ПРИМЕНЕНИЕ 1-ГИДРОКСИГЕРМАТРАНА (МОНОГИДРАТА) В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА АКТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ И СТИМУЛИРУЮЩЕГО ТКАНЕВОЕ ДЫХАНИЕ В ОРГАНИЗМЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/28 

Описание патента на изобретение RU2272624C1

Объект техники.

Изобретение относится к области фармацевтики, к фармацевтической химии, к медицине и касается применения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) как средства, стимулирующего тканевое дыхание, актопротекторного действия и способа получения такого средства. Возможно лечение различных заболеваний.

Предшествующий уровень техники.

Актопротекторы - сравнительно новый фармакологический класс. Известно о способности подобных препаратов усиливать синтез РНК в различных органах и тканях, в результате чего в клетке активизируется образование ферментов, обеспечивающих энергопродукцию, утилизацию обменных шлаков и антиоксидантную защиту, что ведет к повышению физической работоспособности. Усиление синтеза митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий обеспечивает увеличение энергопродукции. За обеспечение нормально протекающих восстановительных процессов в организме ответственно митохондриальное дыхание в клетках организма (тканевое дыхание). Его стимуляция позволит ускорить восстановительные процессы.

Многолетнее изучение свойств соединения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) (иначе, герматранола) позволило судить о его биологической активности. Известны антиоксидантные свойства [1], противогипоксическая активность [2], нейротропная и противоопухолевая активность [3]. Кроме того, авторами [4] изучены свойства комплексных соединений 1-гидроксигерматрана (моногидрата) с рядом лекарственных средств. Выяснено, что комплекс обладает низкой токсичностью и повышенной активностью (см. [4]).

Известны различные средства, обладающие актопротекторным действием, например женьшень [5], бемитил [6]. Имеются сведения, что при использовании для лечения ферментного комплекса из биомассы культивируемых растительных клеток женьшеня и палисциаса, отмечено усиление тканевого дыхания [7]. В то же время не известно, чтобы одно и то же средство обладало как актопротекторным действием, так и являлось стимулятором тканевого дыхания.

Ни в одной печатной работе нами не обнаружено актопротекторного действия 1-гидроксигерматрана (моногидрата), а также сведений о его действии как стимулятора тканевого дыхания.

Известны [2, 8] различные способы получения соединения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) общей формулы

Наиболее близким является способ получения I(R=OH) [2], заключающийся во взаимодействии двуокиси германия с триэтаноламином и водой. Выход 1-гидроксигерматрана составляет 90-93% (на двуокись германия). Тплавл=153-154°С.

Недостатками данного способа являются недостаточно высокий выход целевого продукта (90-93%), использование избытка триэтаноламина, использование значительных количеств ацетона, длительное время синтеза, необходимое на проведение операций по утилизации водно-ацетонового маточного раствора, необходимость нагрева реакционной массы до 70°С. Реакция двуокиси германия с триэтаноламином в присутствии катализатора не известна.

Раскрытие изобретения.

Техническим результатом изобретения, а именно предложенного применения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) является его актопротекторное действие, стимулирование им восстановительных процессов в организме вследствие усиления митохондриального дыхания в клетках организма, т.е. усиление тканевого дыхания, повышение чистоты 1-гидроксигерматрана (моногидрата) и возможности снижения его дозировки, а также снижение величины эффективных доз приема лекарственных средств, принимаемых в течение приема предлагаемого средства, снижение действия побочных эффектов упомянутых лекарственных средств, увеличение выхода 1-гидроксигерматрана (моногидрата) и ускорение его получения, и, как следствие сказанного, повышение экономического эффекта.

Техническим результатом изобретения, а именно предложенного способа получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) как предложенного средства с актопротекторным действием и стимулированием им восстановительных процессов в организме вследствие усиления митохондриального дыхания в клетках организма, т.е. усиления тканевого дыхания, является также повышение чистоты 1-гидроксигерматрана (моногидрата) и возможность снижения дозировки средства, кроме того, снижение величины эффективных доз приема лекарственных средств, принимаемых в течение приема применяемого средства, снижение действия побочных эффектов упомянутых лекарственных средств, увеличение выхода 1-гидроксигерматрана (моногидрата) и ускорение его получения, и, как следствие сказанного, повышение экономического эффекта.

Поставленный технический результат достигается тем, что предложено применение 1-гидроксигерматрана (моногидрата) в качестве средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание в организме.

Отличием предложенного изобретения являются обнаруженные нами актопротекторные свойства 1-гидроксигерматрана (моногидрата) и возможность стимуляции им тканевого дыхания.

Поставленный технический результат достигается также тем, что средство может быть выполнено в виде порошка и, кроме того, может использоваться в дозе от 10-6 г до 1 г.

Поставленный технический результат достигается тем, что средство используется для лечения различных заболеваний, в том числе центральной нервной системы, симпатической нервной системы, гипоталамической области (справа и слева), арахноидальных оболочек, щитовидной железы (правой и левой долей), миокарда, проводящей системы сердца, венечных артерий сердца, вегетативной нервной системы, адвентиций сосудов, бронхов, легкого (правого и левого долей), 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника, желудка, печени (протоков и долек), желчного пузыря, поджелудочной железы, почек (правой и левой), матки, предстательной железы, шейного отдела позвоночника.

Поставленный технический результат достигается тем, что предложен способ получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) как средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание в организме, характеризующийся тем, что двуокись германия взаимодействует с триэтаноламином в водном растворе реакционной смеси и дополнительно вводят в нее катализатор, выбранный из группы NaOH, КОН, в количестве 0,001-0,1% от массы реакционной смеси.

Отличием предложенного способа получения предложенного средства является использование катализатора определенной группы и в определенном количестве для получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) в соответствии с формулой I (R=OH)

При этом достигнуто

- увеличение чистоты целевого продукта, что подтвержается повышением температуры плавления до 200°С (по сравнению с Тплавл., равной 154°С - по прототипу [2]) и содержанием германия (Ge) 28,6%, что соответствует теоретическому значению (по прототипу [2] содержание Ge повышенное, равное 29,12%); снижение температуры реакции на 10-15°С, обеспечивает полное растворение GeO2 при более низкой температуре, что приводит к сокращению времени синтеза в 1,5 раза;

- увеличение выхода целевого продукта до 98-99% (против 93% - по прототипу [2]) за счет полного вступления в реакцию GeO2.

Упомянутая совокупность существенных признаков способа приводит к значительному повышению экономического эффекта изобретения.

Существом настоящего изобретения является предложенное новое неочевидное применение 1-гидроксигерматрана (моногидрата) как средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание, т.е. ускоряются восстановительные процессы в организме вследствие усиления митохондриального дыхания в клетках организма. Предложен новый неочевидный способ получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата), высокочистого, что позволило усилить упомянутые свойства средства и упростить их выявление. Выход целевого продукта повышен. Стало возможным снизить его дозировку. Повышен экономический эффект.

Никогда ранее не были выявлены упомянутые действия 1-гидроксигерматрана (моногидрата), ранее не было предложенного нами способа получения средства с такими характеристиками и не известна была реакция двуокиси германия с триэтаноламином в присутствии предложенного катализатора. Считаем, что изобретение ново и имеет изобретательский уровень.

Технологическая реализация изобретения не представляет трудностей, так как основана на известных технологических химических процессах получения применяемого средства.

Краткое описание чертежей.

Для пояснения изобретения приведены фигуры 1-4.

На Фиг.1 - среднестатистические данные амплитудных значений радиосигналов на длине волны 5 мм от биологически активных точек (далее "БАТ").

На Фиг.2 - среднестатистические данные частотных значений радиосигналов на длине волны 5 мм от БАТ.

На Фиг.3 - среднестатистические данные радиояркостной температуры на длине волны 5 мм от БАТ.

На Фиг.4 - среднестатистические данные радиояркостной температуры на длине волны 5 мм от соответствующих БАТ: 1 - синий цвет - от БАТ, соответствующей центральной нервной системе; 2 - красный - от БАТ, соответствующей миокард; 3 - желтый - от БАТ, соответствующей печени; 4 - голубой - от БАТ, соответствующей правой почке; 5 - темно-красной - от БАТ, соответствующей левой почке.

Варианты осуществления изобретения.

В дальнейшем изобретение поясняется конкретными вариантами осуществления способа получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата), в соответствии с формулой I(R=OH) и далее приведены данные клинической оценки предложенного средства.

Пример 1 получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата).

Процесс проводят при постоянном перемешивании в колбе, снабженной обратным холодильником, механической мешалкой и термометром Выход целевого продукта 95-98% от теоретического. Его температура плавления (Тплавл.) равна 199-200°С.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, мешалкой и обратным холодильником, помещают при перемешивании 50,0 г (0,478 моль) двуокиси германия, 75,0 г (0,503 моль) триэтаноламина, 0,1 г гидроокиси натрия и 200 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь нагревают до полного растворения двуокиси германия и фильтруют в горячем виде, затем упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса до образования кристаллов. Выпавший осадок охлаждают и фильтруют на воронке Бюхнера, затем промывают 50 мл ацетона. Кристаллы сушат и получают 119,0 г (98,3%) моногидрата 1-гидроксигерматрана. Тплавл. равна 199-200°С.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 28,60; Н 5,91; Ge 28,60; ОН 13,1; С6Н15GeNO5.

Рассчитано, %: С 28,39; Н 5,96; Ge 28,60; ОН 13,4.

По спектру протонного магнитного резонанса (ПМР) (20% р-р в D2O) определены химические сдвиги (в м.д.): NCH2 3,0, т., ОСН2 3,77 т.

Пример 2 получения 1-гидроксигерматрана (моногидрата).

Получение проведено согласно процедуре, описанной в примере 1, только вместо 0,1 г гидроокиси натрия используют 0,15 г гидроокиси калия.

После охлаждения выпавший осадок фильтруют и промывают 50 мл спирта. После сушки получают 115,0 г (95,0%) моногидрата 1-гидроксигерматрана. Тплавл. равна 199-200°С.

Анализ приведенных примеров позволил заключить, что при предложенном способе получения повышена чистота 1-гидроксигерматрана (моногидрата), увеличен выход целевого продукта, сокращено время синтеза. Повышен экономический эффект.

Высокая чистота 1-гидроксигерматрана (моногидрата) способствовала усилению действия выявленных свойств средства, что подтверждено полученными результатами проведенных клинических испытаний. Стало возможным снизить дозировку средства.

Клиническая оценка применяемого средства - высокочистого соединения I (R=ОН), полученного по предложенному способу, проведена в Научном Центре Информационной медицины ЛИДО в период с 22 сентября 2004 по 17 апреля 2005 г. в рамках отраслевой программы Министерства Здравоохранения по традиционной медицине и гомеопатии на 2001-2005 годы "Изучение, разработка и внедрение в практическое здравоохранение эффективных и безопасных методов традиционной медицины для диагностики и терапии патологических состояний и медицинской реабилитации больных". Комплексная тема "Информационная медицина в экологии человека".

В исследовании участвовало 97 добровольцев в возрасте от 21 до 66 лет. Перед началом приема соединения I (R=OH) все пациенты прошли обследования на анализаторе информационного спектра АИС-ЛИДО (серийно выпускаемые анализаторы-индикаторы миллиметровых волновых сигналов компьютеризированные "АИС-ЛИДО", используемые для информационной радиоволновой диагностики (РВД) [9]. Добровольцы не предъявляли значительных жалоб на состояние здоровья. Имелись жалобы на повышенное давление - 18 человек, метеочувствительность - 10 человек, нарушение сна - 11 человек. Среди добровольцев присутствовали курильщики - 17 человек.

Ранее были опробованы различные дозы средства на крысах. Выявлен диапазон 10-6 г - 1,0 г, в котором средство проявляет актопротекторные свойства и стимулирование тканевого дыхания. Кроме того, был выявлен диапазон от 0,01 г до 0,1 г, в котором указанные свойства проявляются несколько сильнее. В проводимых клинических испытаниях от дозы к дозе клиника повторялась. Каждый раз все пациенты принимали одну и ту же эффективную дозу средства - 1-гидроксигерматрана (моногидрата). В приведенном примере она соответствовала 50 мг.

Для оценки результатов исследования состояния органов и систем анализировались амплитудные, частотные характеристики радиосигнала, и значения радиояркостных температур, представленных на диаграммах (см. фигуры 1-4).

Исследование проводилось до использования соединения I (R=OH), через неделю, т.е. сразу после окончания 5-дневного курса приема и через один месяц. Обследовалась центральная нервная система, симпатическая нервная система, гипоталамическая область справа и слева, арахноидальные оболочки, щитовидная железа (правая и левая доли), миокард, проводящая система сердца, венечные артерии сердца, вегетативная нервная система, адвентиции сосудов, бронхи, правое и левое легкое, 12-перстная кишка, тонкий и толстый кишечник, желудок, протоки и дольки печени, желчный пузырь, поджелудочная железа, правая и левая почка, матка с параметрием (у женщин), предстательная железа (у мужчин), шейный отдел позвоночника. В среднем выявлено 66% спектрограмм с нормальными значениями информационного сигнала и 34% спектрограмм с нарушением информационного гомеостаза.

Таким образом, клинические испытания средства - прием высокочистого соединения I (R=OH), полученного предложенным способом, показали следующее.

- Наличие выраженных терапевтических эффектов при воздействии средства на биосистему человека:

- Все пациенты отметили значительное улучшение общего состояния в течение месяца наблюдений.

- 95% больных гипертонией уменьшили дозу лекарственных препаратов с среднем на 25%-30%.

- Пациенты с вегетососудистой дистонией по гипо- и гипертоническому типу и метеочувствительные люди ни разу не ощущали дискомфорт, у них улучшился сон, меньше наблюдалось невроподобных реакций. 95% таких больных не принимали никаких лекарств в течение наблюдаемого периода

- 85% испытуемых ощущали легкость при ходьбе, повышение выносливости к нагрузкам.

- За время наблюдения ни один из испытуемых не заболел простудными заболеваниями (исследование проводилось в осенне-зимний период) Рост радиояркостной температуры (Фиг.3.) через 1 месяц после пятидневного приема соединения I (R=OH) составил 52,1% - что свидетельствует о значительном увеличении энергообменных процессов в организме и достаточно продолжительном эффекте действия.

Проведенные клинические испытания подтвердили, что полученное средство - герматранол (I) повышает физическую работоспособность, влияет на энергетический обмен организма, обладает актопротекторным действием (позиции 3 и 4), а также активизирует восстановительные процессы в организме, стимулирует тканевое дыхание (позиция 1 и 4). В позиции 2 и 3 отмечено значительное уменьшение эффективных доз приема лекарственных средств как во время приема герматранолов, так и после того.

Промышленная применимость.

Средство может быть отнесено к новой фармакологической группе - актопротекторным средствам, являющимся тонизирующим средством, близким по действию к настойке натурального корня женьшеня, повышающим умственную и физическую работоспособность при нагрузках и стрессовых ситуациях, снижающим усталость. Может быть использовано как общеукрепляющее средство при неврозах, неврастении, нейроциркуляторной дистонии, астенических состояниях различной этиологии, для профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваниях, сопровождающихся снижением иммунного статуса.

Источники информации

1. Лукевиц Э.Я. и др. Биологическая активность соединений германия. Рига: Зинатне, 1990, стр.981.

2. Патент SU №1150935 [ГНИИ химии и технологии элементоорганических соединений] 30.01.1983, C 07 F 7/30, А 61 К 31/28 (публ. в БИ №39, 1993).

3. Лукевиц Э.Я. и др. Синтез, нейротропная и противоопухолевая активность ряда герматранов, гермсесквиоксанов и их оловоорганических аналогов. Хим. фармац. журн. - 1984, т.18, №2, стр.154-159.

4. Патент RU 2233286 [Соловьев Е.В., Щербинин В.В., Чернышев Е.А., Котрелев М.В.] 17.08.1998, C 07 F 7/30, А 61 К 31/28.

5. Дубовик Б.В., Курченков А.С. Актопротекторные свойства женьшеня и фитокомплексов на его основе. V международный съезд "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения", Петродворец, 5-7 июля 2001, с.214.

6. Патент RU 2157684 [НИИ фармакологии РАМН] 22.12.1997, А 61 К 31/4184.

7. Патент RU 2133619 [Борц М.С.] 02.07.1997, А 61 К 35/78.

8. Гар Т.К. и др. Синтез, химические свойства и ИК-спектры Ge-замещенных герматранов. Ж. Общ. химии, 1979, т.49, №7, с.1616-1622.

9. Патент RU 2141785 [ЗАО НЦИМ "ЛИДО"] 24.07.1998, А 61 В 5/04, A 61 N 5/00, 5/02.

Похожие патенты RU2272624C1

название год авторы номер документа
ГЕРМАТРАНОЛ-ГИДРАТ, СТИМУЛИРУЮЩИЙ ЭКСПРЕССИЮ МАТРИЧНОЙ РНК ТРИПТОФАНИЛ-ТРНК-СИНТЕТАЗЫ 2014
  • Расулов Максуд Мухамеджанович
  • Стороженко Павел Аркадьевич
  • Снисаренко Татьяна Александровна
  • Сусова Мария Игоревна
  • Барышок Виктор Петрович
  • Воронков Михаил Григорьевич
  • Подгорбунская Татьяна Анатольевна
  • Федорин Андрей Юрьевич
  • Оржековский Алексей Павлович
RU2553986C1
БИС(µ-ТАРТРАТО)ДИ(µ-ГИДРОКСО)ГЕРМАНАТ(IV) ТРИЭТАНОЛАММОНИЯ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЙ СТАТИЧЕСКУЮ И ДИНАМИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ 2016
  • Барышок Виктор Петрович
  • Расулов Максуд Мухамеджанович
  • Кудисов Владимир Сергеевич
  • Моторина Ирина Геннадьевна
  • Юшков Геннадий Георгиевич
  • Расулов Ризо Максудович
  • Деманова Ирина Федоровна
RU2661616C2
СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, МЕТАЛЛОВ, ОРГАНИЧЕСКИХ И НЕОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ДРУГИХ ТОКСИНОВ 1997
  • Щербинин В.В.
  • Чернышев Е.А.
RU2104033C1
СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1997
  • Щербинин В.В.
  • Чернышев Е.А.
RU2104032C1
СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ СИНТЕЗ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ 1995
  • Миронов Владимир Флорович
  • Чернышев Евгений Андреевич
  • Малочкин Виктор Васильевич
  • Мартынов Александр Игорьевич
  • Куликов Геннадий Алексеевич
RU2108096C1
ЗУБНАЯ НИТЬ 2003
  • Шкуренко С.И.
  • Купленая В.А.
  • Щербинин В.В.
  • Крылов А.Л.
  • Беляков А.В.
  • Галичев К.В.
  • Слюсарь Н.Н.
RU2236196C1
ШОВНЫЙ ХИРУРГИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ (ВАРИАНТЫ) 2005
  • Шкуренко Светлана Ивановна
  • Монахова Елена Васильевна
  • Слепян Лариса Ивановна
  • Бодякова Татьяна Васильевна
  • Албулов Алексей Иванович
  • Смирнова Екатерина Ивановна
  • Усов Виталий Викторович
RU2309768C2
Способ исследования поведения и физической выносливости подопытных животных 2019
  • Базров Чермен Владимирович
RU2699483C1
СОСТАВ КОСМЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА ГЕРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ 2014
  • Макарова Елена Владимировна
  • Семенов Игорь Владимирович
RU2560839C1
Способ коррекции атерогенеза в эксперименте с помощью 1-гидроксигерматрана 2020
  • Рачин Андрей Петрович
  • Расулов Ризо Максудович
  • Барышок Виктор Петрович
  • Стороженко Павел Аркадьевич
  • Расулов Максуд Мухамеджанович
  • Жигачёва Ирина Валентиновна
  • Корсунская Ирина Марковна
  • Пирузян Анастас Левонович
  • Лебедева Ольга Даниаловна
  • Костромина Елена Юрьевна
RU2741229C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 272 624 C1

Реферат патента 2006 года ПРИМЕНЕНИЕ 1-ГИДРОКСИГЕРМАТРАНА (МОНОГИДРАТА) В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА АКТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ И СТИМУЛИРУЮЩЕГО ТКАНЕВОЕ ДЫХАНИЕ В ОРГАНИЗМЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области фармацевтики, к фармацевтической химии, к медицине и касается применения 1-гидроксигерматрана (моногидрата) как средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание, а также способа получения такого средства. Возможно лечение различных заболеваний. Изобретение заключается в том, что предлагается средство биоактивное германийорганическое соединение 1-гидроксигерматран (моногидрат), полученное предлагаемым способом с использованием катализатора. Изобретение обеспечивает увеличение чистоты целевого продукта, сокращено время синтеза в 1,5 раза, увеличение выхода целевого продукта. При этом обеспечивает снижение величины эффективных доз приема лекарственных средств вследствие приема в то же время предлагаемого средства, снижение действия побочных эффектов средства, повышен экономический эффект. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил.

Формула изобретения RU 2 272 624 C1

1. Применение 1-гидроксигерматрана (моногидрата) в качестве средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание в организме.2. Применение по п.1, отличающееся тем, что средство выполнено в виде порошка.3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что средство используется в дозе от 10-6 г до 1,0 г.4. Применение по п.1, отличающееся тем, что средство используется для лечения различных заболеваний, в том числе центральной нервной системы, симпатической нервной системы, гипоталамических областей, арахноидальных оболочек, щитовидной железы, миокарда, проводящей системы сердца, венечных артерий сердца, вегетативной нервной системы, адвентиций сосудов, бронхиальной системы, легкого, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника, желудка, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек, матки, предстательной железы, шейного отдела позвоночника.5. Способ получения средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание в организме, являющегося 1-гидроксигерматраном (моногидратом), характеризующийся тем, что двуокись германия взаимодействует с триэтаноламином в водном растворе реакционной смеси и дополнительно вводят в нее катализатор, выбранный из группы NaOH, КОН в количестве 0,001-0,1% от массы реакционной смеси.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2272624C1

SU 1150935 А, 30.10.1983
СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ СИНТЕЗ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ 1995
  • Миронов Владимир Флорович
  • Чернышев Евгений Андреевич
  • Малочкин Виктор Васильевич
  • Мартынов Александр Игорьевич
  • Куликов Геннадий Алексеевич
RU2108096C1
СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1997
  • Щербинин В.В.
  • Чернышев Е.А.
RU2104032C1
СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, МЕТАЛЛОВ, ОРГАНИЧЕСКИХ И НЕОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ДРУГИХ ТОКСИНОВ 1997
  • Щербинин В.В.
  • Чернышев Е.А.
RU2104033C1
БИОХИМИЧЕСКИЕ КОМПЛЕКСЫ ГЕРМАНИЯ С ВЫСОКОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 1998
  • Соловьев Евгений Владимирович
  • Щербинин В.В.
  • Чернышев Е.А.
  • Котрелев М.В.
  • Павлов К.В.
  • Хромова Н.Ю.
  • Комаленкова Н.Г.
RU2233286C2
US 5340806 А, 23.08.1994
US 6451850 А, 17.09.2002
Покрытие 1985
  • Кузнецов Иван Леонидович
  • Гришков Анатолий Иванович
SU1281648A1

RU 2 272 624 C1

Авторы

Исаев Александр Дмитриевич

Башкирова Светлана Александровна

Павлов Константин Витальевич

Даты

2006-03-27Публикация

2005-06-10Подача