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, дитиогерматранилоксид, 1- (триэтилгермокси) герматран, 1- (н-пропокси) герматран), 9-метил-1,4,6,12- тетраокса-9-аза-5-гермаспиро [4, 7] додекан и другие соединения) совместно с барбитуратами (барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал) уменьшало их общее угнетающее действие на ЦНС, другие токсические эффекты, а также снижалась токсическая и физическая лекарственная зависимость (табл. 2) при применении ГОС с дифенином уменьшались нарушения нейрогенного происхождения при усилении лечебного воздействия препаратов.

При применении карбамазепина уменьшаются диспепсические расстройства, угнетение психомоторных реакций и аллергические реакции при усилении лечебного воздействия препарата.

Применение ГОС^* при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Противоязвенная активность ГОС^* (ГОС^* - моногидрат, 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1-(триэтилгермоксигерматран) изучена у 23 больных язвенной болезнью (7 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 21 до 62 лет. Длительность заболевания колебалась от 2 до 14 лет. У всех пациентов на момент исследования язвенная болезнь пребывала в стадии выраженного клинического обострения. До поступления в гастроэнтерологическое отделение больные не принимали каких-либо противоязвенных препаратов.

В стационаре всем 23 больным опытной группы назначалась традиционная противоязвенная терапия (Н₂-блокаторы, холинолитики, антациды, репаранты, витамины, лечебное питание), а также ГОС^* по 0,001 г 2 раза в день за полчаса до еды.

Контрольную группу составили 30 больных язвенной болезнью, сопоставимых с больными опытной группы по полу, возрасту, а также по длительности и характеру течения язвенной болезни. Они получали только традиционное противоязвенное лечение.

Анилизировалась динамика клинических проявлений заболевания, эндоскопические данные и секреторная и кислотообразующая функция желудка.

Результаты исследования показали полное отсутствие каких-либо отрицательных побочных явлений у больных, получавших ГОС*.

Изучение динамики клинической картины у обследуемых показало, что улучшение общего состояния и самочувствия больных опытной группы наступало в среднем в течение первых 4-5 дней пребывания в стационаре, тогда как в контрольной группе такое улучшение отмечалось на 6-8 день.

Болевой синдром был купирован у пациентов, получавших ГОС^* в среднем через 7,5 + 0,8 дней, а у лечившихся традиционно - через 8,1 + 0,6 дней (Р 0,05); диспептические явления соответственно через 8,2 + 0,3 дней и 9,4 + 0,3 дней (Р 0,05) Пальпаторная болезненность исчезала в опытной группе в среднем через 14,2 + 0,6 дней, а в контрольной - через 16,4 + 0,8 дней (Р 0,05). Анализ данных эндоскопического наблюдения показал, что на 19 - 21 день пребывания в стационаре язвенный дефект зарубцевался у всех 23 больных, получавших ГОС^*; средний срок рубцевания язвы - 20,2 + 1,0 дней. При традиционном лечении ЗО-ти больных за это же время язва зажила у 26 пациентов, а средний срок рубцевания составил 24,3 + 1,2 дня (Р 0,05).

Каких-либо различий в динамике секреторной и кислотообразующей функций желудка у обследуемых обеих групп не обнаружено.

Таким образом, проведенное исследование установило положительное влияние ГОС на течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперсной кишки, снижение токсических эффектов применяемых препаратов, а также отсутствие у него каких-либо побочных эффектов.

Применение германийорганических соединений с анальгетиками и противоспалительными препаратами.

При применении ГОС моногидрата 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксида, 1-(триэтилгермокси) герматрана с анальгетиками и противовоспалительными препаратами - ацетилсалициловая кислота, салициламид, метилсалицилат, парацетамол, амидопирин, анальгин, бутадион, индометацин и др. в значительной степени снижались побочные эффекты их применения. Снижалось ульцерогенное действие салицилатов-ацетилсалициловой кислоты, салициламида, метилсалицилата, бутадиона, индометацина, уменьшалась вероятность развития агранулоцитоза при применении анальгина, амидопирина и бутадиена (см. табл. 3).

Значительно снижалось отрицательное влияние индометацина на ЦНС (головные боли, головокружение). При применении анальгетиков и противовоспалительных препаратов уменьшались аллергические реакции и явления индивидуальной непереносимости.

Наблюдается усиление их анальгетического жаропонижающего и особенно противовоспалительного действия перечисленных анальгетиков и противовоспалительных препаратов.

Еще более эффективно было новое поколение полученных нами анальгетиков и противоспалительных препаратов производных 1- гидроксигерматрана и ацетилсалициловой кислоты (герматраниловый эфир ацетилсалициловой кислоты), парацетамола (герматраниловый эфир параацетааминофенола), анальгина (1-фенил-2,3-диметил-4(N-метил, N-метансульфонилоксигерматранил) пирозалон-5, индометацина (герматраниловый эфир 1-(пара-хлорбензоил)-5- метокси-2-метил-индол-3-уксусной кислоты и других производных известных лекарственных препаратов, обладающих анальгетическими и противовоспалительными свойствами (табл. 5).

Новое поколение анальгетиков и противовоспалительных препаратов характеризовалось значительным снижением неблагоприятных побочных эффектов.

Применение германийорганических соединений совместно с транквилизаторами.

Германийорганические соединения моногидрат 1-гидрокси- герматрана, дигерматранилоксид, 1- (триэтилгермокси) герматран и другие применяют с производными бензодиазепина-диазепам, мезапам, феназепам и других лекарственных препаратов (табл. 4).

Применение ГОС дает возможность уменьшить эффективную дозу применения транквилизаторов и в значительной степени уменьшить побочные эффекты при их применении: практически не уменьшается быстрота умственной и физической реакции, не снижается работоспособность, не возникает сонливость, головная боль, не наблюдается снижение половой потенции, не возникают кожные поражения и другие побочные эффекты, характерные при применении транквилизаторов (табл. 4). Уменьшается возможность психического и физического привыкания к транквилизаторам.

Германийорганические соединения увеличивают эффективность применения транквилизаторов по всему спектру их действия.

Повышалась эффективность применения транквилизаторов для уменьшения бессоницы, для подавления чувств страха, тревоги, возбуждения, напряженности. Увеличивалась их эффективность при лечении различных психических заболеваний и пограничных состояний, например, шизофрении и неврозоподобной симптоматики, депрессивных и ипохондрических состояний, для купирования синдрома абстиненции при алкоголизме и других заболеваниях.

Применение ГОС для снижения токсической и физической лекарственной зависимости, привыкание и уменьшение синдрома абстиненции.

ГОС (моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1-(триэтилгермокси) герматран и другие германийорганические соединения формулы I и II в значительной степени снижали психическую и физическую лекарственную зависимость, превыкание и уменьшали синдром абстиненции. Этот эффект наблюдался при применении морфиноподобных препаратов, барбитуратов, бензодиазепинов и других веществ, вызывающих ту или иную форму лекарственной зависимости или синдром абстиненции. Причем, в зависимости от вида лекарственной зависимости и применяемого германийорганического препарата лекарственная зависимость или вовсе не развивалась, или наблюдалось достоверное снижение лекарственной зависимости и уменьшения синдрома абстиненции.

Снижение токсичности металлов, органических и неорганических соединений и других токсинов.

ГОС стимулирует естественный процесс детоксикации организма.

В серии опытов на животных вводили метгемоглобинообразующее средство с прооксидатным действием нитрит натрия. В этом случае ГОС проявили выраженное гемоглобинопротекторное действие (см.табл. 6)
Коррекция острой нитритной интоксикации моногидратом 1-гидроксигерматрана.

Токсичность нитратов и нитритов обусловлена развитием гипоксии в результате нарушения транспорта кислорода, а также угнетения некоторых ферментных систем, принимающих участие в процессах тканевого дыхания. Часть гемоглобина при этом превращается в метгемоглобин, максимальный уровень которого отмечается через 3-5 ч после поступления в организм нитратов с продуктами питания.

Опыты проводились на 60-ти беспородных крысах массой 120- 140 г. Животные были разделены на 3 группы, в одной из которых были интактные крысы. Животным 2-х групп однократно вводили в желудок с помощью зонда нитрит натрия в дозе 150 мг/м. Одной группе предварительно троекратно вводили моногидрат 1- гидроксигерматрана в дозах 20 мг/кг. Вторая группа служила контролем. Животные содержались в стандартных условиях вивария. Декапитацию проводили через сутки после введения нитрита натрия. В качестве субстратов для исследования использовали кровь, сыворотку крови и ткань печени. В крови определяли содержание метгемоглобина, в сыворотке крови и печени - содержание диеновых и триеновых конъюгатов /ДК и ТК/, SH-группы и активность каталазы.

После однократного введения животным нитрита натрия в сыворотке крови и печени достоверно увеличилось содержание ДК и ТК. Так, содержание диенов в крови возросло в 20 раз, а в печени - в 13 раз. Количество триенов в сыворотке крови и печени превышало соответствующий уровень у интактных животных в 5 раз, известны два пути токсического воздействия солей азотистой кислоты в живом организма - метгемоглобинообразование и изменение стационарных концентраций химически агрессивных радикальных метаболитов О₂, ОН, НО₂. Последние, воздействуя с SH-группами белков, восстановленными формами коферментов, полинасыщенными физиологически активными соединениями блокируют ряд важнейших процессов. Отмечено снижение в три раза содержание SH-групп и увеличение в 4 раза активности каталазы в крови пораженных нитритом натрия животных. В печени же эти показатели существенно не изменились. Количество SH-групп не изменилось, а активность каталазы увеличилась лишь на 20%.

У пораженных животных наблюдалось достоверное /р<0,05/ увеличение содержания метгемоглобина.

У животных, получавших моногидрат 1-гидроксигерматрана, количественные показатели диеновых и триеновых коньюгатов /ДК и ТК/ не изменялись и оставались на уровне здоровых животных как в крови, так и в печени. Следовательно, предварительное ведение моногидрата 1-гидроксигерматрана полностью предотвращает процесс избыточной коньюгации биосубстратов при отравлении нитритом натрия. Предварительное введение моногидрата 1- гидроксигерматрана в полной мере не компенсировало истощения резерва сульфгидрильных групп, но количество их было на 41% выше, чем у нелеченых животных. Моногидрат 1-гидроксигерматрана полностью блокировал нарастание активности каталазы. Особый интерес в токсилогическом плане вызывает гемоглобинпротекторное действие моногидрата 1-гидроксигерматрана. В группе животных, получавших моногидрат 1-гидроксигерматрана, количество метгемоглобина в крови было на 60% меньше, чем у нелеченых крыс.

Таким образом, полученный результаты свидетельствуют о наличии антиоксидантных свойств у моногидрата 1-гидроксигерматрана. Не исключено, что высокий гемоглобинопротекторный эффект обусловлен не только антиоксидантным действием препарата, но и активацией других систем, которые препятствуют переходу Fe²⁺ гемового железа в Fe³⁺ метгемоглобина.

ГОС оказались эффективны при отравлении этиловым спиртом, снотворными средствами, психотропными препаратами, анальгетиками, фосфорорганическими соединениями, соединениями группы перметрина (табл. 7).

ГОС (моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1-(триэтилгермокси) герматран были эффективны при отравлении вредными химическими веществами - метиловым спиртом, диэтиленгликолем, гексахлорэтаном и др. При применении ГОС совместно с антидотами, эффективность действия антидотов заметно повышалась.

При отравлении тяжелыми металлами ГОС применяли совместно с соединениями, образующими с ними нетоксичные комплексы (унитиол, ЭДТА, D-пеницилламин), табл.8.

ГОС (моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1- (триэтилгермокси) герматран) повышали эффективность применения налоксона при отравлении морфином, атропина при отравлении антихолинэстеразными средствами.

ГОС (моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1-(триэтилгермокси)герматран) повышали эффективность применения сердечных глюкозидов для поддержки кровообращения и дыхания при отравлениях, усиливали действие диазепама, обладающего выраженной противосудорожной активностью при отравлениях различной природы.

ГОС (моногидрат 1-гидроксигерматрана, дигерматранилоксид, 1-(триэтилгермокси) герматран) оказались эффективны при отеке мозга в результате различных отравлений.

Таким образом, заявленный способ не только является универсальным при разного вида токсического воздействия на организм, но и обеспечивает во многих случаях большую эффективность антитоксичного эффекта, чем специфические препараты.

За единицу снижения токсических эффектов фоскарнета Na принято снижение токсических эффектов на 60% (см. табл.1).

За единицу токсических эффектов барбитуратов принято снижение токсических эффектов на 60% (см. табл. 2).

За единицу снижения токсических эффектов салицилатов принято снижение токсических эффектов на 50% (см. табл. 3).

За единицу снижения токсических эффектов транквилизаторов производных бензодиазепина принято снижение токсических эффектов на 60% (см. табл.4).

За единицу антидотной эффективности при отравлении нитритом натрия принято снижение метгемоглобина в крови крыс на 60% при предварительном введении моногидрата 1-гидроксигерматрана (см. табл.6).

За единицу эффективности при отравлении этиловым спиртом принято снижение токсических эффектов на 60% при применении моногидрата 1-гидроксигерматрана (см. табл.7).

За единицу антидотной эффективности при отравлении тяжелыми металлами принята эффективность унитиола, применяемого без германийоргинических препаратов (см. табл. 8).

Источники информации:
1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1993.-543 с.

2. Лукевиц Э-Я. , Гар Т.К., Игнатович Л.М., Миронов В.Ф. Биологическая активность соединения германия-Рига: Зинатне, 1990-191 с.

3. Asai К. Miracle cure: organic germanium. -Tokio: Jpn.Publ.lnc., 1980, 171 p.

5. Sato H., Iwagychi Т. Antitumor activity of new organogermanium compound Ge-132// Gan no Rinsho. Nippon. 1979, vol.6, N1, р.79-83.

6. Kakimoto N. Organogermanium sesquioxide: Pat. 55-81890 Jpn. (1980)//C.A.-1981.-Vol.94.-Ref.84305e.

7. Suziki F., Pollard R.B. Preventation of suppressed interferon gamma production in thermally injured mice by administration of a novel organogermanium compound Ge-132//, J. Interferon Res. 1984, vol.4, N2, p.223-233.

8. Aso H., Suziki Т., Ebina Т., Ishida N. Antiviral activity of carboxyethylgermanium sesquioxide (Ge-132) in mice infected with influenza virus// J.Biol. Response Modif. 1989, vol.8, p.180.

9. Sawai K. , Kurono M., Sanj K., Mitam Т. et al. Use of a composition containing organic germanium for treating AIDS and in the production of interferon: Eur.pat. 360776(C1 A61R33/24) 23 May 1990.

10. Sawai К., Kurono М., Away I., et al. Composition containing Organogemanium compound and immunity - adjusting agent composing the composition: Pat. (5 340 806 (K1. 514-184)USA; 23 Aug.1994.

11. Sato Т. Organic germanium polymers as therapeutic agents: Pat. 55-167222 Jpn.(1980)/ C.A. 1981, vol.94, Ref.185-729b.

12. Редфильд P.P., Бурк D.C.-Клиническая картина инфекции вирусом СПИДа //В мире науки. N12, 1988, c.60-69 (Scientific Amerikan-Okt. 1988.-vol.259, N4).

Изобретение относится к медицине, более точно к фармакотерапии, и может быть использовано для снижения токсичности лекарственных веществ, их токсинов различного происхождения. Для этого больным назначают 1-гидроксигерматран (герматранол, 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азабицикло [3.3.3]ундекан) и его производные и/или производные 1-герма-2,8-диокса-5-азациклооктана, содержащие в качестве заместителя водород или органические радикалы, и/или элементоорганические радикалы, в том числе производные лекарственных соединений, которые вводят перорально в виде инъекций или местно из расчета 0,001 - 0,1 г в день. 4 з. п. ф-лы, 8 табл., 1 ил.

1. Способ снижения токсичности лекарственных средств, металлов, органических и неорганических соединений и других токсинов путем применения химических соединений, отличающийся тем, что в качестве химических соединений применяют 1-гидроксигерматран (герматранол, 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азабицикло[3.3.3]ундекан) и его производные общей формулы I

где R₁ водород, или органический радикал, или элементоорганический радикал, в том числе производное лекарственных препаратов;
R₁ R_1 2 водород или органический радикал;
X кислород или сера,
и/или производные 1-герма-2,8-диокса-5-азациклооктана общей формулы II

где R₁ R₂ водород, или органический радикал, или элементоорганический радикал, в том числе производное лекарственных препаратов;
R₃ R_1 1 водород или органический радикал;
X кислород или сера,
радикалы R₁ и R₂ могут быть химически связаны друг с другом,
которые вводят перорально в виде инъекций или местно из расчета 0,001 - 0,1 г в день. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве германийорганических соединений применяют моногидрат 1-гидрокси-1-герма- 2,8,9-триокса-5-азабицикло[3.3.3] ундекана(моногидрат 1-гидроксигерматрана), дигерматранилоксид, 1-(триметилсилокси)герматран, 1-(триэтилгермокси)-герматран, 1-(н-пропокси)-герматран, 1-(этокси)герматран, 1-этокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азабицикло[3.3.3] ундекан-3-он, 1-н-пропокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азабицикло[3.3.3] ундекан-3,7-диен, моногидрат 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-3-метил-5-азабицикло[3.3.3] ундекан, дитиогерматранилоксид, 9-метил-1,4,6,12-тетраокса-9-аза-5-гермаспиро[4,7]додекан. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве германийорганических соединений применяют химические соединения 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азабицикло[3.3.3]ундекана и/или 1-герма-2,8-диокса-5-азабициклооктана с известными лекарственными препаратами. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве германийсодержащих соединений применяют химические соединения 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азабицикло[3.3.3] ундекана и/или 1-герма-2,8-диокса-5-азабициклооктана, включающие фрагмент известных лекарственных препаратов. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве германийсодержащих соединений, содержащих фрагмент известных лекарственных препаратов, применяют производные 1-гидроксигерматрана с ацикловиром (9-(2-оксигерматранил)этоксиметилгуанин), или с сарколизином (герматраниловый эфир DL-α-амино-β-пара-бис(β-хлорэтил)аминофенил] пропионовой кислоты гидрохлорид), или с ГАМК (герматраниловый эфир γ-аминомасляной кислоты), или с ацетилсалициловой кислотой (герматраниловый эфир ацетилсалициловой кислоты), или с парацетамолом (герматраниловый эфир параацетааминофенола), или с анальгином (1-фенил-2,3-диметил-4-(N-метил, N-метансульфонилоксигерматранил)пиразолон-5), или с индометацином (герматраниловый эфир 1-(парахлорбензоил)-5-метокси-2-метил-индол-3-уксусной кислоты), или с фталазолом (2-[пара-(орто)- герматранилоксикарбонилбензамидо)бензолсульфамидо] тиазол), или с ампициллином (герматраниловый эфир 6-[D (-)α-аминофенилацетамидо] пенициллановой кислоты), или производное 1-герма-2,8-диокса-5-азациклооктана и адреналина (2,3- [4¹ (L-1''-гидрокси-2''-диметиламино)этил] бенз-1,4,6,12-тетраокса-9-аза 5-гермаспиро[4,7]додекан).