ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТА АНГИОТЕНЗИНА II И СПОСОБ АНТАГОНИЗИРОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНА II У МЛЕКОПИТАЮЩИХ Российский патент 1998 года по МПК C07D403/10 C07D413/10 C07D417/10 A61K31/40 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим отличными фармакологическими свойствами, и к промежуточным соединениям, которые используются для синтеза указанных соединений.

В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы

где R₁ может быть замещенным остатком углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую можно в них превратить; X - прямая связь "спейсер", содержащая два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; n = 1-2; a и b, входящие в состав гетероциклического состава, представляют собой разные один или два возможно замещенные атомы углерода или гетероатомы; c может быть замещенным атомом углерода или гетероатомом; и в группе формулы

заместители у соседних атомов вместе с двумя атомами цикла образуют 5-6-членный цикл, или их соль.

Система химозин-ангиотензин принимает участие в гомеостатическом функционировании организма, контролируя кровяное давление, объ м жидкости, баланс между электролитами и т.д., которые связаны с системой альдостерона. Связь между системой химозин-ангиотензин и повышенным давлением была установлена при производстве ангиотензина II (A II), превращающего ингибиторы энзимов (АСЕ ингибитор), который приводит к получению ангиотензина II, имеющего сильное сосудосужающее действие. Поскольку ангиотензин II сужает кровеносный сосуд, что приводит к повышению кровяного давления через рецепторы ангиотензина II, действующие на клеточные мембраны, вещества противоположного действия, как, например, ингибиторы ACE, можно использовать для лечения гипертонии, которая вызывается ангиотензином. Известно, что ряд аналогов ангиотензина II, таких, как саларазин, (Sar¹, Ile⁸) A II и подобные, обладают возможной активностью, противоположной активности ангиотензина II. Однако также известно, что антагонисты - пептиды, назначаемые не пероарально, не оказывают пролонгированного действия, а когда назначаются перорально, то действуют неэффективно (M.A. Ondetti, D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91, 1978).

С другой стороны, для решения проблем, связанных с этими пептидными антагонистами ангиотензина II проводились исследования непептидных антагонистов ангиотензина II. Ранее имидазольные производные, обладающие активностью в качестве антагонистов антиотензина II, были описаны в заявках Японии S56 N 71073, 1981, S56 N 71074, 1981, S57 N 98270, 1982, S58 N 157768, 1983, патентах США 4355040 и 4340598 и т.д. Позднее усовершенствованные производные имидазола были описаны в ЕП 0253310, ЕП 0291969, ЕП 0324377, ЕП 403158, WO 9100277, заявке Японии S63 N 23868, 1988 и заявке Японии HI N 117876, 1989; производные пиррола, пиразола и триазола описаны в ЕП 0323841, ЕП 0409332 и заявке Японии HI N 287071, 1989; производные бензимидазола описаны в патенте США 4880804, ЕП 0392317, ЕП 0399732, ЕП 0400835 и заявке Японии НЗ N 632264, 1991, производные азоиндена - в ЕП 0399731; производные пиримидона - в ЕП 0407342; производные хиназолинона - в ЕП 0441766, в качестве антагонистов ангиотензина II.

Однако для того, чтобы стать полезным для терапии лекарством антагонисты ангиотензина II должны иметь сильное длительное противоположное ангиотензину II действие при пероральном использовании. Как известно из литературных источников, сильные антагонисты имеют ацидо-группу, например тетразольную или карбоксильную, на стороне цепи бифенила, особенно предпочтительна тетразольная группа, а клинический тест соединений, имеющих тетразольную группу, в качестве антигипертонических агентов, известен (Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R.J. Lee, P.B.M.W.M. Timmermans, H.R. Brunner, Am.J. Hypertens, 4, 350 S, 1991). Однако известно, что соединения, содержащие цикл тетразола и азидные соединения, легко взрываются, что становится серьезной проблемой для их производства в широком масштабе.

Изобретение имеет своей целью получение нового соединения, содержащего гетероциклический остаток, который можно заместить на тетразольную или карбоксильную группу, и обладающего сильным действием, противоположным действию ангиотензина II и противогипертоническим действием при пероральном введении и которое может быть использовано в качестве полезного терапевтического средства.

Авторы изобретения полагают, что соединения, блокирующие действие системы химозин-ангиотензин, которые являются клинически полезными для лечения болезней органов кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, заболевание сердца (тахикардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и др. ), нарушение мозгового кровообращения, нефрит, атеросклероз и др. должны обладать потенциальной активностью, противоположной по действию рецептора ангиотензина II и иметь сильное длительное действие антагонистическое ангиотензину II и противогипертоническое действие при пероральном применении. Они провели интенсивные исследования этих соединений, имеющих действие антагонистическое действию ангиотензина II в течение длительного времени.

В результате было обнаружено, что новые гетероциклические соединения I имеют потенциальную активность, противоположную по действию рецептора ангиотензина II, а также обладают сильным длительным действием, противоположным действию ангиотензина II и противопогипертоническим действиям при пероральном применении.

Более конкретно изобретение относится к соединению формулы

где R₁ может быть остатком замещенного углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую можно в них превратить; X - прямая связь или спейсер, содержащий два или менее атомов между циклами I и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; n = 1-2; a и b, входящие в состав гетероциклического остатка, представляют собой разные один или два возможно замещенные атомы углерода или гетероатомы; c может быть замещенным атомом углерода или гетероатомом; и в группе формулы

заместители у соседних атомов цикла возможно связаны друг с другом и с двумя другими атомами цикла образуют кольцо, или к его соли, более преимущественно соединение (2) формулы

где R₁ может быть остатком замещенного углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую в них можно превратить; X - прямая связь или спейсер, содержащий два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; n = 1-2; a и b, входящие в состав гетероциклического остатка, представляют собой разные один или два возможно замещенные атомы углерода или гетероатомы; c может быть замещенным атомом углерода или гетероатомом; и когда a может быть замещенным атомом углерода, R₁ и a возможно могут быть связаны друг с другом, образуя группу формулы

образуя цикл, или его соль или соединение (3) формулы

где R₁ может быть остатком замещенного углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую в них можно превратить; X - первая связь или "спейсер", содержащий два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; a и e, образующие гетероциклический остаток независимо один или два возможно замещенных углерода или гетероатома; d и f, образующие гетероциклический остаток, независимо один возможно замещенный углерод или гетероатом; b и c независимо один возможно замещенный углерод или атом азота; n = 1-2; когда a - возможно замещенный атом углерода, R₁ и a возможно могут быть связаны друг с другом, образуя группу формулы

образующую цикл, или его соль.

В общей формуле I примерами углеводородного остатка, обозначенного R₁, могут быть алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и аралкил. Предпочтительными среди них являются алкил, алкенил и циклоалкил. Углеводородный остаток может быть связан с циклом через гетероатом или может в свою очередь являться замещенным углеводородным остатком, связанным через гетероатом.

Алкильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной более низшей алкильной группой, содержащей 1-8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил или октил.

Алкенильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкенильной группой, содержащей 2-8 атомов углерода, например винильная, пропенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, изобутенильная или 2-октенильная.

Алкенильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкинильной группой, содержащей 2-8 атомов углерода, например этинильная, 2-пропильная, 2-бутильная, 2-пентильная или 2-октильная.

Циклоалкильная группа, изображенная как R₁, может быть низшей циклоалкильной группой, содержащей 3-6 атомов углеводорода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная.

Вышеупомянутые алкильная, алкенильная, алкильная или циклоалкильная группа могут быть замещены, например, гидроксильной группой, аминогруппой, например амино, N-низший (1-4C) алкиламино или N, N¹-ди-низший (1-4C)алкиламино, галоген, низший (1-4C) алкоксигруппа или низшая (1-4C) алкилтиогруппа.

Аралкильная группа, изображенная как R₁, может быть, например, фенил-низший (1-4C) алкил, такой, как бензил или фенетил, а арильная группа, изображенная как R₁, может быть, например, фенил.

Вышеупомянутая аралкильная или алкильная группа возможно может иметь в его бензольном кольце, например, галоген, например, F, CI или Br), нитро, возможно замещенную аминогруппу, например амино, N-низший (1-4C) алкил амино, или N, N-ди низший (1-4C) алкил-амино; низший (1-4C) алкокси, например метокси, или этокси; низший (1-4C) алкилтио, например метилтио или этилтио, или низший (1-4C) алкил, например метил или этил.

Среди вышеупомянутых групп, представленных R₁, возможны замещенные алкильные или алкенильные группы, например низший (1-5C) алкил или низшая (2-5C) алкенильная группа, возможно замещенная гидроксилом, аминогруппой, галоген или низшая (1-4C) алкоксигруппа предпочтительны.

Вышеупомянутая группа R₁, может быть связана через гетероатом, например азот (N(R₉)(R₉) обозначает водород или низший (1-4C)алкил), кислород или сера (-S(O)_m-(m = 0-2) и т.д.), среди них возможен замещенный алкил или алкенил, связанная через гетероатом, например метиламино, этиламино, пропиламино, пропениламино, изопропиламино, аллиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пропенилокси, аллилокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, изобутенилокси, пентокси, изопентокси, гексилокси, метил, тио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, аллилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет.-бутилтио, 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, изобутенилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио и т.д., предпочтительна.

Примерами возможно замещенного ароматического углеводорода или гетероциклических остатков, возможно содержащих гетероатом, которые представлены Y и W, являются остатками ароматических углеводородов, таких, как фенил, 4- и 7-членные моноциклические и конденсированные гетероциклические остатки, содержащие один или более атомов N, S и O, например пиридил, пиримидинил, пирадазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изооксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолизинил, изондолил, 3H-индолил, индолил, 1H-индазолил, пиринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинозолинил, циннолинил и птеридинил, предпочтительно фенил.

Вышеупомянутый ароматический углеводородный или гетероциклический остатки, возможно содержащие гетероатом, которые представлены в виде Y, имеют заместитель, изображенный как R₂, примерами которого являются возможно замещенные 5- и 7-членные, предпочтительно 5- и 6-членные, моноциклический гетероциклический остаток, содержащий один или более атомов N, S и O, предпочтительно N-содержащий гетероциклический остаток, имеющий атом водорода, который может протонироваться, или группу, которая может в него превращаться. Группы, представленные R₂:

Кроме связи углерод-углерод, как это показано выше, группа, представленная R₂, может быть связана с возможно замещенным ароматическим углеводородным или гетероциклицеским остатком, возможно содержащим гетероатом, который представлен как Y в случае g = -NH- в вышеприведенной формуле через один из многих существующих атомов азота.

Например, когда
,
эту группу представляют

Примерами групп R₂, связанных через атом азота, являются

В вышеприведенной формуле g = CH₂-, -NR₉-, атом O или ; >=Z; >=Z' и >= Z", соответственно, обозначают карбонильную, тиокарбонильную группы или возможно окисленный атом серы, например S, S(O) и S(O₂), преимущественно карбонильная или тиокарбонильная группа, более предпочтительно карбонильная группа, m = 0,1 или 2 и R₉ обозначает атом водорода или возможно замещенный низший алкил.

В качестве R₂ предпочтительны такие группы, как оксадиазольное или тиазольное кольцо, содержащее -NH или OH группу в качестве протоно-донора и карбонильную группу, тиокарбанильную группу или сульфинильную группу в качеств акцептора протонов одновременно. Когда гетероциклический остаток, представленный R₂, возможно образует конденсированный цикл за счет связей заместителей цикла, предпочтительно 5- и 6-членные гетероциклические остатки, более предпочтительно 5-членные циклы. Среди прочих в качестве R₂ предпочтительная группа формулы

где i = -O- или -S-, j >= O, >S или >S (O)_m, а m имеет то же самое значение, что и в формуле обозначенной выше. В том случае, когда Y, например, фенил, R₂ может иметь заместители в орто-, мета- или пара-положение, орто-положение предпочтительно.

Когда вышеупомянутый гетероциклический остаток R₂ может существовать в таутомерных формах, как это показано ниже, например в виде трех таутомеров, a', b' и c' в

Когда Z = 0, g = 0,

гетероциклический остаток, представленный формулой

включает все вышеупомянутые a', b' и c'.

И вышеупомянутый гетероциклический остаток R₂ может быть замещен группой R₁₀

Примерами группы R₁₀, упомянутой выше, являются группы, представленные формулой CH(R₄)-OCOR₅, где R₄ - водород, прямая или разветвленная низшая C_1-6 алкильная группа, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или неопентил, C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа или C_3-8 циклоалкенильная группа, например циклопентил, циклогексил или циклогептил; R₅ - C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкильная группа, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или неопентил, C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, C_1-3 низшая алкильная группа, замещенная циклоалкильной группой C_3-8, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, или возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил или циклогексилметил, C_2-3 низшая алкенильная группа, замещенная циклоалкилом C_3-8 или возможно замещенная арильная группа, такая, как фенил, например группа, имеющая алкенильный остаток, такая, как винил, например циннамил, пропенил, аллил или изопропенил, возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например фенил, пара-толил или нафтил, C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси или неопентилокси, C_2-8 прямая или разветвленная низшая алкенилоксигруппа, например аллилокси или изобутенилокси, C_3-8 циклоалкилокси группа, например циклопентенилокси, циклогексилокси или циклопентилокси, C_1-3 низшая алкоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8 , например циклопентил, циклогексил или циклогептил, или возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например группа, имеющая алкокси остаток, такая, как метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметокси или циклогексилметилокси, C_2-3 низшая алкенилоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, или возможен замещенный арил, такой, как фенил, например группа, имеющая алкенилокси остаток, такой, как винилокси, например циннамилокси, пропенилокси, аллилокси или изопропенилокси, арилокси группа, включающая возможно замещенную феноксигруппу, например фенокси, пара-нитрофенокси или нафтилокси, и возможен замещенный алкил, например низший (C_1-4) алкил или ацил, например низший (C_2-5) алканоил, или возможен замещенный бензоил. Примерами R₁₀ являются метил, этил, пропил, трет-бутил, метоксиметил, трифенилметил, цианоэтил, ацетил, пропионил, пивалоилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, ацетоксиметил, пропионил-оксиметил, H-бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-ацетилокси)этил, 1-(изобутирилокси)этил, циклогексилкарбонилоксиметил, бензилоксиметил, цианнамил и циклопентилкарбонилоксиметил. Такие группы могут иметь заместители, которые способны к легкому превращению в первоначальный гетероциклический остаток, представленный формулой

или химическим или биологическим путем, т.е. в физиологических условиях, например при реакции in vivo, такой, как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемой энзимами in vivo, то, что называется пролекарством.

Так как упомянутые выше таутомеры гетероциклических остатков (a', b' и c') и гетероциклический остаток (a'', b'' и c''), замещенный R₁₀, включены в гетероциклические остатки, представленные в виде заместителя R₂ в изобретении, таутомеры и их замещенные соединения различных гетероциклических остатков, описанные ниже, в действительности включены в заместитель R₂ изобретения. А заместитель R₂ может также иметь заместители, отличающиеся от заместителей, представленных R₁₀, которые были описаны ранее, например возможна замещенная алкильная группа, например метил, и трифенилметил, галоген, например F, CI и Br, нитро, циано, низшая C_1-4 алкокси и возможна замещенная аминогруппа, например амино, метиламино и диметиламино, и другие.

Ароматический углеводородный остаток и гетероциклический остаток, возможно содержащий один или более N, O или S атом, может иметь такие заместители, как галоген, например F, Cl и Br, нитро, циано, низшую C_1-4 алкокси, возможно замещенную аминогруппу, например амино, метиламино и диметиламино.

X показывает, что примыкающее кольцо W, например фениленовая группа, связано с кольцом Y, например фенильной группой, прямо или через "спейсер", содержащий два или менее атомов, предпочтительна прямая связь. В качестве "спейсера" может быть любая дивалентная цепь, в которой прямую цепочку составляют один или два атома и она может иметь боковую цепь, например низший C_1-4 алкилен, -CO-, -O-, -S-, -NH, -CO-, -NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, и -CH = CH-.

n обозначает целое число, равное 1 или -2, предпочтительно 1.

Среди соединений, обозначаемых R₂, W, X, Y и n, описанных выше, предпочтительны те, которые приведены на следующих формулах:

предпочтительны соединения, изображенные следующими формулами, например

Типичные примеры гетероциклических соединений представлены формулой

Оказалось, что R₁ имеет то же самое значение, что и в приведенных выше, и R используется вместо формулы

Примерами соединений формулы II, как соединений, приведенных формулой

являются все приведенные ниже, но ими не ограничивается все их возможные варианты





где h >CH₂, >=O, >=S, >-(O)_m, -NR₉- и -O- и m и R₉ означают то же самое, что и в формулах, приведенных выше или как соединения формулы


где A обозначает остаток возможно замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащий гетероатом или гетероциклический остаток, преимущественно такой ароматический углеводородный остаток, как фенил; h и h¹ каждый означает CH₂, >=O, >=S, >S-(O)_m, -NR₉- и -O-, а m и R₉ имеют то же самое значение, что и в формулах, приведенных выше. Примерами этих соединений являются следующие соединения:
формула

может означать гетероциклический цикл и трициклические гетероциклические соединения

где R и h имеют те же значения, что и в формулах, приведенных выше, а R_1a обозначает возможно замещенный углеводородный остаток, или бициклические гетероциклические соединения

где R, b и c имеют то же значение, что и в формулах, приведенных выше, R_1a обозначает возможно замещенный углеводородный остаток, а h" обозначает -O- или -S-.

Гетероциклическое соединение формулы II может быть замещено кроме групп, обозначенных как R, R₁ и R_1a, группой R₃, которая может образовывать анион или группу, которая может в него превращаться. Заместитель R₃ находится в цикле, который находится рядом с циклом, с которым связан R, преимущественно в положении, соседнем с R (положение f атома).

Примерами группы R₃, способной к образованию аниона или группы, которая может в него превратиться, являются возможно этерофицированный или амидированный карбоксил, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты (-NHSO₂CF₃), фосфорная кислота и серная кислота. Эти группы возможно могут быть защищены возможно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой и это может быть любая группа, которая может образовывать анион в биологических или физиологических условиях, например в реакции in vivo, такой, как окисление, восстановление или гидролиз энзимами in vivo, или химическим путем.

Примерами возможно этерифицированных или амидированных карбоксильных групп R₃ являются группы, представленные формулой -CO-D, где D обозначает карбоксильную группу, возможно замещенную аминогруппу, например амино, N-низшую (1-4C)алкиламино и N, N' - ди-низший (1-4C)алкиламино) или возможно замещенную алкокси, например низшую (1-6C) алкокси группу, у которой алкильный остаток возможно замещен на гидроксильную группу, возможно замещенную амино, например амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино и морфолино, галоген, низшую (1-6C)алкокси, низшую (1-6C) алкилтио или возможно замещенную диоксоленильную, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, или группы, представленные формулой -O-CH(R₄)-OCOR₅, где R₄ обозначает водород, C_1-6 прямой или разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, C_2-6 прямую или разветвленную низшую алкенильную группу или C_3-8 циклоалкильную группу, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, R₅ обозначает прямую или разветвленную низшую C_1-6 алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа, C_3-8 циклоаллильная группа, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, C_1-3 низшая алкильная группа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или возможно замещенная арильная группа, такая, как фенил, например бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил, циклогексилметил, C_2-3 низшая алкенильная группа, возможно замещенная циклоалкилом C_3-8 или возможно замещенная арильная группа, такая, как фенил, например циннамил и т.д., имеющая такой алкенильный остаток, как винил, пропенил, аллил и изопропенил, арильная группа, такая, как возможно замещенный фенил, например фенил, пара-толил и нафтил, C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изопропокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси и неопентокси, C_2-8 прямая или разветвленная низшая алкенилокси группа, например аллилокси и изобутенилокси, C_3-8 циклоаллилокси группа, например циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, C_1-3 низшая алкокси группа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильная группа, такая, как возможно замещенный фенил, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси и циклогексилметилокси, имеющая алкокси остаток, такой, как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, C_2-3 низшая алкенилоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильная группа, такая, как возможно замещенный фенил, например циннамилокси, имеющий остаток алкенилокси, такой, как винилокси, пропенилокси, аллилокси и изопропенилокси, и арилоксигруппа, такая, как возможно замещенная феноксигруппа, например фенокси, пара-нитрофенокси и нафтокси. Примером группы R₃ может также являться группа, которая может образовывать анион или группу, которая может в него превращаться, например тетразол, амид трифторметансульфокислоты, фосфорная кислота или серная кислота возможно защищенная алкилом, например низший C_1-4 алкил или ацил, например низший C_2-5 алканоил и возможно защищенный бензоил.

Примерами R₃ являются -COOH и ее соль, -COOMe, -COOEt, -COO трет-Bu, -COOPr, пивалоилметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, ацетоксиметилоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетокси)этоксикарбонил, 1-(изобутирилокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил и циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил. В качестве таких групп можно использовать любые группы, которые могут образовывать анион, например COO^- и ее производные, или группа, которую можно превратить в него в биологических или физиологических условиях, например в реакции in vivo, такой, как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемый энзимами in vivo, или химическим путем. R₃ может быть карбоксилом или его пролекарством. R₃ может быть также группой, превращаемой в анион in vivo, например, биологическим или химическим путем.

Соединения, в которых R₃ является группой, которая может образовывать анион или группу, которая может превращаться в него, например возможно защищенная карбоксильная группа, тетразолильная группа, карбоальдегидная группа, гидроксиметильная группа, цианогруппа, химически, например окислением, восстановлением или гидролизом, полезны в качестве интермедиатов для синтеза.

Среди групп R₃ предпочтительны карбоксильная, этерифицированная карбоксильная, например метиловый эфир, этиловый эфир или эфир, образованный при связывании группы, представленной вышеупомянутой формулой -O-CH(R₄)-OCOR₅, к карбонилу, и возможно защищенный тетразолил, карбальдегид и гидроксиметил.

Гетероциклическое соединение формулы II может иметь, кроме групп R, R₁, R_1a и R₃, еще и заместители, такие, как галоген, например F, Cl и Br, нитро-, циано, возможно замещенную аминогруппу, например амино, N-низшую (1-4C)алкиламино, например метиламино, N,N-ди-низшую(1-4C)алкиламино, например диметиламино, N-ариламино, например фениламино, ациклическую амино например морфолино, пиперидино, пиперазино и N-фенилпиперазино, группы, представленные формулой U-R₆, где U обозначает связь -O-, -S- или -CO- и R₆ обозначает водород, возможно замещенную низшую алкильную группу, например низшую(1-4C)алкильную группу, замещенную гидроксилом, возможно замещенную аминогруппу, например амино, галоген, нитро, циано или низшую (1-4C) алкоксигруппу, группы, поставленные формулой -(CH₂)₁-CO-D¹, где D обозначает водород, гидроксильную группу, возможно замещенную амино группу, например амино, N-низший (1-4C) алкиламино и N,N-ди-низший (1-4C) алкиламино) или возможно замещенная алкоксигруппа, например низшая (1-6C) алкокси группа, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксильной группой, возможно замещенная амино, например амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино и морфолоно, галоген, низший (1-6C) алкокси, низший (1-6C)алкилтио или возможно замещенный диоксоленил, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, или группы, представленные формулой OCH(R₇)OCOR₈, где R₇ обозначает водород, 1-6C прямой или разветвленный низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, или 5-7C циклоалкил (циклопентил, циклогексил и циклогептил), R₈ обозначает 1-6C прямой или разветвленный низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, 2-8C низшая алкенильная группа, винильная, пропенильная, аллильная, изопропенильная, 5-7C циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, 1-3C низшая алкильная группа, замещенная 5-7C циклоалкильной группой, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильной группой, такой, как фенил, например бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил и циклогексилметил, 2-3C низшая алкенильная группа, замещенная циклоалкилом 5-7C, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильной группой, такой, как фенил, например циннамил, имеющий такой алкенильный остаток, как винил, пропенил, аллил или изопропенил, возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например фенил, пара-толил и нафтил, 1-6C прямая или разветвленная низшая алкокигруппа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентилокси и неопентилокси, 2-8C прямая или разветвленная низшая алкенилокси группа, например аллилокси и изобутенилокси, 5-7C циклоалкилокси группа, например циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, 1-3C низшая алкокси группа, замещенная 5-7C циклоалкилом, например циклопентил, циклогексил и циклогептил или арильной группой, такой, как возможно замещенный фенил, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметокси и циклогексилметилокси, имеющий такой алкокси остаток, как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, 2-3C алкенилокси группа, замещенная 5-7C циклоалкилом, например циклопентил, циклогексил и циклогептил или возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например циннамиокси, имеющая алкенилокси остаток, такой, как винилокси, пропенилокси, аллилокси и изопропенилокси, и арилоксигруппу, такую, как возможно замещенный фенилокси, , например, фенокси, пара-нитрилфенокси и нафтокси, а l = 0 или 1, или тетразолил, трифторметансульфокислоты амид, фосфорная кислота или серная кислота, каждая возможно защищена алкилом, например низший (1-4C) алкил, или ацил, например низший (2-5C) алканоил и возможно замещенный бензоил.

Один или два из этих заместителей могут быть замещены одновременно в кольце. Когда два или более из этих заместителей существуют, преимущество имеет тот случай, когда два заместителя находятся у атомов, образующих кольцо, рядом друг с другом в а, б и в группах, образующих цикл, они могут быть связаны друг с другом так, что образуют 5- и 6-членный, возможно замещенный ароматический углеводородный остаток или гетероциклический остаток, предпочтительно ароматическое кольцо, такое, как фенил, возможно содержащий гетероатом, взятый вместе с двумя атомами, образующими кольцо. Эти циклы могут далее замещаться любым из вышеприведенных заместителей.

Среди соединений формулы

в качестве конденсированных гетероциклических циклов, обозначенных формулой

предпочтительны

где R₁, R и R₃ и h имеют то же самое значение, что и в формулах, приведенных ранее, а в качестве гетероциклического цикла формулы

предпочтительны

где R, R₁, R₃ и R₉ имеют те же значения, что и в формулах, приведенных ранее.

Среди соединений Iа предпочтительны соединения формулы

где R₁ обозначает возможно замещенный низший (1-5C) алкил, который может быть связан через гетероатом, например O, N (H) и S, предпочтителен низший (2-4C) алкил; R₂ обозначает оксадиазол или тиадиазол, возможно защищенный возможно замещенным низшим (1-4C) алкилом, например алкил, трифенилметил, метоксиметил, ацетоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил и пивалоилоксиметил, или ацил, например, низший (2-5C)алканоил или бензоил; R₃ обозначает группы формулы -CO-D", где D" обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (1-4C) алкиламино, N, N'-ди-низшую (1-4C)алкиламино или низшую (1-4C)алкоксигруппу, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксилом, аминогруппой, галогеном, низшей (2-6C) алканоилоксигруппой, например ацетилокси и пивалоилокси, 1-низший (1-6C) алкоксикарбонил, например метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и циклогексилоксикарбонилокси, или низшая (1-4C) алкокси группа, или тетразолил, возможно защищенный низшей (1-4C) алкил или ацильной группой, например низшей (2-5C) алканоил или бензоил, и изображает гетероциклическое кольцо формулы

Среди соединений Ib предпочтительны соединения формулы

где R₁ обозначает возможно замещенный низший (1-5C) алкил, который может быть связан через гетероатом, например O, N (H) и S, предпочтительно низший (2-4C) алкил; R₂ обозначает оксадиазол или тиадиазол, возможно защищенный возможно замещенным низшим (1-4C) алкилом, например метил, трифенилметил, метоксиметил, ацетоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил и пивалоилоксиметил, или ацил, например низший (2-5C) алканоил и бензоил; R₃ обозначает водород, группы формулы -CO- D", где D" обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (1-4C) алкиламино, N, N-ди-низшую (1-4C) алкиламино или низшую (1-4C) алкоксигруппу, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (2-6C) алканоилокси, например ацетилокси и пивалоилокси, 1-низший (1-6C) алкоксикарбонил, например метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и циклогексилоксикарбонилокси, или низший (1-4C) алкокси или тетразолил, возможно защищенный низший (1-4C) алкилом или ацилом, например низший (2-5C) алканоил или бензоил, и конденсированное гетероциклическое кольцо, представленное формулой

показывает

которое может быть далее замещено вышеупомянутыми заместителями в дополнении к группам R, R₁ и R₃. В качестве соединения формулы (Iб) предпочтительны соединения, имеющие бензимидальную, тиенимидазольную или имидазопиридиновую структуру, более предпочтительны бензимидазол или тиенимидазол. А соединения формулы (Iа) или (Iб), где R₂ - гидроксииминокарбоксамид (-C(NH₂)= N-OH), могут быть использованы в качестве интермедиатов для синтеза соединений формул (Iа) и (Iб), где R₂ - оксадиазол или триадиазол.

Способ получения.

Соединения вышеприведенных формул (I), (Iа) или (Iб) могут быть получены, например, методами, приведенными ниже.

Реакция (а)

где R₁, R₂, W, X, Y, a, b, c и n имеют тот же смысл, что и в формулах приведенных ранее; L обозначает атом галогена.

Реакция (а), приведенная выше, является реакцией алкилирования с использованием алкилирующего агента в присутствии основания.

Алкилирование проводится при использовании приблизительно 1-3 моль каждого из оснований и алкилирующего агента на моль соединения (III), при использовании в качестве растворителя диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона или метилэтилкетона.

Примерами оснований являются гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия и карбонат натрия.

В качестве алкилирующего агента могут быть использованы, например, замещенные галогениды, например хлориды, бромиды и иодиды, и эфиры замещенной сульфокислоты, например эфир паратолуолсульфокислоты.

Хотя условия проведения реакции зависят от комбинации основания и алкилирующего агента, предпочтительно проводить реакцию при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-10 ч.

При алкилировании получается смесь региоизомеров в зависимости от положения атома N. Хотя соотношение компонентов в продуктах реакции зависит от условий протекания реакции и от заместителей у гетероциклического цикла, эти соединения могут быть легко получены в виде чистых продуктов обычными методами выделения и очистки, например перекристаллизацией и колончатой хроматографией.

Реакция (b)

где R₁, W, X, Y, a, b, c и n имеют тот же самый смысл, что и ранее.

Вышеупомянутая реакция (b) состоит в получении оксадиазольного соединения (Ic) путем превращения цианосоединения (Iа) в амидооксим (Ib) с последующим замыканием кольца.

Реакция получения соединения (Ib) проводится с использованием примерно 2-10 моль гидроксиламина на 1 моль соединения (Ia) обычно в органическом растворителе.

Примерами таких растворителей являются амины, например диметилформамид и диметилацетамид, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, спирты, например метанол и этанол, эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран и галогенированные углеводороды, например метиленхлорид и хлороформ.

При использовании гидроксиламина реакция проводится в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида натрия, триэтиламина, метанолята натрия, этанолята натрия и гидрида натрия, при почти эквимолярном соотношении, при использовании соли неорганической кислоты, например гидрохлорида гидроксил амина или сульфата гидроксил амина, или соли органической кислоты, например оксалит гидроксил амина. Хотя условия проведения реакции зависят от природы реагента и растворителя, реакция преимущественно проводится при 50-100^oC в течение 2-10 ч после того, как гидрохлорид гидроксиламина обработан метоксидом натрия в диметилсульфоксиде.

Полученный таким образом амидоксим (Ib) затем обрабатывают хлорформиатом, например метиловым эфиром и этиловым эфиром, в обычном органическом растворителе, например хлороформе, метиленхлориде, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле и пиридине, в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, карбоната натрия и карбоната калия, с образованием о-ацильного соединения.

Преимущественно реакция проводится при соотношении этилформиата и амидоксима (Ib) 2-5 моль : 1 моль в присутствии 2-5 моль триэтиламина в тетрагидрофуране при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-5 ч.

При нагревании полученного o-ацила амидоксима в обычном органическом растворителе образуется циклизованное соединение (Ic).

Примерами растворителей являются ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол, эфиры, например диоксан и тетрагидруфуран, и галогенированные углеводороды, например дихлорэтан и хлороформ. Предпочтительно оксадиазол получают при нагревании o-ацил амидооксима с обратным холодильником в течение 1-3 ч в кипящем ксилоле.

Реакция (с)

Реакция (с) состоит в получении оксадиазолона (Id) при гидролизе соединения (V), являющемся продуктом алкилирования соединения (III) алкилирующим агентом, полученным по реакции (m).

Примерами органических растворителей являются эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран, и спирты, например метанол и этанол.

В качестве щелочи могут быть использованы гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития.

Предпочтительно соединение (V) реагирует при температуре от 0^oC до комнатной в течение 0,5-2 ч с 2-10 моль 0,5-1 н. гидроксида натрия.

Реакция (d)

Реакция (d) состоит в получении соединения спирта (Ie) при восстановлении альдегида (If).

Реакция проводится при соотношении 2-5 моль восстановителя на 1 моль соединения (Ie) обычно в эфире, например тетрагидрофуране и диоксане, при спирте, например метаноле и этаноле.

В качестве восстановителя могут быть использованы комплексы металлов, например боргидрид натрия.

Предпочтительно реакция проводится при добавлении восстановителя к раствору соединения (Ie) в метаноле при температуре от 0^oC до комнатной с последующим перемешиванием в течение 0,5-2 ч.

Реакция (e)

где R₁, R₂, W, X, Y, a, b, c, d, e, f, n имеют тот же самый смысл, что и ранее; L обозначает атом галогена.

Реакция (e) состоит в алкилировании с помощью алкилирующего агента в присутствии основания.

Реакция проводится при использовании 1-3 моль основания и 1-3 моль алкилирующего агента на 1 моль соединения (III) обычно в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или метилэтилкетон.

Примерами оснований являются гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия и карбонат натрия.

В качестве алкилирующего агента используют замещенные галогениды, например хлорид, бромид и иодид, и эфиры замещенной сульфокислоты, например эфир пара-толуолсульфокислоты.

Хотя условия реакции зависят от комбинации основания и алкилирующего агента, предпочтительно проводить реакцию при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-10 ч.

Путем алкилирования получают смесь региоизомеров, состав которой зависит от положения атома N, который подвергается алкилированию. Хотя соотношение компонентов в реакционной смеси зависит от условий проведения реакции и от природы заместителя у гетероцикла, соединение (Ib) можно легко получить в чистом виде путем обычных приемов выделения и очистки, например перекристаллизацией и колоночной хроматографией.

Реакция (f)


где R₁, W, X, Y, a, b, c, d, e, f, n имеют тот же самый смысл, что и ранее.

Реакция (f) состоит в получении оксадиазола (I^bc) путем превращения цианосоединения (I^бa) в амидоксим (I^bb) с последующей кристаллизацией.

Реакция получения соединения (I^bb) проводится при использовании 2-10 моль гидроксиламина на 1 моль соединения (I^ба) в обычном органическом растворителе.

Примерами растворителя являются амиды, например диметилфорамид и диметилацетамид, сульфоксиды, например диметил сульфоксид, спирты, например метанол и этанол, эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран, и галогенированные углеводороды, например метилен хлорид и хлороформ.

При использовании гидроксиламина реакция проводится в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида натрия, триэтиламина, метанолята натрия, этанолята натрия и гидрида натрия, при почти эквимолярном соотношении, при использовании соли неорганической кислоты, например гидрохлорида гидроксиламина или сульфата гидроксиламина, или соли органической кислоты, например оксалата гидроксиламина.

Хотя условия проведения реакции зависят от природы реагента и растворителя, реакцию предпочтительно проводят при температуре 50-100^oC в течение 2 - 10 ч, затем гидрохлорид гидроксиламина обрабатывают метоксидом натрия в диметилсульфоксиде.

Полученный таким образом амидоксим (I^bb) обрабатывают эфиром хлормуравьиной кислоты, например метиловым эфиром и этиловым эфиром, в обычном органическом растворителе, например хлороформе, метиленхлориде, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле и пиридине, в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, карбоната калия и карбоната натрия, с образованием o-ацильного соединения.

Предпочтительно реакцию проводят с использованием 2-5 моль солей этилхлорформата на 1 моль амидоксима (I^bb) в присутствии 2-5 моль триэтиламина в тетрагидрофуране при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-5 ч.

При нагревании полученного таким образом амидоксима в обычном органическом растворителе легко получают циклизованное соединение (Ic).

Примерами растворителя являются ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол, эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран, и галогенированные углеводороды, например дихлорэтан и хлороформ. Предпочтительно нагревание o-ацил амидоксима в течение 1-3 ч в кипящем ксилоле.

Реакция (g)

где R₁, R₂, R₉, W, Y, a, b, c, d, e, X и n имеют те же значения, что и в формулах, приведенных выше.

Реакция (g) состоит в получении карбоновой кислоты (I^be) путем щелочного гидролиза эфира (I^bd).

Эту реакцию проводят при соотношении щелочь : соединение (I^bd) = (1-3):1 (моль) обычно в таком растворителе, как водный спирт, например метанол, этанол и метил целлюлозы.

Примерами щелочи являются гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия.

Реакцию проводят при температуре от комнатной до около 100^oC в течение 1-10 ч, предпочтительно при температуре кипения растворителя в течение 3-5 ч.

Реакция (h)

где R₁, R₂, W, X, Y, a, b, c, d, e и n имеют то же самое значение, что и в формулах, приведенных выше; R₁₁ обозначает возможно замещенную алкильную группу, аналогичную вышеупомянутой.

Реакция (h) является реакцией алкилирования алкилирующим агентом в присутствии основания.

Алкилирование проводят при использовании 1-3 моль основания и 1-3 моль алкилирующего агента на 1 моль соединения (I^be) обычно в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон и этилметилкетон.

Примерами основания являются гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия и карбонат натрия.

Примерами алкилирующего агента являются замещенные галогениды, например хлорид, бромид и иодид, и эфиры замещенной сульфокислоты, например эфир пара-толуолсульфокислоты.

Хотя условия проведения реакции зависят от природы основания и алкилирующего агента, предпочтительно проводить реакцию при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-10 ч.

При использовании в качестве алкилирующего агента хлорида или бромида предпочтительно добавлять в реакционную систему иодид калия или иодид натрия для повышения скорости реакции.

Реакция (i)

где R₁, W, X, Y, a, b, c, d, e, f и n имеют тот же самый смысл, что и в формулах, приведенных ранее.

Реакция (i) состоит в получении оксатиадиазола (I^bg) путем циклизации альдоксима (I^bb), полученного по реакции (f). Соединение (I^bg) получают путем циклизации альдоксима (I^bb) с тионилхлоридом в обычном органическом растворителе, например дихлорметане, хлороформе, диоксане и тетрагидрофуране, в присутствии основания, например пиридина и триэтиламина.

Предпочтительно проводить реакцию в присутствии 2-10 моль тионилхлорида при охлаждении до 0-30^oC в присутствии 1-3 моль пиридина на 1 моль альдоксима (I^bb), используя в качестве растворителя дихлорметан в течение 0,5-1 ч.

Реакция (j)

Вышеприведенная реакция (j) состоит в получении диамино производного (VIII), которое предполагает депротонирование нитропроизводного (VII), полученного по методике ЕП 434038 и ЕП 459136, обычным методом с последующей обработкой восстановителем, например каталитическим восстановлением с использованием никеля Ренея или палладия углерода, железо-хлористоводородной кислоты, хлорным железо-гидразином, хлоридом олова, борогидридом натрия-хлорид никеля и т.д. Затем диамино производное реагирует с карбоновой кислотой или ее производным, например эфиром, ангидридом или галоидангидридом, орто-эфиром, иминоэфиром или имино-тиоэфиром с образованием конденсированного цикла, превращая таким образом диамино производное (VIII) в соединение (IX).

Полученное таким образом соединение (IX) реагирует с 1-2-кратным избытком тетрафторборат триэтилоксония в галогенированном углеводороде, например метиленхлориде или хлороформе, при температуре от 0^oC до комнатной в течение 30 мин - 2 ч с образованием имино эфира (X) с хорошим выходом.

Затем проводят реакцию имино-эфира (X) с 1-2-кратным избытком эфира хлормуравьиной кислоты, например хлорметилформиата или хлорэтилформиата, в обычном органическом растворителе, например бензоле, толуоле, метилен хлориде, хлороформе, диоксане или пиридине, в присутствии 1-2-кратного избытка основания, например 2,4,6-триметилпиридина, триэтиламина, триметилпиридина, метилпиридина, диэтиланилина и т.д. В частности, реакцию проводят в толуоле при 80-100^oC в течение 1-3 ч для получения N-алкоксикарбонила (XI) с хорошим выходом.

Полученный таким образом ациламиноэфир (XI) реагирует с двукратным избытком гидроксиламин гидрохлорида и основания, например метоксида натрия, этоксида натрия, карбоната калия, в спирте, например метаноле или этаноле, для замыкания кольца. Эту реакцию проводят преимущественно при температуре от около 50^oC до температуры кипения растворителя в течение 3-10 ч.

Реакция (k)

.

Реакция (k) включает превращение нитрильного производного (XII), синтезированного в соответствии с методикой ЕП 434038 и ЕП 459136 в альдоксим (XIII), полученный по реакции аналогичной вышеприведенной реакции (b), с последующей реакцией альдоксима (XIII) с 1-2-кратным избытком эфира хлормуравьиной кислоты, например хлорметилформиата или хлорэтилформиата, в присутствии 1-2 моль основания, например триэтиламина или пиридина, в обычном непротонном органическом растворителе, например бензоле, толуоле, метиленхлориде, хлороформе, диоксане или пиридине, тем же самым образом, что и в приведенной выше реакции (b). При проведении реакции в тетрагидрофуране реакцию проводят при температуре от 0^oC до комнатной для получения О-алкоксикарбонила (XV) с хорошим выходом.

Полученное соединение (XV) реагирует в обычном органическом растворителе, например метаноле, этаноле, этилацетате, бензоле, ацетонитриле, ацетоне или N, N-диметилформамиде, в присутствии основания, например карбоната калия, карбоната натрия, гидрида натрия, трет-бутоксида калия или 1,8-диазабицикло[5, 4, 0]ундецена-7 (ДБУ). Эту реакцию проводят предпочтительно при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя в течение 1-20 ч. Когда реакцию проводят в этилацетате с использованием ДБУ при 50-80^oC в течение 1-2 ч, можно получить с хорошим выходом продукт замыкания кольца (I^bc).

Реакция (l)

По реакции (l) получают тиадиазольное производное (I^bc), проводя замыкание кольца альдоксима (I^bb).

Эту реакцию проводят в обычном органическом растворителе, используя 1 - 2 моль 1,1'-тиокарбонил диимидазола на 1 моль соединения (I^bb).

В качестве растворителя используют, например, эфиры, например диоксан или тетрагидрофуран, или галогенированные углеводороды, например метилен хлорид или хлороформ.

Эту реакцию предпочтительно проводят путем растворения соединения (I^bb) в вышеупомянутом растворителе с последующим добавлением раствора 1,1'-тиокарбонилдиимидазола при перемешивании при температуре от 0^oC до комнатной температуры.

Продукты реакций, полученные по реакциям (a)-(l), как показано выше, могут быть легко выделены обычными способами выделения и очистки, например колоночной хроматографией и перекристаллизацией.

В данном случае, эти соединения (I) могут быть превращены обычными способами в соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями. Например, эти соли включают соли с неорганическими кислотами, такими, как соляная кислота, серная кислота и азотная кислота, и, в зависимости от соединений, соли с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, азотная кислота, янтарная кислота и малеиновая кислота, соли со щелочными металлами, такими, как натрий и калий, и соли с щелочноземельным металлом, таким, как кальций.

Исходные соединения могут быть получены следующими способами.

Реакция (m)

где L имеет то же значение, что и раньше.

Соединение (IVd) получают по реакции (m) превращением соединения (IVa), содержащего циано-группу, в альдоксим (IVb) в тех же условиях, что и при проведении реакции (b), с последующей циклизацией альдоксима (IVb) с образованием оксадиазола (IVc), сопровождающимся галогенированием оксадиазола (IVc).

Следующий пример является предпочтительным примером осуществления реакции.

Альдоксим (IVb) получен из соединения (IVa) способом, аналогичным описанному при проведении реакции (f), заключающимся во взаимодействии 1-10 моль ангидрида трихлоруксусной кислоты или гексахлорацетона с 1 моль альдоксима (IVb) в соответствии с известным способом (F.Eloy, et. al., Helv. Chim. Acta, 49, 1430, 1966), с образованием оксадиазола (IVc), затем (IVc) галогенируют таким агентом, как N-бромсукцинимид или N-бромацетамид (молярное отношение от 1/1 до 1/1,5) в галогенированном углеводороде, например четыреххлористом углероде, при температуре от 50^oC до температуры кипения растворителя в течение 1-3 ч в присутствии каталитического количества инициатора, например перекиси бензоила и азобисизобутиронитрила. Эта реакция может проводиться при облучении светом.

Реакция (n)

,
где R¹³ - произвольно замещенная алкильная группа, аналогичная вышеупомянутой R¹⁰, например трифенилметил, метоксиметил и цианоэтил, или трет-бутилдиметилсилильная группа и имеет то же значение, что и ранее.

Реакция (n) получения оксадиазола (IVh) включает добавление карбоновой кислоты к ацилизотиацианату приемлемым способом взаимодействием последнего со спиртом с образованием карбонилтиокарбамата (IVf), метилированием соединения (IVf) с образованием карбоната (IVg), взаимодействием соединения (IVg) с гидроксиламином с последующей циклизацией при нагревании.

При осуществлении реакции получения карбонилтиокарбамата (IVf) из карбоновой кислоты (IVe), соединение (IVe) вводят в реакцию с галогенирующим агентом, например хлористым тионилом, (молярное соотношение 1 : приблизительно 2-5) в галогенированном углеводороде, например хлороформе или хлористом метилене, в течение 1-5 ч при температуре от 50^oC до температуры кипения применяемого растворителя. Полученный хлорангидрид кислоты вводят в реакцию с 2-5 моль тиоцианата, например солью натрия или солью калия, в эфире, например в диоксане и тетрагидрофуране, при температуре от 50^oC до температуры кипения применяемого растворителя, в течение 1-3 ч, с образованием изоцианата. Предпочтительно подвергнуть полученный таким образом изотиоцианата нагреванию совместно с 2-10 моль спирта, например метанола и этанола, при 50^oC до температуры кипения применяемого растворителя в течение от 15 мин до 1 ч.

В реакции получения иминотиокарбоната (IVg) из соединения (IVf) предпочтительно вводить соединение (IVf) в реакцию с метилиодидом (молярное соотношение 1 : (1-2)) в органическом растворителе, например метаноле, этаноле, диметилформамиде (ДМФ) и ацетонитриле, в присутствии 1-2 моль, по отношению к 1 моль (IVf) основания, например NaOMe, Na₂CO₃ и K₂CO₃, при температуре от комнатной до 50^oC в течение 10-24 ч.

При проведении реакции получения оксадиазола (IVh) из соединения (IVg) предпочтительно вводить (IVg) в реакцию с гидроксимамином (молярное соотношение 1 : приблизительно 1-2) в спирте, например метаноле или этаноле, при температуре от комнатной до 50^oC в течение приблизительно 10-20 ч с последующим нагреванием реакционной смеси в органическом растворителе, например толуоле и бензоле, в присутствии приблизительно каталитического количества кислоты, например п-толуолсульфокислоты, при температуре от 50^oC до температуры кипения применяемого растворителя в течение 1-3 ч.

При проведении реакции получения диметилированного соединения (IVi) из соединения (IVh) предпочтительно подвергнуть избыточное количество пиридинийхлорида и (IVh) плавлению в атмосфере азота при температуре около 150-160^oC в течение приблизительно от 30 мин до 1 ч.

При проведении реакции получения соединения (IVj) из соединения (Vj) предпочтительно осуществлять взаимодействие соединения (IVi) с алкилирующим агентом, например трифенилметилхлоридом, метоксиметилхлоридом и цианоэтилхлоридом, (молярное соотношение 1 : около 1-2) в органическом растворителе, например хлороформе, хлористом метилене, диоксане, тетрагидрофуране и пиридине, в присутствии 1-2 моль основания, например карбоната калия, карбоната натрия, триэтиламина и пиридина, при температуре от 0^oC до комнатной температуры в течение 1-3 ч.

Реакция получения соединения (IVk) галогенированием соединения (IVj) может быть осуществлена тем же способом, что и реакция получения соединения (IVd) из соединения (IVc) по реакции (m).

Реакция (o)

где R¹³ и L имеют те же самые значения, что и раньше.

Реакция (o) включает превращение карбоновой кислоты (IVe) в семикарбазид (IVm) через гидразид (IVl) приемлемым способом, затем осуществление дегидроциклизации (IVm) с образованием оксадиазола (IVn) в дальнейшем превращении (IVn) приводит к галогеносодержащему соединению (IVp).

При проведении реакции получения гидразида (IVl) из карбоновой кислоты (IVe), (IVe) реагирует приблизительно с 2-5 моль галогенирующего агента, например оксалилхлорида и тионилхлорида, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, хлороформе и метиленхлориде, при температуре от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя в течение 1-20 ч. В этом случае предпочтительно добавлять каталитическое количество диметилформамида для ускорения реакции. Образующийся галогенангидрид кислоты вводят в реакцию с приблизительно 2-5 моль гидразингидрата в органическом растворителе, например тетрагидрофуране и диоксане, при температуре от комнатной до 50^oC в течение 1-10 ч с образованием соединения (IVl). При проведении реакции получения семикарбазида (IVm) из гидразида (IVl) предпочтительно вводить в реакцию (IVe) с приблизительно 2-5 моль изоцианата, например, натриевой или калиевой солью, в водном растворе в присутствии кислоты, например соляной или серной, в количестве, эквивалентном количеству используемого изоцианата, при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-5 ч.

При проведении реакции получения оксадиазола (IVn) из семикарбазида (IVm) предпочтительно нагревать (IVm) в органическом растворителе, например бензоле и ксилоле, при температуре кипения растворителя в течение 5-20 ч.

При проведении реакции получения галогеносодержащего соединения (IVp) из оксадиазола (IVn) ее предпочтительно проводить способом, аналогичным описанному для реакции (n).

Реакция (p)

Реакция (p) получения амида (IVq) проводится по существу тем же способом, что и при проведении реакции (o).

Карбоновую кислоту (IVe) вводят в реакцию с приблизительно 2-5 моль галогенирующего агента, например оксалилхлорида или тионилхлорида, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, хлороформе или хлористом метилене, при температуре от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя в течение около 1-20 ч. Предпочтительно ускорять эту реакцию добавлением каталитических количеств диметилформамида. Образующийся галогенангидрид кислоты предпочтительно вводить в реакцию с избыточным количеством водного гидроксида аммония в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или диоксане, при температуре от 0^oC до комнатной температуры в течение приблизительно 1-10 ч с хорошим выходом производного амида (IVq).

Реакцию получения галогенопроизводного (IVr) из полученного производного амида (IVq) предпочтительно проводить по существу тем же способом, что и в случае реакции (m) или (n).

Соединения (I) и их соли менее токсичны, являются более эффективными ингибиторами против сосудосуживания и гипертензивного действия ангиотензина II, способствуют гипотензивному эффекту у животных, особенно у теплокровных, например у человека, собаки, кролика и крысы и, следовательно, они полезны в качестве терапевтических средств не только в случае гипертензии, но также и в случае болезней кровеносной системы, таких, как нарушение сердечной деятельности, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, инфаркт сердца или подобные расстройства, кровоизлияние мозга и нефропатия. Соединение (I) также обладает ЦНС активностью для лечения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия и обладает свойствами транквилизатора и антидепрессанта.

В случае применения в качестве терапевтического средства, особенно в случае, отмеченном выше, соединение (I) и его соли могут вводиться орально, неорально, посредством ингаляции, ректально или местно в качестве фармацевтических составов или форм, например порошков, гранул, таблеток, пилюль, капсул, инъекций, сиропов, эмульсий, эликсиров, суспензий или растворов, включая по крайней мере одну из разновидностей соединений данного изобретения в чистом виде или в смеси с фармацевтически приемлемыми переносчиками, адьювантами, наполнителями и/или разбавителями.

Фармацевтические композиции могут быть сформулированы в соответствии с обычными операциями. В данной спецификации понятие "неорально" включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию или закапывание. Препараты для инъекций, например стерильные пригодные для инъекции водные или масляные суспензии, могут быть получены известным в этой области способом с применением подходящего дисперсанта, смачивающего или диспергирующего агента. Инъекции могут находиться в виде, например, раствора или суспензии, которые могут быть получены с нетоксичным разбавителем, применяемым неорально, например в виде водного раствора, или с растворителем, пригодным для получения стерильной инъекции. Пример используемых наполнителей или приемлемых растворителей включает воду, раствор Рингера и изотонический водный соляный раствор. Далее стерильное нелетучее масло обычно может быть использовано в качестве растворителя или суспендирующего агента. Любое нелетучее масло или жирная кислота может быть использована для этой цели, в том числе природное, синтетическое или искусственное жирное масло или жирная кислота или синтетические, или искусственные моно-, ди- или триглицериды.

Ректальные суппозитории могут быть приготовлены смешиванием лекарства с приемлемым нераздражающими носителем, например кокосовым маслом и полиэтиленгликолем, находящимся при обычной температуре в твердом состоянии, в жидком состоянии при температуре кишечника и плавится в прямой кишке с освобождением лекарства.

В качестве твердой формы для орального приема могут быть использованы порошки, гранулы, таблетки, пилюли и капсулы, как было отмечено выше. В таких формах, примеры которых приведены выше, активный компонент соединения может быть смешан по крайней мере с одной добавкой, например сахарозой, лактозой, целлюлозным сахаром, маннитом, солодовым сахаром, декстрином, крахмалом, агаром, альгинатом, хитином, хитозаном, пектином, смолой трагаканта, гуммиарабиком, желатином, коллагеном, казеином, альбумином, синтетическим или искусственным полимером или глицеридом. Эти формы могут содержать дальнейшие добавки, например неактивный разбавитель, смазывающее вещество, такое, как стеарат магния, предохранительный дизинтегратор, связывающее вещество, загуститель, буфер, подсластитель, вкусовую и ароматизирующую добавку. Таблетки и пилюли могут применяться с покрытием. Примеры жидких препаратов для орального приема включают фармацевтические приемлемые эмульсии, сиропы, эликсиры, суспензии и раствор, который может содержать неактивный разбавитель, например воду, которую обычно применяют в рассматриваемой области.

Доза для каждого пациента назначается в зависимости от его возраста, веса, общего состояния здоровья, пола, промежутка между приемом, способом приема, скорости выведения, комбинации лекарств и протекания заболеваний, которые лечатся, и других факторов, которые необходимо принимать во внимание.

Доза может изменяться в зависимости от характера болезней, условий их протекания, состояния пациентов и способов приема, при этом предпочтительно, чтобы ежедневная доза составляла 1-50 мг для орального приема или 1-30 мг для внутривенной инъекции, которая может быть принята однократно или может быть разбита на 2-3 приема, при использовании в качестве терапевтического средства от гипертензии взрослого человека.

Рабочие примеры.

Следующими формульными примерами, рабочими примерами, экспериментальными примерами и сравнительными примерами изобретение иллюстрируется более конкретно и нет необходимости говорить, что они не могут рассматриваться как ограничения данного изобретения.

Когда соединение (I) изобретения используется в качестве терапевтического средства для лечения циркулирующих нарушений, таких, как гипертония, болезни сердца, церебральный паралич и нефрит, оно может быть использовано, например, в соответствии со следующими прописями.

1. Капсулы, мг:
(1) 2-Этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-] метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10
Одна капсула - 180
(1), (2), (3) и половину (4) перемешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остаток (4) и все это помещает в желатиновые капсулы.

2. Таблетки, мг:
(1) 2-Этокси-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Пшеничный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5
Одна таблетка - 230
(1), (2), (3), две трети (4) и половину (5) перемешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остаток (4) и (5), с последующей отливкой полученной смеси под давлением.

3. Инъекции, мг:
(1) 2-Этоксил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол -3-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты динатриевая соль - 10
(2) Инозит - 100
(3) Бензиловый спирт - 20
Одна ампула - 130
(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воды для инъекции до получения полного объема 2 мл, которым заполняют ампулу. Все операции проводят в стерильных условиях.

4. Капсулы, мг:
(1) 2-Бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-[[2'(2,5-дигидро-5-оксо - 1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10
Одна капсула - 180
(1), (2), (3) и половину (4) перемешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остаток (4) и всем этим заполняют желатиновые капсулы.

5. Таблетки, мг:
(1) 2-Бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Пшеничный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5
Одна таблетка - 230
(1), (2), (3), две трети (4) и половину (5) перемешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остаток (4) и (5) с последующей отливкой смеси под давлением.

6. Инъекции, мг:
(1) 2-Бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазола натриевая соль - 10
(2) Инозит - 100
(3) Бензиловый спирт - 20
Одна ампула - 130
(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекции с получением общего объема 2 мл, который заливают ампулу. Все операции проводят в стерильных условиях.

7. Капсулы, мг:
(1) 2-Этокси-1-[[2'-2,5-дигидро-5-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10
Одна капсула - 180
(1), (2), (3) и половину (4) перемешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остаток (4) и всем этим заполняют желатиновые капсулы.

8. Таблетки, мг:
(1) 2-Этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Пшеничный крахмал - 50
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5
Одна таблетка - 230
(1), (2), (3), две трети (4) и половину (5) перемешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остаток (4) и (5) с последующей отливкой смеси под давлением.

9. Инъекции, мг:
(1) 2-Этокси-1-[[2'-дигидро-5-оксо-1,2.4-тиадиазол-3-ил)- бифенил-4-]метил]бензимидазол-7 карбоновой кислоты динатриевая соль - 10
(2) Инозит
100
Бензиловый спирт - 20
Одна ампула - 130
(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекции до получения общего объема 2 мл, которым заполняют ампулу. Все операции проводят в стерильных условиях.

Рабочий пример 1. 2-Этокси-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1, 2, 4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

1а) Метил-3-амино-2-[[2'-цианобифенил-4-ил)метиламино]бензоат.

Смесь метил-2-[[2'-цианобифенил-4-ил)метил]метил]амино]-3-нитробензоата (10 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в официальной газете EP-0425921, FeCl₃•6H₂O (0,1 г) и активизированного угля (1 г) в смеси метанола (100 мл) и ТГФ (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям гидразингидрат (7,2 мл) с последующим нагреванием в течение 14 ч при кипении. Нерастворимые вещества отфильтровывали досуха. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, растворитель удаляли досуха, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из изопропилового эфира с образованием бледно-желтых игл (6,0 г, 64 %).

Т. пл. 110-111^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,81 (3H, с), 3,97 (2H, шир. с), 4,23 (2H, д), 6,39 (1H, т), 6,84-6,93 (2H, м), 7,26-7,55 (8H, м), 7,64 (1H, дт), 7,77 (1H, дд).

1b) Метил-1-[[2'-цианофенил-4-ил)метил]-2-этоксибензимидазолкарбоксилат.

К раствору метил 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]амино-бензоата (2,03 г) в этилортокарбонате (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,37 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80^oC. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Растворитель удаляли высушиванием с образованием кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из смеси этилацетат-гексан приводила к получению бесцветных кристаллов (2,01 г, 86 %).

Т. пл. 168,5-169,5^oC.

Элементный анализ C₂₅H₂₁N₃O₃:
Рассчитано, %: C 72.98; Н 5.14; N 10.21.

Найдено, %: C 72.71; Н 5.12; N 9.97
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.42 (3H, т, J = 7.1 Гц), 3.71 (3H, с), 4,63 (2H, к, J = 7.1 Гц), 5.59 (2H, с), 7.09 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7.20 (1H, т, J = 7.9 Гц), 7.45-7.59 (5H, м), 7.69-7.80 (2H, м), 7.92 (IH, дд, J = 1.4, 7.8 Гц).

ИК (КВr), см^-1: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750.

1c) Метил 2-этокси-1[[2'-гидроксикарбамимидоил)бифенил)-4-ил]- метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилат.

К смеси гидроксиламинагидрохлорида (6,95 г) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (80 мл) добавляли раствор 28 % NaOMe в метаноле (5,2 г) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин, затем добавляли соединение, полученное в рабочем примере (1b) (8,2 г) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 90^oC. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли воду (50 мл) при комнатной температуре. Образующийся кристаллический осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с образованием белого порошка (8,0 г, 90 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃): 1.43 (3H, т), 3,73 (3H, т), 3,73 (3H, с), 4.67 (2H, к), 5.63 (2H, с), 6.97-7.80 (IIH, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 3430, 3320, 1720, 1545, 1430, 1280, 1040, 750.

1d) Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

К перемешиваемой суспензии соединения, полученного в рабочем примере (1c) и триэтиламина (0.2 г) в тетрагидрофуране ГТФ (30 мл) добавляли по каплям раствор в хлористом метилене (2 мл) этилхлоркарбоната (0.22 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем нерастворимые продукты отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Смесь остатка в ксилоле (10 мл) нагревали в течение 1.5 ч при кипении. К реакционной смеси добавляли этилацетат, промывали ее водой, сушили и концентрировали высушиванием. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из этилацетата с изопропиловым эфиром получили бесцветные призмы (0.22 г, 23 %).

Т. пл. 195-197^oC.

Элементный анализ C₂₆H₂₂N₄O₅:
Рассчитано, %: C 66.38; H 4.71; N 11.91.

Найдено, %: C 66.17; H 4.66; N 11.84.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, т), 3.77 (3H, с), 4.60 (2H, к), 5,63 (2H, с), 7.00-7.73 (11H, м)
ИК (Нуиол), см^-1: 2740, 2670, 1775, 1720, 1545, 1450, 1435, 1275, 1040, 750.

1e) 2-Этокси-I[[2'-2,5-дигидро-5-оксо-1, 2, 4-оксадиазол-3-ил] бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Соединение, полученное в рабочем примере (1d) (0,165 г), растворяли в метаноле (122 мл), к раствору добавляли 2 н. водный раствор LiOH (1 мл), затем все нагревали до кипения и выдерживали при этой температуре с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем pH реакционной смеси доводили до 3 с помощью 2 н. HCl, затем растворитель упаривали досуха. Остаток растворяли в смеси воды (20 мл) и хлороформа (50 мл), затем органический слой промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха, кристаллический продукт кристаллизовали из этилацетата с образованием бесцветных призм (0,135 г, 84 %).

Т.пл. 156-157^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₀N₄O₅ • 1/2C₄H₈O₂ • 1/5H₂O:
Рассчитано, %: C 64.33; H 4.88; N 11.11.

Найдено, %: C 64.37; H 4.89; N 11.04.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.47 (3H, т), 4.60 (2H, к), 5.65 (2H, с), 6.97-7-77 (11H, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 1775, 1730, 1685, 1540, 1425, 1270, 1030, 750.

Рабочий пример 2. Метил 2-бутил-1[[2'-(2-оксо-3H-1, 2, 3, 5-оксатиадиазол-4-ил) бифенил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

В ДМСО (3 мл) растворяли метил 2-бутил-1[(2'- цианобифенил-4-ил) метил] бензимидазол-7-карбоксилат (1.27 г), синтезированного в соответствии со способом, опубликованным в официальной газете EP-0425921, и гидроксиламингидрохлорид (0,35 г). К раствору добавляли 28 % раствор метоксида натрия в метаноле (0,965 г) и смесь перемешивали 3 ч при 90-100^oC. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и образующийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с образованием светло-коричневого порошкообразного продукта. Продукт (0.427) и пиридин (9.183 г) растворяли в хлористом метилене (3 мл). К раствору по каплям добавляли при охлаждении от -20^oС до -25^oC тионилхлорид (1.19 г). Смесь перемешивали некоторое время, затем к ней добавляли воду (3 мл) при температуре от -5^oС до -10^oC. К реакционной смеси затем добавляли воду (15 мл), смесь экстрагировали хлористым метиленом (20 мл). Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученные сырые кристаллы перекристаллизовывали из изопропилового эфира с образованием призм (0,12 г, 7 %).

Т. пл. 124-125^oC.

Элементарный анализ для C₂₇H₂₆N₄О₄S • 1/5C₆H₁₄O • 1/5H₂O:
Рассчитано, %: C 64.02; H 5.56; N 10.59.

Найдено, %: C 64.11; H 5.52; N 10.51.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃ δ: 0,90 (3H, т), 1.20-2.00 (4H, м), 2.63 (2H, т), 3.70 (3H, c,) 5.63 (2H, c), 6.73 (2H, д), 7.00-7.70 (8H, м), 7.83-7.93 (1H, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 1725, 1520, 1435, 1410, 1290, 1180.

МС м\з: 502 (М⁺), 438, 423, 381, 192, 64.

Рабочий пример 3. Метил-2-этокси-1-[(2'-(2-оксо-3H-1,2,3,5-оксаимадиазол-4-ил)-бифенил метил[бензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору соединения (2,0 г), полученного в рабочем примере (1c), в ТГФ (100 мл) добавляли пиридин (0.711 г). Смесь добавляли по каплям в течение 45 мин при охлаждении льдом к раствору в хлористом метилене (20 мл) тионилхлорида (0,536 г). К смеси по каплям добавляли волу (15 мл) при охлаждении льдом. Растворитель выпаривали досуха. К остатку прибавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали хлороформом (100 мл). Экстракт концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата с образованием бесцветных призм (0.35 г, 16 %).

Т. пл. 109-111^oC.

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₅S • 1/5H₂O:
Рассчитано, %: C 60.77; H 4.53; N 11.34; S 6.49.

Найдено, %: C 60.76; H 4.49; N 11.11; S 6.49.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.47 (3H, т), 3.73 (2 H,с), 4.53 (2 H, к) 5,60 (2H, с), 6,90-7,93 (11 H, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 1720, 1545, 1430, 1280, 1040, 750.

Рабочий пример 4. 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

Соединение, полученное в рабочем примере (1е), растворяли в диметилформамиде (8) мл). К раствору добавляли 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилхлорид (0,3 г), карбонат калия (0,4) и иодид калия (0,04). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 80^oC. Растворитель выпаривали досуха. К остатку добавляли хлороформ (100 мл), воду (5мл), этанол (5 мл) и смесь встряхивали. Нижний слой концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Перекристаллизацией из изопропилового эфира получали указанное соединение в виде бесцветных призм (0.2 г, 36 %).

Т. пл. 108-109^oC.

Элементный анализ C₃₄H₃₄N₄O₈ • 5H₂O:
Рассчитано, %: C 64.24; H 5.55; N 8.81.

Найдено, %: C 64.34; H 5.50; N 8.79.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.07-2.00 (16H, м), 4.03-4.67 (3H, м), 5.67 (2H, c), 6.57.90 (12H, м), 10.57 (1H, широк.).

ИК (Нуиол), см^-1: 1780, 1750, 1545, 1275, 1235, 1070, 1030.

Рабочий пример 5. 2-Этилтио-4-метил-1-[[2'-(2,дигидро-3-оксо-1,2,4-оксдиазол-5-ил) бифунил-4-ил]метил]-1H-тиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

5а) 0-метил(4'-метилбифенил-2-ил)карбонилтиокарбомат.

В хлороформе (40 мл) растворяли (4'-метилбифенил-2-ил)карбоновую кислоту (10 г). К раствору добавляли тионилхлорид (7 мл) и смесь выдерживали при кипении с обратным холодильником с течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, затем органический слой отделяли, промывали водой и концентрировали досуха с образованием сиропа, который растворяли в диоксане (80 мл). К раствору добавляли порошкообразный тиоцианат калия (9.16) и смесь нагревали 1 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и нерастворимую часть отфильтровывали. После прибавления метанола (15 мл) к фильтрату раствор нагревали в течение 15 мин до кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали досуха и образующиеся кристаллы перекристаллизовывали из изопропилового эфира с образованием указанного продукта в виде белых пластинок (7,4 г, 55 %).

Т. пл. 149-150^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2.50 (3H, с), 4.01 (3H, c), 7.23-7.34 (4H, м), 7.38-7.60 (3H, м), 7.47 (1H, дд), 8.37 (1H, широк. с).

5b) Диметил (4'-метилбифнил-2-ил)карбонилиминомонотиокарбамат.

К раствору соединения (7.4 г), полученного в рабочем примере (5а), в метаноле (35 мл) добавляли метилиодид (4.0 г) и 28 % раствор метоксида натрия в метаноле (5.5 г) и затем смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, затем остаток экстрагировали смесью этилацетат-вода. Органический слой промывали водой и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного сиропа (4.4 г, 57 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2.29 (3H,C), 3.36 (3 H, с), 2,37 (3H, c), 7.13-7.27(4H, м), 7.32-7.53 (3H, м), 7.93 (1H, м).

5c) 3-Метокси-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.

К раствору гидроксида калия (1.1 г) в метаноле (20 мл) добавляли порошкообразный гидроксиламингидрохлорид (1.2 г) и смесь хорошо встряхивали. Смесь добавляли к раствору соединения (4.4 г), полученного в рабочем примере (5b), в 95 % этаноле (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и к осадку добавляли хлороформ. Нерастворимую часть отфильтровывали досуха и остаток растворяли в толуоле (50 %). Раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч с каталитическим количеством n-толуолсульфокислоты с последующей концентрацией досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного сиропа (2,5 г, 64 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2.38 (3H, c), 4.08 (3H, с), 7.11-7.21 (4H, м), 7.41-7.62 (3H, м), 7.96(1H, дд).

5d) 5-(4'-метилбифенил-2-ил)-1,2,4-оксадиазолин-3(2H)-он.

Смесь соединения (0.5 г), полученного в рабочем примере (5с), и пиридинийхлорида (5 г) нагревали до 155^oC в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагировали смесью этилацетат-вода. Органический слой промывали водой и концентрировали досуха с образованием бледно-желтых призм (0,5 г, 100 %).

Т. пл. 145-150^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2.36 (3H, c), 7.09-7.20 (4H, м) 7.44-7.53 (2H, м) 7.58-7.67 (1H, м), 7.88 (1H, дд).

ИК (Нуиол), см^-1: 1605, 1590, 1480, 1340, 815, 750.

5е) 5-(4'-Метилбифенил-2-ил)-2-тритил-1,2,4-оксадиазол-3(2H)-oн.

К раствору соединения (1 г), полученного в рабочем примере (5d), и тритилхлорида в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветных призм (0,9 г, 45 %).

Т. пл. 181-184^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2.37 (3H, c), 7.06 (4H, c), 7.16-7.43 (17H, м), 7.52-7.60 (1H, м), 7.79 (1H, дд).

ИК (Нуиол), см^-1: 1745, 1595, 1580, 1440, 1335, 1160.

5f) 5-(4-Бромометилбифенил-2-ил)-2-тритил-1,2,4-оксдиазол-3(2H)-он.

Смесь соединения (0.9 г), полученного в рабочем примере (5е), N-бромсукцинимида (0,3 г) и каталитического количества перекиси бензоила нагревали до кипения в течение 1 ч в четыреххлористом углероде (20 мл) при облучении светом. Реакционную смесь охлаждали, затем осадок отфильтровывали. Фильтрат высушивали досуха с образованием указанного соединения в виде бледно-желтого аморфного порошка (1.0 г, 99 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4.47 (2H,c), 7.06-7.63 (22H, м), 7.85 (1H, дд).

5g) Метил-2-этилтио-4-Метил-1-[[2'-(2,3-дигидро-3-оксо-2-тритил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-4-ил]метил]-1H-тиено [3,4-d]]имидазол-6-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору метил 2-этилтио-4-метил-1H-тиено [3,4-d]имидазол-6-карбоксилата (0.4 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляли по частям гидрид натрия (60 % дисперсия в минеральном масле; 70 мг) при охлаждении льдом. Смесь еще перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли соединение (1 г), полученное в рабочем примере (5f), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток экстрагировали смесью этилацетат-вода. Органический слой промывали водой, затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного соединения в виде желтого аморфного порошка (0.6 г, 50 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, т), 2.66 (3H, c), 3.61 (3H, c), 3.25 (3H, к), 5.75 (2H, c), 7.10 (H, c), 7.19 (15H, c), 7.26-7.43 (2H, м), 7.53-7.60 (1H, м), 7.70 (1H, дд).

ИК (Нуиол), см^-1: 1740, 1685, 1595, 1330, 1315, 1160, 1080.

5h) Метил-2-этилтио-1] ] 2'-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- бифенил-4-ил]метил]-4-метил-1Н-тиено[3,4-d] имидазол-6-карбоксилат.

Соединение (0,6 г), полученное в рабочем примере (5g), растворяли в метаноле (15 мл) и хлороформе (10 мл). К раствору добавляли 1 н. HCl (0.9 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток распределяли между смесью хлороформ-вода. Органический слой промывали водой и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного соединения в виде бледно-желтого аморфного порошка (0.4 г, 95 %).

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₄S₂ • 2/5 CH₂Cl₂.

Рассчитано, %: C 56.64; H 4.25; N 10.36.

Найдено, %: C 56.56; H 4.18; N 10.26.

¹H-ЯМР (200 МГц, d₆-DMCO) δ: 1,35 (3H, т), 2,56 (3H, c), 3.70 (3H, c), 3.26 (2H, c) 5.67 (2H, c) 7.12 (2H, д), 7.12 (2H, д), 7.12 (2H, д), 7.41-7.68 (3H, м), 7.80 (1H, д).

ИК (Нуиол), см^-1: 1685, 1590, 1530, 1355, 1315, 1230, 1160, 1085.

5i) 2-Этилтио-1-[[2'-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-бифенил- 4-ил]метил]-4-метил-1H-тиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Соединение (0.1 г), полученное в рабочем примере (5h), растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (1 мл). К раствору добавляли моногидрат гидроксидолития (25 мг) и смесь выдерживали в течение 17 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали досуха, туда же добавляли воду и затем отфильтровывали нерастворимые продукты. Фильтрат подкисляли 1 н. HCl и образующийся осадок собирали фильтрацией с получением указанного соединения порошка (60 мг, 62 %).

Т. пл. 144-147^oC.

Элементный анализ C₂₄H₂₀N₄O₄S₂:
Рассчитано, %: C 58.52; H 4.09; N 11.37.

Найдено, %: C 58.47; H 4.25; N 11.33.

¹H-ЯМР (200 МГц, d₆-DMCO) δ: 1.34 (3H, т), 2,54 (3H, с), 3,25 (2H, к), 5,70 (2H, с), 7,16 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,45-7.73 (3H, м), 7,88 (1H, д).

ИК (Нуиол), см^-1: 1650, 1590, 1525, 1310, 1160, 1085.

Рабочий пример 6. 2-Бутил-1[[2'-(2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-бифенил- 4ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

6a) 4'-метилбифенил-2-карбогидразид.

К раствору 4-метилбифенил-2-карбоновой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли N,N-диметилформамид (две капли) и оксалилхлорид (4,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении с образованием масла, которое добавляли по каплям к раствору моногидрата гидразина (7,5 г) в тетрагидрофуране (50 г) при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси хлороформ-изопропиловый эфир получали указанное соединение в виде бесцветных игл (4,3 г, 63 %).

Т. пл. 98-99^oC.

Элементный анализ C₁₄H₁₄N₂O:
Рассчитано, %: C 74,31; H 6,24; N 12,38.

Найдено, %: C 74,17; H 6,17; N 12,46.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: (3H c), 2,65 (2H, широк), 7,20-7,31 (4H, м), 7,35-7,55 (3H, м), 7,67 (1H, дд).

ИК (КВr), см^-1: 3280, 3220, 1670, 1610, 1520, 1320, 1185, 1100, 820, 755.

6b) 1-[2-(4'-Метилфенил)бензоил]семикарбазид.

К раствору соединения (4,3 г), полученного в рабочем примере (6a), в 1н. HCl (20 мл) добавляли по каплям водный раствор (20 мл) изоцианата натрия (1,7 г) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Образующийся кристаллический осадок собирали кристаллизацией бесцветных игл (4,5 г, 87 %).

Т. пл. 183-184^oC (разлож.).

Элементный анализ C₁₅H₁₅N₃O₂ • 2H₂O:
Рассчитано, %: C 65,79; H 5,61; N 15,38.

Найдено, %: C 65,79; H 5,61; N 15,38.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,33 (3H, c), 5,71 (2H, широк), 7,18 (2H, д), 7,33-7,56 (6H, м) 7,84 (1H, с), 9,84 (1H, широк).

ИК (КВr), см^-1: 3260, 3230, 1700, 1650, 1520, 1305, 820, 765.

6c) 2,3-Дигидро-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2 (3H)-он.

Соединение (4,0 г), полученное в рабочем примере (6b), суспендировали в кислоте (100 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель отгоняли досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получали указанное соединение в виде бесцветных игл (2,0 г, 53 %).

Т. пл. 130-131^oC.

Элементный анализ C₁₅H₁₂N₂O₂:
Рассчитано, %: C 71,42; H 4,79; N 11,10.

Найдено, %: C 71,45; H 4,79; N 11,05.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 7,19 (4H, с), 7,37-7,60 (3H, с), 7,77 (1H, дд), 8,89 (1H, широк).

ИК (КВr), см^-1: 1765, 1600, 1490, 1330, 1240, 1035, 960, 925, 815, 770, 750, 715, 700.

6b) 2,3-Дигидро-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-3-трифенилметил-1,3,4-оксадиазол-2 (3H)-он.

К раствору соединения (2,0 г), полученного в рабочем примере (6c), в хлористом метилене (25 мл) добавляли триэтиламин (0,89 г) и трифенилметилхлорид (2,5 г) и смесь перемешивали. Реакционную смесь промывали водой, затем сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка (4,0 г, 100 %).

Т. пл. 60-63^oC.

Элементный анализ C₃₄H₂₆N₂O:
Рассчитано, %: C 82,57; H 5,30; N 5,66.

Найдено, %: C 82,67; H 5,37; N 5,20.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,31 (3H, с), 7,00 (2H, д), 7,05-7,54 (20H, м), 7,68 (1H, дд).

ИК (КВr), см^-1: 1780, 1490, 1445, 1335, 1280, 1005, 875, 820, 770, 755, 740, 700.

6e) 5-(4'-Бромометилфенил-2-ил)-2,3-дигидро-3-трифенилметил-1,3,4-оксадиазол-2 (3H)он.

К раствору соединения (4,0 г), полученного в рабочем примере (6d), в четыреххлористом углероде (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,4 г) и перекись бензоила (19 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч при облучении светом. Нерастворимые продукты отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образующийся осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка (4,3 г, 93 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4,42 (2H, с), 7,10-7,56 (22H, м), 7,72 (1H, дд).

ИК (КВr), см^-1: 1780, 1490, 1440, 1335, 1260, 1215, 1000, 870, 765, 740, 700.

6f) Метил-2-[ N [2'-(2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил) бифенил-4-ил]-метил-N-валерил]амино-3-нитробензоат.

К раствору соединения (0,86 г), полученного в рабочем примере (6e), в ацетонитриле (10 мл) добавляли метил-3-нитро-2-валериламинобензоат (0,42 г) и карбонат калия (0,26 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный таким образом маслянистый продукт растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл), раствор перемешивали в течение 30 мин при 60^oC. Трифторуксусную кислоту испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного маслянистого продукта (0,50 г, 63 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,85 (3H, т), 1,18-1,36 (2H, м), 1,58-1,71 (2H, м), 2.05-2,15 (2H, м), 3,69 (3H, с), 4,58 (1H, д), 4,95 (1H, д), 7,06-7,16 (4H, м), 7,34 (1H, дд), 7,41-7,54 (2H, м), 7,62 (1H, т), 7,77 (1H, дд), 8,02 (1H, дд), 8,17 (1H, дд), 8,97 (1H, шир.).

ИК (неразбавленный), см^-1: 1815, 1780, 1730, 1660, 1530, 1445, 1390, 1370, 1340, 1285, 1260, 1230, 750.

6g) Метил-2-бутил-1 [[2'-(2, 3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-каброксилат.

К раствору соединения (0,50 г), полученного в рабочем примере (6f), в метаноле (10 мл) добавляли конц. HCl (1 мл) и железный порошок (0,34 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывали, фильтрат концентрировали досуха. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Сырые кристаллы, полученные таким образом, перекристаллизовывали из смеси этилацетат-хлороформ с получением указанного соединения в виде бесцветных кристаллов (73 мг, 16 %).

Т. пл. 204-205^oC.

Элементный анализ C₂₈H₂₆N₄O₄:
Рассчитано, %: C 69,70; H 5,43; N 11,61.

Найдено, %: C 69,43; H 5,49; N 11,59.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3H, т, 1,36-1,55 (2H, м), 1,79-1,94 (2H, м), 2,94 (2H, т), 3,73 (3H, с), 5,78 (2H, с), 6,84 (2H, д) 7,16 (2H, д) 7,21-7,36 (2H, м), 7,41-7,57 (2H, м), 7,64 (1h, дд), 7,96 (1H, дд), 9,35 (1H, широк.).

ИК (КВr), см^-1: 1760, 1710, 1600, 1430, 1405, 1335, 1270, 750.

6h) 2-Бутил-1-[[2'-(2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

К раствору соединения (30 г), полученного в рабочем примере (6g), в метаноле (1 мл), добавляли 1 н. NaOH (0,5 мл), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После испарения растворителя остаток промывали водой, pH доводили до 3-4 с помощью 1 н. HCl, при этом в осадок выпадали кристаллы. Кристаллы собирали фильтрацией, перекристаллизовывали из смеси этилацетат-метанол с образованием указанного соединения в виде бесцветных игл (16 мг, 54 %).

Т. пл. 247-248^oC.

Элементный анализ C₂₇H₂₄N₄O₄ • 0,5H₂O:
Рассчитано, %: C 67,91; H 5,28; N 11,73.

Найдено, %: C 68,19; H 5,21; N 11,89.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,98 (3H т), 1,40-1,60 (2H, м), 1,81-1,97 (2H, м), 3,05 (2H, т), 5,87 (2H, с), 6,86 (2H, д), 7,17 (2H, д), 7,28 (1H, т), 7,36-7,62 (3H, м), 7,67 (1H, дд), 7,83 (1H, дд), 7,99 (1H, дд).

ИК (КВr), см^-1: 1770, 1700, 1600, 1410, 1230, 740.

Рабочий пример 7. 2-Этилтио-1-[[2' -(2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -4-метилтиено[3, 4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

7a) Метил-2-эттилтио-1-[[2'-(2, 3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

К охлажденному льдом раствору метил 2-этилтио-4метилтиено [3, 4-d]имидазол-6-карбоксилата (0,26 г) в N,N-диметилформамида (2 мл) добавляли гидрид натрия (60 % дисперсию в минеральном масле; 44 мг) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем туда добавляли 5-(4'-бромометилбифенил-2-ил)-2,3-диметил-3-трифенилметил-1,3,4-оксадиазол-2-он (0,57 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 60^oC и концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из этилацетата получали указанное соединение в виде желтых призм (0,17 г, 33%).

Т. пл. 220-221^oC.

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₄S₂:
Рассчитано, %: C 59,27; H 4,38; N 11,06.

Найдено, %: C 59,18; H 4,50; N 10,91.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т), 2,62 (3H, с), 3,30 (2H, к), 3,75 (3H, с), 5,70 (2H, с), 7,13-7,23 (4H, м), 7,34-7,58 (3H, м), 7,77 (1H, дд), 8,82 (1Н, широк).

ИК (неразбавленный), см^-1: 1770, 1695, 1600, 1530, 1445, 1340 1320, 1240, 1195, 1165, 1085, 1000, 750.

7b) 2-Этилтио-1-[[2'-(2,3-дигидро-2-1,3,4-оксадиазол-5-ил)бифенил- 4-ил] метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

К раствору соединения (0,12 г), полученного в рабочем примере (7а), в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (60 мг) в воде (3 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин при 50-60^oC. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, pH раствора доводили до 3-4 при помощи 1 н. HCl до выпадения кристаллов. Кристаллы собирали фильтрацией в перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол, получали указанное соединение в виде желтых призм (72 мг, 60 %).

Т. пл. 195-196^oC (разл.).

Элементный анализ C₂₄H₂₀N₄O₄S₂ • H₂O:
Рассчитано, %: C 58,10; H 4,14; N 11,29.

Найдено, %: C 58,13; H 4,22; N 11,22.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,34 (3H, т), 2,55 (3H, с), 3.25 (2H, с), 7.19 (2H, д), 7.28 (2H, д), 7. 42 (1H, дд), 7.49-7.62 (2H, м), 7.76(1H, дд), 12.40 (1H, широк.).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1685, 1600, 1440, 1330, 1185, 1160, 1080, 960, 925, 760, 750.

Рабочий пример 8. 2-Этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

8a) Метил 2-этилтил-4-метил-1-[2'-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил]метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

К охлажденному льдом раствору метил-2-этилтио-4-метилтиено [3.4-d]имидазол-6-карбоксилата (3 г) в ДМФ (20 мл) добавляли раствор гидрида натрия (60 %, масло) (0,56 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. К охлажденной льдом смеси добавляли [2'-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метилбромид (6.1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли. Растворитель отгоняли при пониженной давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с образованием указанного соединения в виде бледно-желтого сиропообразного продукта (4.15 г, 58 %).

^IН-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.42 (3H, т), 2.62 (3H, с), 3.29 (2H, к), 3.77 (2H, к), 3.77(3H, с), 5.71 (2H, с), 7.16 (4H, с), 7.42-7.62 (3H, м), 7.83-7.88 (1H, м).

ИК (неразбавленный), см^-1: 1690, 1600, 1450, 1430, 1345, 1330, 1315, 1230, 1190, 1160, 1090, 850, 820, 800, 755, 730.

8b) Метил-2-этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

К раствору соединения (4.15 г), полученного в рабочем примере (8a), в MeOH (50 мл) - CHCl₃ (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl, затем к ней добавляли воду, с последующей экстракцией CHCl₃. Экстракт промывали водой, сушили и растворитель отгоняли при пониженном давлении досуха с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол-гексан получали указанное соединение в виде бесцветных призм (3.15 г, 91 %).

Т. пл. 240-241^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₄S₂:
Рассчитано, %: C 59,27; H 4.38; N 11.06
Найдено, %: C 59.07; H 4.26; N 11.00
^IН-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.42 (3Н, т), 2.61 (3Н, с) 3.29 (2Н, к), 3.75 (2Н, к) 3.75 (3Н, с), 5.74 (2Н, с) 7.26 (4Н, с), 7.42 (1Н, дт), 7.51(1Н, дд), 7.61(1Н, дт), 7.85 (1Н, дд), 7.90 (1Н, широк. с).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1680, 1595, 1455, 1450, 1430, 1315, 1230, 11,60, 1085, 755.

8c) 2-Этилтио-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

К раствору соединения (0,5 г), полученного в рабочем примере (8b), в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) и H₂O (2,5 мл) добавляли моногидрат монооксида натрия (0,12 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь подкисляли до pH 3 с помощью 1 н. HCl. Образующиеся кристаллы собирали фильтрацией и перекристаллизовывали их из смеси хлороформ-метанол с образованием указанного соединения в виде бесцветных игл (0,36 г, 73 %).

Т. пл. 217-219^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₄H₂₀N₄O₄S • 3H₂O:
Рассчитано, %: C 57.89; H 4.17; N 11.25.

Найдено, %: C 57.89; H 4.02; N 11.08.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆)δ: 1.34 (3Н, т), 2.55 (3Н, с), 3,24 (3Н, к) 5.71 (2Н, с), 7.19 (2Н, д), 7,28(2Н, д), 7.28 (2Н, д), 7.49-7.72 (4Н, м).

ИК (KBr), см^-1: 1750, 1640, 1620, 1585, 1520, 1450, 1305, 1250, 1235, 1155, 760, 750.

Рабочий пример 9. 2-Метокси-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

9a) Метил 2-этилсульфинил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2.4- оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6- карбоксилат.

К раствору соединения (3,15 г), полученного в рабочем примере (8b), в метиленхлориде (100 мл) добавляли м-хлорпербензоат (13 г) и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха и остаток очищали на силикагеле с помощью колоночной хроматографии с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол-гексан получали указанное соединение в виде бесцветных игл (2,60 г, 80 %).

Т. пл. 206-208^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₅S₂:
Рассчитано, %: C 57.46; H 4.24; N 10.72.

Найдено, %: C 57.28; H 4.27; N 10.45.

^IН-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т), 2,71 (3H, с), 3.38 (2H, к), 3.82 (3H, с), 5,98(1H, d), 6,40(1H, д), 7.26(3H, м), 7.41-7.64 (3H, м), 7.81 (1H, дд), 8.75 (1H, широк. с)
ИК (KBr), см^-1: 1770, 1685, 1450, 1420, 1315, 1235, 1090, 1050, 1040, 1020, 780, 750.

9b) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-2-метилокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

К суспензии соединения (0,79 г), полученного в рабочем примере (9a), в метаноле (20 мл) добавляли метоксид натрия (28 %, метанольный раствор) (0,88 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и pH смеси доводили до 4 с помощью 1 н. HCl, затем экстрагировали этилацетатом, затем промывали насыщенным водным солевым раствором и сушили. Раствор отгоняли досуха при пониженном давлении с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получали указанное соединение в виде бесцветных игл (0,71 г, 98 %).

Т. пл. 207-209^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₄H₂₀N₄O₅S:
Рассчитано, %: C 60.49; H 4.23; N 11.76.

Найдено, %: C 60.23; H 4.29; N 11.49.

^IН-ЯМР (200 МГц, CLCl₃) δ: 2.37 (3H, с) 3.73(3H, с), 3.99(3H, с), 5,59 (2H, с), 7.25(4H, с), 7.38(1H, дд), 7.59 (1H, дт), 7.61 (1H, дт), 7.83 (1H, дд), 8.79 (1H, широк. с).

ИК (KBr), см^-1: 1750-1685, 1610, 1570, 1525, 1450, 1440, 1430, 1375, 1330, 1230, 1055, 750.

9c) 1-[[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]-метил]2-метокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6 -карбоновая кислота.

К смеси соединения (0,6 г), полученного в рабочем примере (9b), в смеси ТГФ (10 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,16 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl, после чего смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол получали указанное соединение в виде бесцветных игл (0,35 г, 54 %).

Т. пл. 183-186^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₃H₁₈N₄O₅S • 0/5AcOEt:
Рассчитано, %: C 59,28; H 4.38; N 11.06.

Найдено, %: C 58.94; H 4.15; N 11.18.

^IН-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2.48 (3H, с), 4.06(3H, c), 5/56 (2H, с), 7.21-7.31 (4H, м), 7.49-7.72 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1800, 1660, 1650, 1570, 1450, 1380, 1370, 1330, 1240, 760, 730.

Рабочий пример 10. 2-Этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

10a) Метил-2-этокси-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

К раствору натрия (0,1 г) в этаноле (20 мл) добавляли соединение (0.7 г), полученное в рабочем примере (9a), и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl до pH 4, затем ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении с образованием кристаллов, которые суспендировали в метаноле. К суспензии добавляли метоксид натрия (28 %, раствор в метаноле) (0,65 %) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. После прибавления воды смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, растворитель испаряли досуха при пониженном давлении с получением сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол-гексан получали указанное соединение в виде бледно-желтых призм (0,5 г, 76 %).

Т. пл. 215-217^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₅:
Рассчитано, %: C 61.21; H 4.52; N 11.42.

Найдено, %: C 61.02; H 4.32; N 11.28.

^IН-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.42 (3H, т), 2.45 (3H, с), 3.75 (3H, с), 4,45 (2H, к), 5.59 (2H, с), 7.23-7.33 (4H, м), 7.38 (1H, дд), 7.49 (1H, дт), 7.60 (1H, дт), 7.84 (1H, дд), 8.27 (1H, широк., с).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1685, 1610, 1570, 1460, 1445, 1435, 1410, 1380, 1330, 1230, 1100, 1060, 760.

10b) 2-Этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии соединения (0,4 г), полученного в рабочем примере (10a), в смеси ТГФ (10 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,1 г), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду, затем смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl. Перекристаллизацией полученных кристаллов из смеси этилацетат-метанол получали указанное соединение в виде бесцветных призм (0.31 г, 79 %).

Т. пл.. 206-208^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₄H₂₀N₄O₅S:
Рассчитано, %: C 60,49; H 4.23; N 11.76.

Найдено, %: C 60.27; H 4.15; N 11.70.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1.32 (3H, т), 2.46 (3H, с), 4.47 (2H, к), 5.56 (2H, с), 7.27 (4H, с), 7.49-7.72 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1650, 1600, 1570, 1525, 1460, 1445, 1330, 1240, 760.

Рабочий пример 11. 1-[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил-4-метил-2-п-пропокситиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

11a) Метил-12-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4, оксадиазол-3-ил] бифенил-4-ил]метил-4-метил-2-п-пропокситиено[3,4-d]имидазол-5-карбоксилат.

К раствору натрия (0.1 г) в изопропаноле (20 мл) добавляли соединение (0.7 г), полученное в рабочем примере (9a), и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, подкисляли ее до pH 4 с помощью 1 н. HCl, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении с образованием кристаллов. Кристаллы суспендировали в метаноле и к суспензии добавляли метоксид натрия (28 %, раствор в метаноле) (0.65 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол-гексан получали указанное соединение в виде бледно-желтых призм (0.5 г, 74 %).

Т. пл. 213-215^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₆H₂₄N₄O₅S:
Рассчитано, %: C 61.89; H 4.79; N 11.10.

Найдено, %: C 61.73; H 4.63; N 10.93.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 0.98 (3H, т), 1.71-1.91 (2H, м), 2.47 (3H, с), 4.37 (2H, с), 7.23-7.34 (4H, м), 7.37 (1H, дд), 7.49 (1H, дт), 7.60 (1H, дт), 7.83 (1H, дд), 8.22 (1H, широк. с)
ИК (KBr), см^-1: 1760, 1690, 1615, 1570, 1530, 1460, 1445, 1430, 1410, 1360, 1330, 1230, 1100, 1060, 755.

11b) 1-[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил-4-метил-2-п-пропокситиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии соединения (0.4 г), полученного в рабочем примере (11a), в смеси ТГФ (10 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0.1 г), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду, смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол-эфир с образованием указанного соединения в виде бесцветных игл (0.28 г, 72 %).

Т. пл. 208-209^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₅H₂₂N₄O₅S • 0.3H₂O:
Рассчитано, %: C 60.55; H 4.59; N 11.30.

Найдено, %: C 60.58; H 4.43; N 11.39.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0.89 (3H, т), 1.65-1.82 (2H, м), 2.48 (3H, с), 4.38 (2H, т), 5.59 (2H, с), 7.28 (4H, с), 7.49-7.74 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1650, 1645, 1605, 1570, 1530, 1460, 1445, 1325, 1240, 760.

Рабочий пример 12. 2-Этиламино-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-5ил] метил] -4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

12b) Метил-2-этиламино-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4- оксадиазол-3- -ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

Смесь соединения (0.60 г), полученного в рабочем примере (9a), и 70 % водный раствор этиламина (10 мл) нагревали при 80^oC в автоклаве в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl. Смесь экстрагировали хлороформом, экстракт промывали водой и сушили. Растворитель испаряли досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол-гексан, получали указанное соединение в виде бледно-оранжевых игл (0.28 г, 45 %).

Т. пл. 219-221^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₅H₂₃N₅O₄S • 0.5АцОЭт (533.60):
Рассчитано, %: C 60.78; H 5.10; N 13.12
Найдено, %: C 60.52; H 5.15; N 12.93
¹H-ЯМР (200 МГц, CLCl₃) δ: 1.26 (3H, с). 2.40 (3H, с), 3.31 (2H, к), 3.67 (3H, с), 5.61 (2H, с), 7.16 (2H, д), 7.23 (2H, д), 7.38 (2H, дт), 7.47 (1H, дд) 7.58 (1H, дт), 7.72 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 3325, 1740, 1690, 1610, 1590, 1540, 1460, 1435, 1335, 1230, 1090, 765.

12b) 2-Этиламино-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]- метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии соединения (0.2 г), полученного в рабочем примере (12b), в смеси ТГФ (5 мл) и воды (2.5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (51 мг), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. В реакционную смесь добавляли воду, затем смесь подкисляли до pH 4 с помощью 1 н. HCl. Кристаллы, которые при этом выпадали, собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол с образованием указанного соединением в виде бледно-желтых кристаллов. (0.12 г, 67 %).

Т. пл. 189-192^oC (разлож.).

Элементный анализ C₂₄H₂₁n₅O₄S • 1.0 MeOH (507.56):
Рассчитано, %: C 59.16; H 4.96; N 13.80.

Найдено, %: C 59.34; H 4.76; N 14.00.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1.13 (3H, т), 2.34 (3H, с), 3.28 (2H, к), 5.84 (2H, с), 7.06 (2H, с), 7.22 (2H, д), 7.28 (1H, дд), 7.34-7.43 (2H, м), 7.47 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 1700, 1680, 1670, 1650, 1635, 1560, 1540, 1510.

Рабочий пример 13. Ацетоксиметил-1[[2'-(4-ацетоксиметил-4,5-дигидро-5-оксо-4H- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2-этоксибензимидазол-7- карбоксилат.

К раствору соединения (1.02 г), полученного в рабочем примере (1), в ДМФ (4 мл) добавляли триэтиламин (413 мг). К перемешиваемой смеси добавляли ацетоксиметилхлорид (444 мг) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали еще 20 ч в тех же условиях. К реакционной смеси добавляли дихлорметан (40 мл), воду (25 мл) и 2 н. HCl (3 мл) и смесь встряхивали. Органический слой отделяли и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов. Перекристиллизацией из смеси эфир-изопропиловый эфир получали указанное соединение в виде бесцветных призм (350 мг, 30 %).

Т. пл. 132-133^oC.

Элементный анализ C₃₁H₂₈N₄O₉:
Рассчитано, %: C 62.00; H 4.70; N 9.33.

Найдено, %: C 62.08; H 4.60; N 9.29.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.47 (3H, т), 1.77 (3H,с), 2.10 (3H, с). 4.67 (2H, к), 4.87 (2H, с), 5.70 (2H, с), 5.87 (2H, с), 7.00-7.83 (11H, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 1790, 1760, 1730, 1200, 1035, 980.

Рабочий пример 14. Ацетоксиметил 2-этоксил-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4- оксадиазол-3-ил)буфенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Была проведена та же реакция, что и в рабочем примере 13, и реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получали указанное соединение в виде бесцветных призм (250 мг, 29 %).

Т. пл. 111-112^oC.

Элементный анализ C₂₈H₂₄N₄O₇ • 1/30C₆H₁₄O • 1/5H₂O:
Рассчитано, %: C 63.24; H 4.68; N 10.46.

Найдено, %: C 63.31; H 4.64; N 10.20.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.40 (3H, т), 2.00 (3H, с), 4.40 (2H, к), 5.67 (2H, с), 5.70 (2H, с), 6.87-7.90 (11H, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 1780, 1730, 1545.

Рабочий пример 15. 1-[[2'-(4-Ацетоксиметил-4,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4- оксадиазол-3-ил-бифенил-4-ил]метил]-2-этоксибензимидазол-7-карбоксилат.

Была проведена та же реакция, что и в рабочем примере 13, и реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием сырых кристаллов с последующей перекристаллизацией их из этилацетата с образованием указанного соединения в виде бесцветных призм (50 мг, 5 %).

Т. пл. 177-179^oC.

Элементный анализ C₂₈H₂₄N₄O₇ • 1/3 H₂O:
Рассчитано, %: C 62.92; H 4.65; N 10.48.

Найдено, %: C 62.86; H 4.44; N 10.35.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1.47 (3H, т), 1.77 (3H, с), 4.70 (2H, к), 4.80 (2H, с), 5.70 (2H, с), 6.97-7.83 (11H, м).

ИК (Нуиол), см^-1: 1785, 1760, 1690, 1550, 1205, 1035.

Рабочий пример 16. 1-[[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2-пропилпиразооло[1,5-b][1,2,4]триазол-7-карбоновая кислота.

16a) Этил 1-[[2'-(5-трихлорометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил] метил]-2-пропилпиразоло[1,5-b][1,2,4]триазол-7-карбоксилат.

К раствору этил 2-пропил-1H-пиразоло [1,5-b][1,2,4]триазол-7-карбоксилата (0,4 г), охлажденному льдом, в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляли гидрид натрия (60 %, масло; 72 мг) в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. К реакционной смеси добавляли раствор соединения (1.15 г), полученного в рабочем примере (22c), в N,N-диметилфомамиде (7 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом, затем 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, затем растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием указанного соединения в виде белого аморфного порошка (0.92 г, 89 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.01 (3H, т), 1.30 (3H, т), 1.70-1.88 (2H, м), 2.67 (2H, т), 4.27 (2H, к), 5.72 (2H, с), 7.14 (2H, д), 7.24 (2H, д), 7.40-7.60 (3H, м), 7.90-7.94 (1H, м), 8.00 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 2970, 1692, 1600, 1538, 1470.

16b) Этил 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-2-пропилпиразоло[1,5-b][1,2,4]-триазол-7- карбоксилат.

К раствору, охлажденному льдом, соединения (0.92 г), полученного в рабочем примере (16a), в смеси диоксана (8 мл) и воды (2 мл) добавляли 1 н. NaOH (1.7 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли 1 н. HCl (2.5 мл) и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, затем растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-эфир с образованием указанного соединения в виде бесцветных кристаллов (0.666 г, 88 %).

Т. пл. 227-228^oC.

Элементный анализ C₂₅H₂₄N₆O₄:
Рассчитано, %: C 63.55; H 5.12; N 17.79.

Найдено, %: C 63.53; H 5.20; N 17.67.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO - d₆) δ: 0.91 (3H, т), 1.16 (3H, т), 1.54-1.73 (2H, м), 2.73 (2H, т), 4.16 (2H, к), 5.75 (2H, с), 7.26 (2H, д), 7.32 (2H, д), 7.48-7.73 (4H, м), 7.96 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 3100, 2980, 1795, 1702, 1602, 1540, 1468.

16c) 1-[[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-2-пропилпиразоло[1,5-b][1,2,4]-триазол-7- карбоновая кислота.

К смеси соединения (0,2 г), полученного в рабочем примере (16b), в смеси метанола (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли 2 н. NaOH (2.1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, к ней добавляли 2 н. HCl (3,0 мл) и воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовывали из этилацетата с получением указанного соединения в виде бесцветных кристаллов (0.17 г, 90 %).

Т. пл. 223-225^oC.

Элементный анализ C₂₃H₂₀N₆O₄ • 0.2АцОЭт:
Рассчитано, %: C 61.87; H 4.71; N 18.19.

Найдено, %: C 61.81; H 4.66; N 18.28.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO - d₆) δ: 0.90 (3H, т), 1.52-1.70 (2H, м), 2.71 (2H, т), 5.79 (2H, с), 7.32 (4H, с), 7.50-7.73 (4H, м), 7.92 (1H, с), 12.35 (1H, широк. с.).

ИК (KBr), см^-1: 3060, 2960, 2700-2200, 1783, 1668, 1590, 1540, 1483.

Рабочий пример 17. 1-[[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил-2-пропилимидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота.

17a) Этил-2-пропил-[[2'-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]имидазол[1,2-b]-пиразол-7-карбоксилат.

Реакцией, аналогичной приведенной в рабочем примере (16a), было получено соединение в виде бледно-желтого масла (0,16 г, 47 %) из этил 2-пропил-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (0,132 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0.98 (3H, т), 1.28 (3H, т), 1.53-1.72 (2H, м), 2.46 (2H, т), 4.23 (2H, к), 5.75 (2H, с), 7.05 (2H, д), 7.14 (1H, с), 7.18 (2H, д), 7.41-7.63 (3H, м), 7.86-7.91 (1H, м), 8.01 (1H, с).

ИК (неразбавленный), см^-1: 2975, 1702, 1690, 1603, 1582, 1562, 1562, 1495.

17b) Этил-1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил] метил]-2-пропилимидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат.

Проведением реакции, аналогичной приведенной в рабочем примере (16b), было получено указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (84 мг, 68 %), т. пл. 204-206^oC (этилацетат-эфир), из соединения, полученного в рабочем примере (17a) (0.15 г).

Элементный анализ C₂₆H₂₅N₅O₄ • 0.5H₂O:
Рассчитано, %: C 64.99; H 5.45; N 14.57.

Найдено, %: C 65.27; H 5.50; N 14.38.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0.99 (3H, т), 1.27 (3H, т), 1.53-1.72 (2H, м), 2.48 (2H, к), 5.74 (2H, с), 7.13 (2H, д), 7.27 (2H, д), 7.38-7.65 (3H, м), 7.80-7.84 (1H, м), 7.92 (1H, с), 8.31 (1H, широк.).

ИК (KBr), см^-1: 3125, 2960, 1780, 1705, 1600, 1585, 1492, 1470.

17c) 1-[[2'-(2,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксдиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-пропилимидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота.

Проведением реакций, аналогичных приведенным в рабочем примере (16c), было получено указанное соединение, в виде бесцветных кристаллов (48 мг, 57 %), т. пл. 191-196^oC (разлож.) (метанол-вода), из соединения, полученного в рабочем примере (17b) (90 мг).

Элементный анализ C₂₄H₂₁N₅O₄:
Рассчитано, %: C 65.00; H 4.77; N 15.79.

Найдено, %: C 65.28; H 4.68; N 15.72.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO - d₆) δ: 0.89 (3H, т), 1.43-1.62 (2H, м), 2.43-2.51 (2H, м), 5.80 (2H, с), 7.18 (2H, д), 7.29 (2H, д), 7.50-7.72 (5H, м), 11.87 (1H, широк. с.).

ИК (KBr), см^-1: 3025, 2960, 1700-2200, 1780, 1634, 1595, 1580, 1498.

Рабочий пример 18. Этил-2-этил-4,7-дигидро-7-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4- оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -4-оксотиено[2,3-b] пиридин-5- карбоксилат.

18а) Этил-7-[[2'-(5-трисхлорометил-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил- 4-ил] метил]-2-этил-4,7-дигидро-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5- карбоксилат.

К охлажденному льдом раствору этил-2-этил-4-гидрокситиено [2,3-b]пиридин-5-карбоксилата (0.25 г) в N,N-диметилфомамиде (ДМФ) (7 мл) добавляли в атмосфере азота гидрид натрия (60 % в масле; 40 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор соединения, полученного в рабочем примере (22c) (0,6 г), в N,N-диметилформамиде (4 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием указанного соединения в виде белого порошка (0.5 г, 83 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, т), 1.41 (3H, т), 2.82 (2H, д-к), 4.40 (2H, к), 5.22 (2H, с), 7.23-7.33 (5H, м), 7.43-7.65 (3H, м), 7.93-7.98 (1H, м), 8.39 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 2975, 1672, 1580, 1493.

Этил-2-этил-4,7-дигидро-7-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4- оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5- карбоксилат.

К охлажденному льдом раствору соединения (0.49 г), полученному в рабочем примере (18a), в смеси диоксана (8 мл), тетрагидрофурана ТГФ (8 мл) и воды (4 мл) добавляли 1 н. NaOH (0.9 мл). После перемещения в течения 40 мин при охлаждении льдом к смеси добавляли 1 н. NaOH (0.4 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли 1 н. NaCl (2.0 мл) и воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, затем растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола с получением указанного соединения в виде бесцветных кристаллов (0.278 г, 68 %).

Т. пл. 243-235^oC.

Элементный анализ C₂₇H₂₃N₃O₅S:
Рассчитано, %: C 64.66; H 4.62; N 8.33.

Найдено, %: C 64.70; H 4.70; N 8.33.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO - d₆) δ: 1.22 (3H, т), 1.29 (3H, т), 2.79 (2H, д-к), 4.23 (2H, к), 5.50 (2H, с), 7.10 (1H, т), 7.31-7.40 (4H, м), 8.77 (1H, с), 12.37 (1H, широк. с.).

ИК (KBr), см^-1: 3430, 2980, 1782, 1727, 1602, 1542, 1500.

Рабочий пример 19. 3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2-пропил-4-(3H)-хиназолинон.

19a) 3-[[2-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2-пропил-4-(3H)-хиназолинон.

К охлажденному льдом раствору 2-пропил-4(3H)-хиназолина (0,283 г) в N, N-диметилфомамиде (8 мл) добавляли в атмосфере азота гидрид натрия (60 % в масле; 60 мг) и при той же температуре смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор соединения (0,78 г), полученного в рабочем примере (22c), в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до сухости при пониженном давлении и к смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и высушивали, а растворитель упаривали до сухости при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали указанное соединение в виде бесцветного масла (0,50 г, 62 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,02 (3H, т), 1,75-1,94 (2H, м), 2,75 (2h, т), 5,44 (2H, с0, 7,16 (2H, д), 7.41-7.79 (6H, м), 7.87-7.92 (1H, м), 8.28-8.32 (1H, м).

ИК (neat), см^-1: 2960, 1668, 1595, 1567.

19b) 3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]- 2-пропил-4(3H)-хиназолинон.

К смеси соединения (0,42 г), полученного в рабочем примере (19а), со смесью диоксана (6 мл) и воды (1,5 мл) при охлаждении льдом добавили 1 н. NaOH (1,0 мл). Смесь при охлаждении льдом перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1 н. HCl (2,0 мл) и воду, а затем смесь проэкстрагировали этилацетатом.

Органический слой промывали водой и высушивали, а растворитель упаривали до сухости при пониженном давлении. Осадок перекристллизовали из смеси этилацетат-эфир и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,311 г, 91 %).

Т. пл. 251-253^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₃:
Вычислено, %: C 81,22, H 5.06, N 12,78.

Найдено, %: C 70,93, H 5,04, H 12,72.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: (3H, т), 1,63-1,82 (2H, м), 2,74 (2H, т), 5,45 (2H, д), 7.31 (2H, д), 7.49-7.74 (6H, м), 7,80-7,88 (1H, м), 8,16-8,20 (1H, м), 12,38 (1H, ш. с.)
ИК (KBr), см^-1: 3120, 2970, 1768, 1638, 1605, 1590.

Рабочий пример 20. Метил-2-бутил-1-[[2-(4,4-дигидро-5-оксо-6H-1,2,4-оксадиазин- 3-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

20а) Метил-2-бутил-1-[2-(-этоксикарбонилметил (гидроксикарбамимидоил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Смесь соединения (20,0 г), полученного в рабочем примере (1с), этилбромацетат (0,84 г) и карбонат калия (0,67 г) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали 15 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный солевой раствор и смесь проэктрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и высушивали (Mgso₄), а затем растворитель выпарили в вакууме. Осадок очистили хроматографией на колонке с силикагелем (80 г) и получили указанное соединение (1.10 г, 42 %) в виде масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3H, т, J = 7,4 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7,2 Гц), 1,48 (2H, м), 1,49 (2H, м), 2,94 (2H, т, J = 7,6 Гц), 3,74 (3H, с), 4,20 (2H, к, J = 7,2 Гц), 4,45 (2H, ш.с), 4,56 (2H, с) 5,77 (H, с), 6,89 (2H, д, J = 0,8 Гц), 7,19-7,70 (8H, м), 7.94 (1H, дд, J = 1,2 Гц, 7,8 Гц).

ИК (neat), см^-1: 3480, 3375, 1750, 1725, 1715, 1635, 1600.

20b) Метил-2-бутил-1-[[2'-(4,5, -дигидро-5-оксо-6H-1,2,4-оксадиазин-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Смесь соединения (1,10 г), полученного в рабочем примере (20а), и хлорид п-толуолсульфокислоты (0,1 г) в толуоле (20 мл) прокипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости и осадок экстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой и высушили (MgSO₄), а затем растворитель упаривали в вакууме. Осадок очистили на хроматографической колонке с силикагелем (80 г) и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,25 г, 25 %).

Т. пл. 226-227^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₂₈N₄O₄ • 1/2 H₂O
Рассчитано, %: C 68,90; H 5,78; N 11,08.

Найдено, %: C 69,06; H 5,78; N 10,73.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,90 (3H, т, J = 7,2 Гц), 1,40 (2H, м), 1,77 (2H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,4 Гц), 3,65 (2H, с), 4,15 (2H, с), 5,72 (H, с), 6,89 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,27-7,64 (8H, м), 7,87 (1H, дд, J = 1,0 Гц, 8,0 Гц), 10,91 (1H, ш.с.).

Рабочий пример 21. 2-бутил-1-[[2'-(2,4,-диоксотиазолидин-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

21а) 2-бутил-1[[2'-гидроксиметилбифенил-4-ил]метил]-бензимидазол.

Перемешанный раствор 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] бензимидазола (1,50 г) в бензоле (30 мл) по каплям добавили к дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюминату натрия (70 %-ный раствор в толуоле). Смесь перемещали 1 ч при комнатной температуре и затем прокипятили 10 мин с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили, влили 2 н. HCl и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промыли водой и высушили (MgSO₄), а растворитель упарили в вакууме. Осадок очистили на хроматографической колонке с силикагелем (80 г) и получили указанное соединение (0,67 г, 46 %) в виде масла, которое было кристаллизовано из смеси этилацетат-эфир с образованием палево-желтых призм.

Т. пл. 162-163^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₆N₂O • 1/3H₂O:
Рассчитано, %: C 79,75; H 7,14; N 7,44.

Найдено, %: C 78,75; H 7,01; N 7,29.

¹H (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3H, т, J = 7,2 Гц), 1,43 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,86 (1H, с), 2,87 (2H, т, J = 7,4 Гц), 4,57 (2H, с), 5,39 (2H, с), 7,09 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,19-7,61 (9H, м), 7,72-7,81 (1H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 3170.

21b) 2-бутил-1-[(2-формилбифенил-4-ил)метил]бензимидазол.

Смесь спирта (0,65 г), полученного в рабочем примере (21а), и пиридинийдихромата (0,67 г) в дихлорметане (20 мл) перемешали 15 ч при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровали и фильтрат сконцентрировали до сухости. Осадок очистили на хроматографической колонке с силикагелем (60 г) и получили указанный продукт в виде масла (0,52 г, 80 %), который кристаллизовали из изопропилового эфира с образованием бесцветных кристаллов (0,46 г, 71 %).

Т. пл. 117-118^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₄N₂O • 1/5H₂O:
Рассчитано, %: C 80,72; H 6,61; N 7,53.

Найдено, %: C 80,73; H 6,55; N 7,41.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3H, т, J = 7,2 Гц), 1,45 (2H, м), 1,86 (2H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,4 Гц), 5,42 (2H, с), 7,14 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,21-7,68 (8H, м), 7,76-7,83 (1H, м), 8,01 (1H, дд, J = 1,6 Гц, 7,6 Гц), 9,94 (1H, с).

ИК (Nujol), см^-1: 1690, 1655, 1615, 1595.

21с) 2-бутил-1-[[2'-(2,4-диоксотиазолин-5-ил)-бифенил-4-ил] метил]-бензимидазол.

К перемешанной смеси альдегида, полученного в рабочем примере 21(b), (0,44 г) в этилацетате (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) добавили водный раствор (2 мл) сульфата натрия и водный раствор (1,2 мл) цианата калия (0,78 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем еще 1 ч при 60^oC. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и к осадку добавили воды, а затем проэкстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой и высушили (MgSO₄), а растворитель выпарили в вакууме. Осадок кристаллизовали из эфира с образованием циангидрина (0,43 г, 91 %) в виде бесцветных кристаллов. Продукт использовали для соответствующих реакций без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,78 (3H, т, J = 7,4 Гц), 1,25 (2H, м0, 1,61 (2H, м), 2,69 (2H, т, J = 7,6 Гц), 5,32 (2H, с), 5,51 (1H, с), 7,03 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,11-7,60 (9H, м), 7,92 (1H, дд, J = 1,8 Гц).

ИК (Nujol), см^-1: 3420, 2230, 1615.

К раствору циангидрида (0,41 г), полученного по вышеуказанной реакции, в хлороформе (2,5 мл) добавили тионилхлорид (0,11 мл). Смесь при постоянном перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухости с получением масла. Смесь масла и тиомочевины (88 мг) в этаноле (10 мл) кипятили 1 ч с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли 2 н. HCl (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь охладили, добавили воды и проэкстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой и высушили (MgSO₄), а затем упарили в вакууме. Осадок очищают на хроматографической колонке с силикагелем (70 г) и получают кристаллы. После перекристаллизации из этилацетата получили указанное соединение (0,31 г, 66 %) в виде бесцветных призм.

Т. пл. 249-250^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₃O₂:
Рассчитано, %: C 71,18; H 5,53; N 9,22.

Найдено, %: C 70,93; H 5,51; N 9,09.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCl-d₆) δ: 0,88 (3H, т, J = 7,4 Гц), 1,38 (2H, м),1,74 (2H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,4 Гц), 5,52 (1H, с), 5,56 (2H, с), 7.13-7,64 (12H, м), 12,20 (1H, ш).

ИК (Nujol), см^-1: 1690.

Рабочий пример 22. 2-бутил-4-хлор-5-формил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-мл]метил]имидазол.

22а) 4'-метилбефенил-2-карбоксамидоксим.

К раствору гидрохлорида гидроксиламина (17,9 г) в диметилсульфоксиде (120 мл) добавили метанольный раствор метоксида натрия, полученного из металлического натрия (5,92 г) и безводного метанола (50 мл). Смесь перемешали 10 мин при комнатной температуре и добавили 2'-циано-4-метилбифенил (10 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100^oC. Реакционную смесь затем разделили между этилацетатом и водой. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли водой и высушили, а затем растворитель выпарили в вакууме. Осадок очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение аморфного продукта (11,2 г, 96 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 4,42 (2H, ш.с), 7,22 (2H, д), 7,31-7,50 (5H, м), 7.56-7,60 (1H, м).

ИК (KBr), см^-1: 3490, 3380, 1642, 1575, 1568.

22b) 5-трихлорметил-3-(4'-метилбифенил-2-ид)-1,2,4-оксадиазол.

К раствору соединения (10 г), полученного по рабочему примеру (22а), в бензоле (100 мл) по каплям добавили трихлоруксусный ангидрид и реакционную смесь затем кипятили 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали до сухости. Остаток распределили между эфиром и водой. Водный слой проэкстрагировали эфиром. Органические слои объединили, промыли водой и высушили, а затем растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде палево-желтого масла (12 г, 77 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃), дельта: 2,38 (3H, с), 7,16 (4H, с), 7,44-7,64 (3H, м), 7,88-7,93 (1H, м).

ИК (neat), см ^-1: 3025, 1600, 1580, 1561, 1508.

22с) 3-(4'-бромметилбифенил-2-ил)-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

К раствору соединения (24,8 г), полученного в рабочем примере (22b), в четыреххлористом углероде (300 мл) добавили N-бромсукцинимид (12,5 г) и α,α-азобисизобутиронитрил (1,15 г) и смесь прокипятили 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили и нерастворимые материалы отфильтровали. Фильтрат растворили в дихлорметане. Органический слой промыли водой и высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток перикристаллизовали из эфир-гексановой смеси и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (23,0 г, 76 %).

Т. пл. 77-79^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₁₀N₂OBCl₃ • 0,5H₂O:
Рассчитано, %: C 43,52; H 2,51; N 6,34.

Найдено, %: C: 43,76; H 2,33; N 6,31.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4,52 (2H, с), 7,23 (2H, д), (2H, д), 7,44-7,65 (3H, м), 7,91-7,95 (1H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1600, 1560, 1475, 1428, 1332.

22d) 2-бутил-4-хлор-1-[[2-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-5-формилимидазол.

К охлажденному раствору металлического натрия (26 мг) в безводном метаноле (2 мл) по каплям добавили раствор 2-бутил-4-хлор-5-формилимидазола (0,2 г) в метаноле (3 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешали 1 ч при комнатной температуре и сконцентрировали до сухости. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (2 мл) по каплям добавили раствор соединения (0,56 г), полученного в рабочем примере (22с), в N, N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении смеси льдом. Реакционную смесь перемешали 2,5 ч при комнатной температуре и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили воды и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой и высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанный продукт в виде бесцветного масла (0,44 г, 76 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,91 (3H, т), 1,28-1,46 (2H, м), 1,63-1,78 (2H, м), 2,65 (2H, т), 5,59 (2H, с), 7,05 (2H, д), 7,23 (2H, д), 7,41-7,65 (3H, м), 7,90-7,95 (1H, м), 9,77 (1H, с).

ИК (neat), см^-1: 2960, 1670, 1652, 1580, 1565, 1510.

22е) 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-5-формилимидазол.

К раствору соединения, полученного в рабочем примере (22d), в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл) добавили 1 н. NaOH (0,75 мл) при охлаждении льдом. Смесь при охлаждении льдом перемешали 30 мин. К реакционной смеси добавили 1 н. HCl (1 мл) и воду, а затем проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток перикристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получили указанное соединение в виде белых кристаллов (0,255 г, 87 %).

Т. пл. 181-183^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₁N₄O₃Cl • 0,2H₂O:
Рассчитано, %: C 62,71; H 4,90; N 12,72.

Найдено, %: C 62,71; H 4,79; N 12,62.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,91 (3H, т), 1,29-1,48 (2H, м), 1,63-1,79 (2H, м), 2,68 (2H, т), 5,55 (2H, с), 7,10 (2H, д), 7,31 (2H, д), 7,38-7,67 (3H, м), 7,80 (1H, дд), 8,50 (1H, ш), 9,68 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 2960, 1772, 1673, 1522, 1490, 1460.

Рабочий пример 23. 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил]-5-гидроксиметилимидазол.

К раствору соединения (0,15 г), полученного в рабочем примере (22е), в смеси метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавили гидроксид натрия (16 мг) и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавили смесь лед-вода и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили, а растворитель выпарили в вакууме при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получили указанное соединение в виде белых кристаллов (67 мг, 45 %).

Т. пл. 202-205^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₃N₄O₃Cl • 0,1Et₂O • 0,5H₂O:
Рассчитано, %: C 61,73; H 5,53; N 12,30.

Найдено, %: C 61,81; H 5,56; N 12,07.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,80 (3H, т), 1,16-1,34 (2H, м), 1,40-1,55 (2H, м), 2,45-2,52 (2H, м), 4,34-4,36 (2H, м), 5,25 (1H, ш), 5,29 (2H, с), 7,14 (2H, д), 7,48-7,72 (4H, м).

HK (KBr), см^-1: 3470, 2960, 1755, 1501, 1463.

Рабочий пример 24. 5-бутил-3-этоксикарбонил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]пиразол.

24а) 5-бутил-3-этоксикарбонил-1-[[2'-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]пиразол.

К охлаждаемому льдом раствору 3-бутил-5-этоксикарбонилпиразола (0,3 г) и соединения (0,95 г), полученного в рабочем примере (22с), в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 %, 61 мг). Смесь перемешали 10 мин при комнатной температуре и затем кипятили 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили, добавили воду и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой и высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде палево-желтого масла (0,29 г, 35 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,89 (3H, т), 1,26-1,44 (2H, м), 1,40 (3H, т), 1,50-1,68 (2H, м), 2,49 (2H, т), 4,41 (2H, к), 5,41 (2H, с), 6,64 (1H, с), 7,08 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,40-7,63 (3H, м), 7,88-7,92 (1H, м).

ИК (neat), см^-1 : 2950, 1715, 1578, 1565.

24b) 5-бутил-3-этоксикарбонил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]пиразол.

К раствору соединения (0,27 г), полученного в рабочем примере (24а), в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл) при охлаждении льдом добавили 1 н. NaOH (0,6 мл). Смесь при охлаждении льдом перемешали 20 мин. К реакционной смеси добавили 1 н. HCl (0,9 мл) и воду, а затем смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,176 г, 80 %).

Т. пл. 166-168^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₆N₄O₄:
Рассчитано, %: C 67,25; H 5,87; N 12,55.

Найдено, %: C 66,99; H 5,91; N 12,45.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: (3H, т), 1,28-1,46 (2H, м), 1,37 (3H, т), 1,53-1,68 (2H, м), 2,56 (2H, т), 4,35 (2H, к), 5,36 (2H, с), 6,64 (1H, с), 7,15 (2H, д), 7,30 (2H, д), 7,37-7,65 (3H, м), 7,79-7,83 (1H, м), 8,49 (1H, м), 8,49 (1H, ш).

ИК (KBr), см^-1: 2960, 1725, 1600, 1485.

Рабочий пример 25. 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил]имидазол-5-карбоновая кислота.

К раствору соединения (0,27 г), полученного в рабочем примере (22е), в пиридине (5 мл) добавили водный раствор (2,5 мл) перманганата калия (0,147 г). Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат и разбавленную соляную кислоту. Результирующую суспензию отфильтровывали через целит. Фильтрат проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-изопропиловый эфир с получением указанного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,17 г, 61 %).

Т. пл. 188-189^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₃H₂₁N₄O₄Cl • 0,1AcOEt • 2,9H₂O:
Рассчитано, %: C 54,69; H 5,41; N 10,90.

Найдено, %: C 54,91; H 5,17; N 10,62.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,80 (3H, т), 1,16-1,35 (2H, м), 1,43-1,58 (2H, м), 2,46-2,53 (2H, м), 5,80 (2H, с), 6,95 (2H, д), 7,25 (2H, д), 7,29-7,51 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 3390, 2960, 1765, 1648, 1590, 1525, 1488.

Рабочий пример 26. 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбальдегид.

К охлаждаемому льдом раствору 2-бутил-4-хлоримидазол-5-карбальдегида (0,19 г) в N, N-диметилформамиде (1 мл) добавили гидрид натрия (60 % в масле; 44 мг), смесь перемешали 10 мин. Затем к смеси добавили 5-(4'-бромметилбифенил-2-ил)2,3-дигидро-3-трифенилметил-1,3,4-оксадиазол-2-он (0,57 г). Реакционную смесь перемешали 1,5 ч при комнатной температуре, затем разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученный таким образом сырой продукт растворили в трифторуксусной кислоте (4 мл) и раствор перемешали при 60^oC в течение 30 мин. Трифторуксусную кислоту выпарили при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате, раствор промыли водным раствором двууглекислого натрия и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывали из этилацетат-гексановой смеси и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (0,12 г, 27 %).

Т. пл. 178-179^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₁N₄ClO₃:
Рассчитано, %: C 63,23; H 4,84; N 12,83.

Найдено, %: C 63,07; H 4,87; N 12,69.

¹H-ЯМР (200 МГц, CLCl₃) δ: 0,90 (3H, т), 1,28-1,46 (2H, м), 1,62-1,78 (2H, м), 2,68 (2H, т), 5,59 (2H, с), 7,08 (2H, д), 7,26 (2H, д), 7,35 (1H, дд), 7,43 7,60 (2H, м), 7,79 (1H, дд), 8,85 (1H, ш), 9,76 (1H, с).

ИК (neat), см^-1: 1810, 1775, 1660, 1455, 1340, 1275, 900, 840, 770, 750.

Рабочий пример 27. 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]-5-имидазолметанол.

К раствору соединения (50 мг), полученного в рабочем примере 26, в метаноле (5 мл) добавили боргидрид натрия (4 мг) и смесь перемешали 1 ч при 0^oC. Растворитель выпарили при пониженном давлении и pH остатка довели до значения 3-4 1 н. HCl. Кристаллический осадок отфильтровали и перекристаллизовали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате указанное соединение в виде бесцветных призм (47 мг, 94 %).

Т. пл. 163-164^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₃N₄ClO₃:
Рассчитано, %: C 62,94; H 5,28; N 12,76.

Найдено, %: C 62,76; H 5,16; N 12,54.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,88 (3H, т), 1,25-1,41 (2H, м), 1,58-1,70 (2H, м), 2,62 (2H, т), 4,50 (2H, с), 5,24 (2H, с), 7,06 (2H, д), 7,27 (2H, д), 7/37 (1H, дд), 7,43-7,59 (2H, м), 7,81 (1H, дд), 9,93 (1H, ш).

ИК (KBr), см^-1: 3400, 1800, 1775, 1455, 1410, 1340, 1260, 1000, 900, 770, 750.

Рабочий пример 28. 1,2,4,5-этоксикарбонил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-(3H)-пиримидинон.

28а) 2-бутил-5-этоксикарбонил-3-[[2'-(5-трихлорметил-1.2,3- оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4(3H)-пиримидинон
К охлаждаемому льдом раствору 2-бутил-5-этоксикарбонил-4-гидроксипиримидина (0,36 г) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 % в масле, 65 мг) и смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили раствор соединения (1,02 г), полученного в рабочем примере (22c), в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь затем охладили, добавили в воду и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,18 г, 20 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3H, т), 1,29-1,47 (2H, м), 1,39 (3H, т), 1,64-1,79 (2H, м), 2,75 (2H, т), 4,39 (2H, к), 5,38 (2H, с), 7,19 (2H, д), 7,25 (2H, д), 7,41-7,65 (3H, м), 7,93 (1H, дд), 8,64 (1H, с).

ИК (neat), см^-1: 2960, 1748, 1705, 1685, 1580, 1521.

28b) 2-бутил-5-этоксикарбонил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4- оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4(3H)-пиримидинон.

Соединение (0,18 г), полученное в рабочем примере (28а), растворили в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл). К охлажденному льдом раствору добавили 1 н. NaOH (0,4 мл) и реакционную смесь при охлаждении льдом перемешивали 30 мин. После добавления 1 н. HCl (0,6 мл) и воды реакционную смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили и растворитель упарили при пониженном давлении. Остаток очистили на колонке с силикагелем. Полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат-изопропиловый эфир и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (62 мг, 42 %).

Т. пл. 151-154^oC).

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₄O₅ • 0,1H₂O:
Рассчитано, %: C 65.56; H 5,54; N 11,76.

Найдено, %: C 65,41; H 5,68; N 11,62.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,91 (3H, т), 1,28-1,48 (2H, м), 1,34 (3H, т), 1,65-1,80 (2H, м), 2,79 (2H, т), 4,31 (2H, к), 5,30 (2H, с), 7,22 (2H, д), 7,32 (2H, д), 7,37-7,65 (3H, м), 7,78 (1H, дд), 8,61 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 3210, 2960, 1795, 1705, 1660, 1523.

Рабочий пример 29. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-6-пропокси-3-пропилурацил.

29а) 6-хлор-1-[[2-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]- 3-пропилурацил.

К охлажденному льдом раствору 6-хлор-3-пропилурацила (0,2 г) в N,N-диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 % в масле; 43 мг). Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили раствор соединения (0,64 г), полученного в рабочем примере (22c), в N,N-диметилформамиде (4 мл). Смесь перемешивали 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости при пониженном давлении и к остатку добавили воду, а затем проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,43 г, 75 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,95 (3H, т), 1,56-1,76 (2H, м), 3,91 (2H, т), 5,29 (2Y, с), 5,93 (1H, с), 7,24 (2H, д), 7,31 (2H, д), 7,43-7,64 (3H, м), 7,89-7,93 (1H, м).

ИК (neat), см^-1: 2960, 1712, 1668, 1608, 1582, 1568, 1508.

29b) 1-[[2'-(2,4-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил]-6-пропокси-3-пропилурацил.

К раствору соединения (0,42 г), полученного в рабочем примере (29а), в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл) добавили охлажденный льдом 1 н. NaOH. Смесь перемешивали 30 мин при охлаждении льдом и затем к реакционной смеси добавили 1 н. HCl (1,5 мл) и воду и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток растворили в смеси пропанола (4 мл) и N,N-диметилформамида (4 мл). К охлажденному льдом раствору по каплям добавили раствор пероксида натрия, приготовленного из металлического натрия (72 мг), и пропанол (2 мл), а затем раствор нагревали 1,5 ч при 100-110^oC. Реакционную смесь охладили и затем сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили разбавленную соляную кислоту и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушили и выпарили до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Таким образом полученный сырой продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат-гексан и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,223 г, 63 %).

Т. пл. 129 - 132^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₆N₄O₅:
Рассчитано, %: C 64,92; H 5,67; N 12,11.

Найдено, %: C 64,82; H 5,77; N 11,91.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3H, т), 1,00 (3H, т), 1,56-1,76 (2H, м), 1,74-1,93 (2H, м), 3,85 (2H, т), 3,98 (2H, т), 55,11 (2H, с), 5,15 (1H, с), 7,28-7,67 (7H, м), 7,81-7,86 (1H, м), 8,15 (1H, ш. с.).

ИК (KBr), см^-1: 3120, 2970, 1775, 1705, 1638, 1472.

Рабочий пример 30. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]-метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоновая кислота.

30а) Метил-1-[[2-цианнобифенил-4-ил)метил] -2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору метил-3-амино-2-[2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензоата (1,43 г) в диоксане (8 мл) добавили масляный альдегид (950 мг) и раствор перемешивали 3 ч при комнатной температуре, а затем еще 2 ч при 110^oC. К реакционной смеси добавили концентрированной HCl (1 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч при 80^oC. Реакционную смесь распределили между этилацетатом (150 мл) и водным раствором двууглекислого натрия (70 мл). Верхний слой промывали дважды водой (50 мл) и сконцентрировали при пониженном давлении. Кристаллический продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат-эфир и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (1,4 г, 85 %).

Т. пл. 128 - 129^oC.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,10 (3H, т), 1,77-2,10 (2H, м), 2,87 (3H, т), 3,67 (3H, с), 5,77 (2H, с), 6,93 (2H, д), 7,13-7,77 (8H, м), 7,93 (1H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 2225, 1710, 1450, 1280, 1270, 1200, 1130, 760.

30b) Метил-1-[(2')-гидроксикарбамимидоил)бифенил-4-ил)метил]-2 -пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору гидроксиламина гидрохлорида (2,78 г) в DMCO (12 мл) добавили триэтиламин (4,04 г) и тетрагидрофуран (15 мл), а затем результирующие кристаллы отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили метил-1-[(2'-циано-бифенил-4-ил)метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат (1,6 г) и триэтиламин (1 г). Смесь перемешивали 15 ч при 75^oC и затем растворили в этилацетате (200 мл). Раствор промыли водой (200 мл и 50 мл х 3), высушили и выпарили при пониженном давлении. По окончании этих операций получили указанное соединение в виде палево-желтого продукта (1,57 г, 89 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,10 (3H, т), 1,73-2,10 (2H, м), 2,90 (2H, т), 3,70 (3H, с), 4,33 (2H, ш), 5,73 (2H, с), 6,87 (2H, д), 7,10-7,67 (8H, м), 7,93 (1H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1440, 1380, 1290, 1265.

30c) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору метил-1-[(2'-N-гидроксиамидинобифенил-4-ил)метил]-2- пропилбензимидазол-7-карбоксилата (1,5 г) в ДМФ (8 мл) добавили пиридин (240 мг) и 2-этилгексиловый эфир хлормуравьиной кислоты (556 мг) при постоянном перемешивании и охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешали в этих условиях в течение 0,5 ч, а затем добавили метанол (3 мл) и смесь перемешали еще 0,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь растворили в этилацетате (250 мл) и раствор промыли водой (200 мл и 50 мл х 3). Этилацетат выпарили при пониженном давлении. Остаток растворили в ксилоле (150 мл) и раствор прокипятили с обратным холодильников в течение 4 ч. Реакционную смесь затем выдержали в течение 20 ч при комнатной температуре и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (1,03 г, 58 %).

Т. пл. 224 - 226^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₄ • 1/2 C₈H₁₀:
Рассчитано, %: C 71,46; H 5,60; N 10,74.

Найдено, %: C 71,41; H 5,44; N 10,53.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,90 (3H, т), 1,13-1,73 (2H, м), 2,43 (2H, т), 3,57 (3H, с), 5,57 (2H, с), 6,50-7,93 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1770, 1720, 1267.

30d) 1-[[2'-(2,5-дигидро-2-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]-метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадизол-3-ил)- бифенил-4-ил] метил] -2-пропилбензимидазол-7-карбоксилата (703 мг) в 0,3 н. NaOH (12 мл) перемешали 1 ч при 60^oC и затем 0,1 н. HCl довели pH смеси до 3. Результирующий осадок экстрагировали смесью хлороформ:этанол (10:1, 150 мл). Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из метанола с выделением указанного соединения в виде бесцветных призм (550 мг, 90 %).

Т. пл. 169-171^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₄:
Рассчитано, %: C 67,38; H 5,00; N 12,09.

Найдено, %: C 67,39; H 4,85; N 11,91.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO d₆-CDCl₃) δ: 1,03 (3H, т), 1,67-2,10 (2H, м), 2,83 (2H, т), 5,97 (2H, с), 7,00 (2H, д), 7,20-8,03 (9H, м).

ИК ( Nujol), см^-1: 1785, 1710, 1500, 1380, 760.

Рабочий пример 31. 2-этил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил- 4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

31а) Метил-1-[2'-цианобифенил-4-ил)метил] -2-этилбензимидазол-7-карбоксилат.

Метил 3-амино-2-[2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензоат (1,79 г) обработали пропионовым ангидридом (1,04 г) аналогично со способом, описанным в рабочем примере (30а). Продукт перекристаллизовали из этилацетата и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (1,5 г, 76 %).

Т. пл. 153-154^oC.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,47 (3H, т), 2,90 (2H, к), 3,73 (3H, с), 5,83 (2H, с), 6,97 (2H, д), 7,30-7,83 (9H, м), 7,97 (1H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 2225, 1725, 1710, 1480, 1440, 1285, 1250, 1205, 1120.

31b) Метил-2-этил-1-[(2'-(гидроксикарбамимидоил)-бифенил-4- ил)метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

Метил-1-[(2'-(цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилбензимидазол-7- карбоксилат (2 г) был подвергнут такой же реакции, как описано в рабочем примере (30b), и в результате получили указанное соединение в виде палево-желтой смолистой субстанции (1,85 г, 85 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т), 2,97 (2H, к), 3,73 (3H, с), 4,40 (2H, ш), 5,73 (2H, с), 6,90 (2H, д), 7,17-7,80 (8H, м), 7,97 (1H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1380, 1290, 1265.

Рабочий пример 32. 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

32а) Метил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -2-циклопропилбензимидазол-7-карбоксилат.

Метил-3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензоат (1,79 г) обработали циклопропанкарбоновым ангидридом (1,3 г) по способу, приведенному в рабочем примере (30а), с образованием указанного соединения в виде оранжевого сиропа (1,85 г, 91 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,00-1,40 (4H, м), 1,87-2,23 (1H, м), 3,70 (3H, с), 5,93 (2H, с), 7,00-7,93 (11H, м).

ИК(Neat), см^-1: 2225, 1720, 1710, 1525, 1440, 1285.

32b) Метил-2-циклопропил-1-[(2-(гидроксикарбамимидоил)бифенил-4-ил)метил-бензимидазол-7-карбоксилат.

Метил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил)-2-циклопропилбензимидазол-7-карбоксилат (1,8 г) был подвергнут такой же реакции, как описано в рабочем примере (32b), с образованием в результате указанного соединения в виде палево-желтого сиропа (1,75 г, 90 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,97-1,43 (4H, м), 1,80-2,17 (1H, м), 3,70 (3H, с), 4,33 (2H, ш), 5,87 (2H, c), 6,87 (2H, д), 7.10-7,63 (8H, м), 7,87 (1H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1440, 1380, 1290, 1265, 760.

32с) Метил-2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

Метил-2-циклопропил-1-[(2'-N-гидроксииминокарбоксамидбифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоксилат (1,7 г) был подвергнут такой же реакции, как описано в рабочем примере (30с). Из реакционной смеси ксилол был выпарен при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из этилацетата и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (780 мг, 48 %).

Т. пл. 188-190^oC.

Элементный анализ для C₂₇ H₂₂ N₄O₄:
Рассчитано, %: C 69,52; H 4,75; N 12,01.

Найдено, %: C 69,52; H 4,77; N 11,90.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 - 1,07 (4H, м), 1,53-1,80 (1H, м), 3,73 (3H, c), 5,87 (2H, c), 6,83-7,87 (11H, м).

ИК (Nujol), cм^-1: 1778, 1765, 1728, 1716, 1211.

32d) 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Метил-2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат (550 мг) был подвергнут такой же реакции, как описано в рабочем примере (30d). Продукт перекристаллизовали из этилацетата и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (480 мг, 90 %).

Т. пл. 199-200^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₀N₄O₄ • 1/3 H₂O:
Рассчитано, %: C 68,11; H 4,54; N 12,22.

Найдено, %: C 68,16; H 4,61; N 12,03.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,93-1,30 (4H, м), 2,07-2,40 (1H, м), 6,07 (2H, с), 7,00-7,83 (11H, м), 12,27 (1H, ш).

ИК(Nujol), см^-1: 1755, 1703, 1699, 1257.

Рабочий пример 33. 2-бутил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4 -ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Метиловый эфир (0,53 г), полученный в рабочем примере 2, был подвергнут такой же реакции, как описано в рабочем примере (30d), с последующим образованием указанного соединения в виде бесцветных призм (0,36 г, 64 %).

Т. пл. 165-167^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₄ • 1/3 CHCl₃:
Рассчитано, %: C 64,59; H 4,83; N 11,02.

Найдено, %: C 64,76; H 4,95; N 10,83.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO- d₆) δ: 0,90 (3H, т), 1,13-2,00 (4H, м), 2,83 (2H, т), 5,93 (2H, с), 6,93 (2H, д), 7,13-7,90 (9H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1770, 1440, 1420, 1250, 765.

Рабочий пример 34. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2-пропилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

34а) Метил-2-(2'-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-метоксикарбонил- аминобензоат.

К охлаждаемому льдом раствору соединения (10,0 г), полученного в рабочем примере (1а), в пиридине (50 мл) по каплям добавили метилхлорформиат (9,0 мл) и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости и к остатку добавили воду. После экстракции этилацетатом экстракт промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан и получили палево-желтые кристаллы (10,5 г, 90 %).

Т. пл. 113-115^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,80 (3H, c), 3,83 (3H, c), 4,11 (2H, д), 6,29 (1H, ш.с), 7,09 (1H, т), 7.40 - 7.80 (10H, м), 8,19 (1H, д).

34b) Метил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -2,3-дигидро-2- оксобензимидазол-7-карбоксилат.

К суспензии соединения (10,5 г), полученного в рабочем примере (34а), в метаноле (100 мл) добавили раствор 28 %-ного метоксида натрия в метаноле (10 г). Смесь прокипятили 21 ч с обратным холодильником. Введением 1 н. HCl довели pH реакционной смеси до 3 и затем сконцентрировали до сухости. После добавления к остатку воды смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и сконцентрировали до сухости. Остаток кристаллизовали из смеси хлороформ-метанол с выделением бесцветных игольчатых кристаллов (8.7 г, 90 %).

Т. пл. 250-253^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO d₆) δ: 3,65 (3H, с), 5,35 (2H, с), 7,04-7,76 (1H, дт), 7,92 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255, 760, 750, 730, 690.

34с) Метил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -2-пропилтиобензимидазол-7-карбоксилат.

Смесь соединения (11 г), полученного в рабочем примере (34b), с оксихлоридом фосфора (90 г) прокипятили с обратным холодильником в течение 10 ч, а затем после стандартной обработки получили метил-2-хлор-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метилбензимидазол-7-карбоксилат (11,37 г). К раствору соединения в диоксане (100 мл) добавили пропилмеркаптан (2,4 г) и 28 %-ный раствор метаксида натрия в метаноле (6,4 г). Смесь перемешали 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток распределили между этилацетатом (300 мл) и водой (150 мл), а затем верхний слой промыли водой (50 мл х 1). Этилацетат выпарили при пониженном давлении. После добавления к остатку метанола (50 мл) результирующий кристаллический осадок отфильтровали, промыли метанолом, высушили и получили указанное соединение в виде палево-желтых призм (10 г, 80 %).

Т. пл. 107-108^oC.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,07 (3H, т), 1,63-2,03 (2H, м), 3,40 (2H, т), 3,73 (3H, с), 5,80 (2H, с), 7,00-7,93 (11H, м).

ИК (Nyjol), см^-1: 2220, 1725, 1280.

34d) Метил-1-[(2'-(гидроксикарбамимидоил)бифенил-4-ил)-метил]-2- пропилтиобензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору гидроксиламингидрохлорида (20,85 г) в DMCO (200 мл) добавили триэтиламин (3,9 г) и смесь перемешали 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили соединение (16 г), полученное в примере (34c), и смесь перемешивали 60 ч при 70^oC. К результирующей смеси добавили тетрагидрофуран (100 мл). После удаления кристаллического осадка фильтрацией фильтрат сконцентрировали до сухости. Остаток распределили между водой (1,2 л) и этилацетатом (350 мл), а затем верхний слой промыли водой (70 мл х 3). Этилацетат упарили при пониженном давлении и к остатку добавили метанол (70 мл). Результирующий кристаллический осадок отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали до сухости при пониженном давлении и получили указанное соединение в виде палево-желтого сиропа (13,0 г, 76 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,07 (3H, т), 1,63-2,03 (2H, м), 3,40 (2H, т), 3,73 (3H, с), 4,37 (2H, широкий), 5,13 (1H, широкий) 5,73 (2H, с), 6,97 (2H, д), 7,10-7,60 (8H, м), 7,87 (2H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1645, 1280, 755.

34е) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2- пропилтиобензимидазол-7-карбоксилат.

К перемешанному раствору соединения (13,0 г), полученному в рабочем примере (3d), в ДМФ (20 мл) добавили пиридин (2,2 г) и 2-этилгексилхлорформиат (4,83 г) последовательно при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешали 30 мин в тех же условиях, затем добавили метанол (5 мл) и перемешали еще 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь распределили между этилацетатом (250 мл) и водой (250 мл). Верхний слой промыли водой (150 мл х 3) и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток растворили в ксилоле (180 мл) и раствор перемешивали с нагреванием на бане при 160^oC в течение 70 мин. Раствор сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили метанол (70 мл) и выделили указанное соединение в виде палево-желтых призм (7,16 г, 57 %).

Т. пл. 220-221^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 64,7; H 4,83; N 11,19.

Найдено, %: C 64,54; H 4,92; N 10,89.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,03 (3H,т), 1,60-2,00 (2H, м), 3,27 (2H, т), 3,73 (3H,c), 5,73 (2H,с), 6,90-7,87 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1760, 1720, 1280, 1260.

34f) 1-[[2-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4]-метил] -2-пропилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

К раствору соединения (0,3 г), полученного в рабочем примере (34e), в тетрагидрофуране (10 мл) были добавлены 2 н. NaOH (2 мл) и метанол (5 мл). Смесь перемешали 3 ч при 80 ^oC. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. К остатку добавили воду и затем водный раствор 2 н. HCl довели до pH 3. Образовавшийся после этого осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этилацетата с выделением бесцветных призм (0,19 г, 65 %).

Т. пл. 228-229^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 64,18; H 4,56; N 11,52.

Найдено, %: C 64,15; H 4,62; N 11,56.

¹H-ЯМР(90 МГц, CDCl-CD₃OD) δ: 1,07 (3H, т), 1,63-2,03 (2H, м), 3,37 (2H, т), 5,87 (2H, с), 6,97-7,90 (11, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1795, 1700, 1455, 1280, 755.

Рабочий пример 35. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2- пропилсульфинилбензимидазол-7-карбоксилат
35а) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-пропилсульфинилбензимидазол-7-карбоксилат.

К перемешанному раствору соединения (2,5 г), полученного в рабочем примере (34e), в дихлорметане (60 мл) добавили по частям при охлаждении на ледяной бане метахлорпербензойную кислоту (1,1 г). Смесь перемешали при этих условиях в течение 1 ч, а затем промыли раствором двууглекислого натрия (500 мг) в воде (50 мл). Органический слой промыли водой (30 мл х 1) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпарили при пониженном давлении и получили указанное соединение в виде палево-желтого сиропа (2,58 г, 100 %).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,03 (3H, т), 1,57-2,00 (2H, м), 3,13-3,63 (2H, м), 3,77 (3H, c), 6,07 (1H, д), 6,17 (1H, д), 6,93 (2H, д) 7,17-8,03 (9H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1780, 1720, 1285, 1260, 755.

35b) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-метоксибензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору соединения (517 г), полученного в рабочем примере (35а), в метаноле (5 мл) добавили 28 %-ный раствор метоксида натрия в метаноле (579 мг) и смесь выдержали 1 ч при комнатной температуре. К смеси добавили 2 н. HCl, доведя pH смеси до 3, а затем смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между водой (20 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой сконцентрировали до сухости при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из метанола с выделением указанного соединения в виде призм (308 мг, 68 %).

Т. пл. 215 - 216^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₄O₅ • 0,1H₂O:
Рассчитано, %: C 65,53; H 4,44; N 12,23.

Найдено, %: C 65,38; H 4,56; N 12,12.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 3,73 (3H, с), 4,27 (3H, c), 5,63 (2H, с), 7,03 (2H, д), 7,20 - 7,77 (9H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1760, 1720, 1560, 1435, 1405, 1285, 1250, 1040, 740.

35c) 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2- метоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Соединение (228 мг), полученное в рабочем примере (35b), подвергли реакции, описанной в рабочем примере (34f), продукт перекристаллизовали из этилацетата и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (133 мг, 60 %).

Т. пл. 189 - 190^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₁₈N₄O₅ • 0,75H₂O:
Рассчитано, %: C 63,22; H 4,31; N 12,29.

Найдено, % C: 63,50; H 4,28; N 12,03.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 4,20 (3H, с), 5,73 (2H, с), 7,03 - 7,73 (11H, с), 12,17 (1H, широкий), 12,93 (1H, широкий).

ИК (Nujol), см^-1: 1780, 1705, 1560, 1415, 1250, 1040.

Рабочий пример 36. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2- пропоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

36а) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-пропоксибензимидазол-7-карбоксилат.

Раствор 28 %-ного метоксида натрия в метаноле (710 мг) сконцентрировали до сухости при пониженном давлении и осадок растворили в пропаноле (10 мл). В растворе растворили соединение (517 мг), полученное в рабочем примере (35а), и раствор выдержали 2 ч при комнатной температуре. 2 н. HCl pH раствора довели до 3 и при пониженном давлении сконцентрировали до сухости. Остаток растворили в метаноле (15 мл) и к раствору добавили 28 %-ный раствор метаксида натрия в метаноле (710 мг). Смесь выдерживали 15 ч при комнатной температуре, а затем pH раствора 2 н. HCl довели до 3 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между водой (25 мл) и дихлорметаном (25 мл). Органический слой сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Полученный сухой остаток кристаллизовали из метанола и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (310 мг, 64 %).

Т. пл. 172 - 174^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₅ • 0,2H₂O:
Рассчитано, %: C 66,44; H 5,04; N 11,48.

Найдено, %: C 66,57; H 5,01; N 11,55.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,00 (3H, т), 1,60 - 2,00 (2H, м), 3,63 (3H, с), 4,23 (2H, т), 5,60 (2H, с), 6,80 - 7,93 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1780, 1720, 1550, 1440, 1280, 755.

36b) 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]-2- пропоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Соединение (194 мг), полученное в рабочем примере (36a), подвергли реакции, описанной в рабочем примере (34f), и продукт перекристаллизовали из этилацетата, получив в результате указанное соединение в виде бесцветных призм (132 мг, 70 %).

Т. пл. 170 - 172^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₅H₂O:
Рассчитано, %: C 63,93; H 4,95; N 11,47.

Найдено, %: C 63,82; H 4,65; N 11,41.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CD₃OD) δ: 1,00 (3H, т), 1,67 - 1,07 (2H, м), 4,50 (2H, т), 5,67 (2H, м), 7,00 - 7,80 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1765, 1725, 1550, 1430.

Рабочий пример 37. 2-этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-бензимидазол-7-карбоновая кислота.

37а) Метил-2-этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору соединения (517 мг), полученного в рабочем примере (35а), в метаноле (3 мл) добавили триэтиламин (404 мг) и этилмеркаптан (186 мг). Смесь выдержали при комнатной температуре 60 ч, а затем сконцентрировали досуха в вакууме. После добавления к остатку воды, смесь довели 2 н. HCl до pH 3. Раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл). Верхний слой промыли водой (10 мл х 3) и затем сконцентрировали досуха в вакууме. Остаток кристаллизовали из этилацетата и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (370 мг, 76 %).

Т. пл. 210 - 211^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 64,18; H 4,56; N 11,52.

Найдено, %: C 64,06; H 4,58; N 11,40.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 (3H, т), 3,27 (2H, к), 3,70 (3H, с), 5,70 (3H, с), 6,87 - 7,87 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1760, 11720, 1280, 1260.

37b) 2-этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Соединение (260 мг), полученное в рабочем примере (37а), подвергли такой же реакции, как описано в примере (34f), продукт перекристаллизовали из смеси метанол-вода и получили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (160 г, 63 %).

Т. пл. 146 - 148^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₀N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 63,55; H 4,27; N 11,86.

Найдено, %: C 63,28; H 4,37; N 11,59.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т), 3,40 (2H, к), 5,70 (2H, к), 5,70 (2H, с), 6,90 - 7,87 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 1785, 1765, 1700, 1350, 760.

Рабочий пример 38. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4]метил]-2- метилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

38а) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-2-метилтиобензимидазол-7-карбоксилат.

Соединение (690 мг), полученное в рабочем примере (35а), подвергли такой же реакции, как описано в рабочем примере (37а), продукт перекристаллизовали из метанола и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (460 мг, 73 %).

Т. пл. 231 - 232^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₀N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 63,55; H 4,27; N 11,86.

Найдено, %: C 63,36; H 4,33; N 11,76.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,77 (3H, с), 3,73 (3H, с), 5,73 (2H, c), 7,00 - 7,93 (11H, м), 12,33 (1H, широкий).

ИК (Nujol), см^-1: 1760, 1710, 1430, 1270, 1250, 760.

38b) 1-[[2-(2,5-(дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]- метил]-2-метилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Соединение (360 мг), полученное в рабочем примере (38а), подвергли такой же реакции как в примере (34f), продукт перекристаллизовали из метанола и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (270 мг, 77 %).

Т. пл. 222 - 223^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₁₈N₄S • 0,8H₂O:
Рассчитано, %: C 60,95; H 4,18; N 11,85.

Найдено, %: C 60,83; H 4,40; N 11,58.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,77 (3H, с), 5,83 (2H, с), 7,00 - 7,77 (11H, м), 12,60 (2H, широкий).

ИК (Nujol), см^-1: 1760, 1270, 760.

Рабочий пример 39. Двухкалиевая соль 2-этокси-1-[[2'-(оксид-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил- 4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Раствор 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты в 0,2 н. KOH (10 мл) сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили ацетон (30 мл) и смесь перемешали в течение трех дней при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровали и высушили (120^oC, 1,5 ч) и получили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (470 мг, 89 %).

Т. пл. 245 - 247^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₁₈N₄O₅K₂ • 3/2H₂O:
Рассчитано, %: C 53,65; H 3,78; N 10,01.

Найдено, %: C 53,77; H 3,63; N 9,93.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,40 (3H, т), 4,53 (2H, к), 5,83 (2H, с), 6,90-7,70 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 3370, 1660, 1570, 1540, 1385.

Рабочий пример 40. Динатриевая соль 2-этокси-1-[[2'-(5-оксид-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Раствор метоксида натрия (28 %) в метаноле (43,7 г) растворили в этаноле (500 мл) и затем раствор сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили этанол (500 мл) и 2-этокси-1-[[2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновую кислоту и смесь растворили. Раствор сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток растворили в этаноле (250 мл) при нагревании, а затем раствор выдержали 40 ч при комнатной температуре. Осадившиеся кристаллы отфильровали, промыли этанолом (30 мл), высушили (140^oC, 2 ч) и получили бесцветные призмы (35,5 г), которые затем выдержали на воздухе в течение трех дней при комнатной температуре и в результате получили указанное соединение в виде бесцветных призм (42,34 г, 61 %).

Т. пл. 294-297^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₁₈N₄O₅Na₂ • 5,5H₂O:
Рассчитано, %: C 50,09; H 4,88; N 9,35.

Найдено, %: C 50,32; H 4,71; N 9,21.

¹H-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,43 (3H, т), 4,57 (2H, к), 5,80 (2H, с), 6,87-7,63 (11H, м).

ИК (Nujol), см^-1: 3375, 1655, 1615, 1410, 1350, 1280, 1040, 770.

Рабочий пример 41. Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил] метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

41а) Метил-1,3-дигидро-4-метил-2-оксо-тиено[3,4-d] имидазол-6-карбоксилат.

Метил 3,4-диамино-5-метилтиофен-2-карбоксилат (3,0 г) растворили в смеси N, N-диметилформамида (5 мл) и дихлорметана (15 мл). К раствору по порциям добавили трифосген (2,4 г). Смесь перемешали в течение двух дней при комнатной температуре, осадок отфильтровали, промыли дихлорметаном и высушили. Результирующий белый порошок (2,4 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (25 мл). К суспензии добавили гидрид натрия (60 % в масле, 0,55 г) и смесь перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К осадку добавили 2 н. HCl. Результирующий осадок отфильтровали, промыли последовательно водой, эфиром и метанолом, а затем высушили и получили указанное соединение в виде палево-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,32 (3H, с), 3,73 (3H, с), 10,71 (1H, ш.с. ), 11,06 (1H, ш.с.).

ИК (KBr), см^-1: 3300, 1735, 1675, 1585, 1440.

41b) Метил 2-этокси-4-метилено[3,4-d] имидазол-6-карбоксилат.

Соединение (1,0 г), полученное в рабочем примере (41а), суспендировали в смеси диоксана (10 мл) и дихлорметана (20 мл). К суспензии добавили избыточное количество триэтилоксониумтетрафторбората при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем смесь перемешали в течение 19 ч. Реакционную смесь влили в ледяную воду, а затем проэкстрагировали четыре раза смесью хлороформа и этанола. Органические слои объединили высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (945 мг, 75 %) в виде палево-желтого порошка.

Т. пл. 209-210^oC.

Элементный анализ для C₁₀H₁₂N₂O₃S • 0,02H₂O:
Рассчитано, %: C 49,25; H 5,12; N 11,49.

Найдено, %: C 49,42; H 4,95; N 11,29.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,44 (3H, т), 2,57 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,54 (2H, к), 9,03 (1H, шс).

ИК (KBr), см^-1: 3250, 1670, 1580, 1540.

41с) Метил-2-этокси-1-[[2'-5(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

Соединение (100 мг), полученное в рабочем примере (41b), и 4-бромметил-2-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил (193 мг), растворили в N, N-диметилформамиде (3,5 мл). К охлажденному льдом раствору в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 % в масле, 18 мг). Смесь перемешали 15 мин при охлаждении льдом, а затем 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли последовательно разбавленной соляной кислотой, водой и водным солевым раствором, а затем высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (121 мг, 55 %) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: (3H, т), 2,55 (3H, с,), 3,79 (3H, с), 4,52 (2H, к), 5,57 (2H, с), 7,15 (2H, д), 7,23 (2H, д), 7,86 (1H, д).

ИК (Neat), см^-1 : 1690, 1615, 1570, 1535.

41d) Метил 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

Соединение (120 мг), полученное в рабочем примере (41с), растворили в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл). К охлажденному льдом раствору добавили 1 н. NaOH (0,26 мл) и смесь при этой же температуре перемешали в течение 50 мин. Реакционную смесь подкислили 2 н. HCl и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой, высушили, а затем растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили желтое масло. Продукт кристаллизовали из смеси эфира и гексана и получили указанное соединение (81 мг, 77 %) в виде бледно-желтых кристаллов.

Т. пл. 208-210^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₄O₅S:
Рассчитано, %: C 61,21; H 4,52; N 11,42.

Найдено, %: C 60,98; H 4,55; N 11,27.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т), 2,42 (3H, с), 3,74 (3H, с), 4,42 (2H, к), 5,58 (2H, с), 7,2-7,7 (7H, м), 7,82 (1H, дд), 7,68 (1H, шс).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1700, 1620, 1580, 1535.

Рабочий пример 42. Динатриевая соль 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2.4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил] метил] -2-метокси-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

Соединение (0,5 г), полученное в рабочем примере 9, суспендировали в метаноле (10 мл). К суспензии добавили водный раствор (5 мл) гидроксида натрия (90 мг) и смесь перемешали 10 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор сконцентрировали до сухости с образованием сырых кристаллов. После перекристаллизации из смеси этанол-эфир получили указанное соединение в виде бледно-желтых кристаллов (0,28 г, 49 %).

Т. пл. 263-266^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₃H₁₆N₄O₅SNa₂ • 1,0H₂O (мол. м. 524,46):
Рассчитано, %: C 52,67; H 3,46; N 10,68.

Найдено, %: C 52,88; H 3,43; N 10,45.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,37 (2H, с), 4,00 (3H, с), 5,80 (2H, с), 7,16-7,50 (8H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1680, 1620, 1575, 1545, 1460, 1395, 1360.

Рабочий пример 43. 2-этило-1-[[3'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

43а) 4'-метил-3-цианобифенил.

Это соединение было синтезировано в соответствии с известной процедурой (E. Hamana, S.Furushima & t.Hiyama, Chem. Lett. 1989, 1711).

Т. пл. 71-73^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 7,28 (2H, д), 7,46 (2H, д), 7,51 (1H, т), 7,60 (1H, тд), 7,79 (1H, тд), 7,84 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 2230, 1475, 825, 800.

43b) 4'-метилбифинил-3-карбоксамидоксим.

К раствору гидроксиламингидрохлорида (2,61 г) в DMCO (20 мл) добавили раствор 20 % NaOMe в метаноле (7,25 г) и смесь перемешали 10 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили раствор соединения (1,45 г), полученного в рабочем примере (43а), в DMCO (10 мл). К реакционной смеси добавили воду и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили. Растворитель выпарили в вакууме, остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бесцветные кристаллы (1,30 г, 76,6 %).

Т. пл. 134-136^oC.

¹H-ЯМр (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 4,93 (2H, ш.с.), 7,25 (2H, д), 7,41-7,66 (5H, м), 7,85 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 3495, 3385, 1660, 1585. 1440, 1375, 940, 925, 900, 795.

43с) 5-трихлорметил-3-(4'-метилбифинил-3-ил)1,2,4-оксадиазол.

К суспензии соединения (1,30 г), поученного в рабочем примере (43b), в толуоле (30 мл) добавили трихлоруксусный ангидрид (2,13 г). Смесь перемешали 30 мин при 80^oC. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости и остаток распределили между водой и этилацетатом. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бесцветное масло (2,09, количественно).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 7,28 (2H, д), 7,55 (2H, д), 7,56 (1H, т), 7,76 (1H, тд), 8,07 (1H, тд), 8,32 (1H, т).

ИК (Neat), см^-1 : 1570, 1515, 1460, 1355, 1335, 850, 825, 800, 745, 690.

43d) 3-(4'-бромметилбифенил-3-ил)-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

К раствору соединения (29,09 г), полученного в рабочем примере (43с), в CCl₄ (50 мл) добавили НБС (1,10 г) и БПО (0,20 г). Смесь облучили светом. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и нерастворимые материалы отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем (Merk. Art. 9385 (1980), AcOEt:н-гекс. = 1:10) и получили бесцветный сироп (2,40 г, 60 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4,57 (2H, с), 7,49-7,68 (5H, м), 7,75-7,79 (1H, м), 8,09-8,17 (1H, м), 8,33 (1H, м).

43е) Метил-2-этило-1-[[3'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил] метил]-4-метилено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

К раствору метил 2-этилтио-4-метил-1H-тиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилата (0,80 г) в ДМФ (10 мл) при охлаждении льдом добавили гидрид натрия (60 % в масле, 0,14 г). Смесь перемешали 10 мин, а затем при охлаждении льдом добавили раствор соединения (1,53 г), полученного в рабочем примере (43d), в ДМФ (10 мл). Смесь перемешали 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределили между водой и этилацетатом. Органический слой промыли водой, насыщенным рассолом и высушили. Растворитель выпарили в вакууме и остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем, получив в результате бесцветные кристаллы. К раствору кристаллов в смеси хлороформ (10 мл) - метанол (10 мл) добавили 1 н. NaOH (3 мл) и смесь перемешали 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали и 1 н. HCl довели pH смеси до значения 3-4. Смесь распределили между CHCl₃ и водой. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали до сухости с выделением сырых кристаллов. Перекристаллизация из смеси метанол-этилацет позволила получить бесцветные кристаллы (0,74 г, 84 %).

Т. пл. 248-251 (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₄O₄S₂ • 0,5 H₂:
Рассчитано, %: C 58,24; H 4,50; N 10,87.

Найдено, %: C 58,24; H 4,38; N 10,77.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т), 2,63 (3H, с), 3,30 (2H, к), 3,78 (3H, с), 5,75 (2H, с), 7,27 (2H, д), 7,51-7,60 (3H, м), 7,69-7,78 (2H, м), 7,98 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 1780, 1755, 1690, 1460, 1320, 1170, 1090, 760.

43f) 2-этилтио-1-[[3'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Соединение (0,60 г), полученное в рабочем примере (43e), суспендировали в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - H₂O (20 мл). К суспензии добавляли гидрид лития (0,25 г, 5,96 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь сконцентрировали, водный остаток с добавлением 1 н. HCl довели до pH 3. Выпавшие при этом кристаллы отфильтровали и высушили. Кристаллы перекристаллизовали и выделили бесцветные кристаллы (0,33 г, 56,7 %).

Т. пл. 177-179^oC (разл).

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₄O₄S₂ • 0,5H₂O:
Рассчитано, %: C 57,47; H 4,22; N 11,17.

Найдено, %: C 57,63; H 4,04; N 11,17.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,35 (3H, т), 2,56 (3H, c), 3,26 (2H, к), 5,73 (2H, c), 7,26 (2H, д), 7,65 (1H, т), 7,69 (2H, д), 7,81 (1H, тд), 7,90 (1H, тд), 8,08 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 1770, 1755, 1650, 1530, 1460, 1165, 765.

Рабочий пример 44. 2-этилтио-1-[[4'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -бифенил-4-ил] метил] -4-метилтиено [3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

44а) 4'-Метил-4-цианобифенил.

Это соединение синтезировали аналогично процедуре, описанной в рабочем примере (43а).

Т. пл. 108-109^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,42 (3H, с), 7,29 (2H, д), 7,50 (2H, д), 7,64-7,75 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 2225, 1495, 815.

44b) 4'-Метилбифенил-4-карбоксамидоксим.

Это соединение синтезировали по процедуре, аналогичной описанной в рабочем примере (43b).

44c) 3-(4'-метилбифенил-4-ил)-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

Это соединение синтезировали по процедуре, аналогичной описанной в рабочем примере (43с).

Т. пл. 126-127^oC. Выход 75 %.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,42 (3H, с), 7,29 (2H, д), 7,55 (2H, д), 7,72 (2H, д), 8,17 (2H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1610, 1585, 1540, 1470, 1420, 1345, 905, 855, 845, 825, 810, 755, 725.

44d) 3-(4'-бромметилбифенил-4-ил)-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

Указанное соединение было получено в виде бесцветных игольчатых кристаллов (71 %) из соединения, полученного в рабочем примере (44с), по способу, приведенному в рабочем примере (43d).

Т. пл. 113-116^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4,56 (2H, с), 7,51 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,20 (2H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1475, 1400, 1350, 845, 830, 800, 760, 755.

44е) Метил 2-этилтио-1-[[4'-(2,5-динидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

Указанное соединение было получено в виде бледно-желтых кристаллов (0,4 г, 25 %) из соединения (1,53 г), полученного в рабочем примере (44d), способом, аналогичным описанному в рабочем примере (43е).

Т. пл. 251-255^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₄O₄S₂:
Рассчитано, %: C 55,85; H 4,43; N 10,98.

Найдено, %: C 58,89; H 4,35; N 10,81.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,36 (3H, т), 2,57 (3H, c), 3,27 (2H, к), 3,70 (3H, c), 5,70 (2H, c), 7,22 (2H, д), 7,72 (2H, д), 7,87 (4H, c).

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1690, 1460, 1320, 1305, 1255, 1240, 1160, 1090, 760.

44f) 2-Этилтио-1-[[4'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Указанное соединение было получено в виде бесцветных кристаллов (0,29 г, 90 %) из соединения (0,33 г), полученного в рабочем примере (44е), по методу, аналогичному описанному в рабочем примере (43f).

Т. пл. 202-204^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₄O₄S₂:
Рассчитано, %: C 57,68; H 4,19; N 11,21.

Найдено, %: C 57,83; H 4,48; N 11,39.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,35 (3H, т), 2,56 (3H, с), 3,26 (2H, к), 5,72 (2H, с), 7,24 (2H, д), 7,72 (2H, д), 7,87 (4H, с),
ИК (KBr), см^-1: 1760, 1640, 1610, 1600, 1535, 1460, 1165, 770.

Рабочий пример 45. 2-Этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) метил-бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

45а) 4'-Метил-2-гидроксиметилбифенил.

К охлажденной льдом суспензии литий-алюминийгидрида (1,79 г) в тетерагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли раствор 4-метилбифенил-2-карбоновой кислоты (5,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали 17 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат (10 мл) и воду (50 мл), а затем нерастворимые материалы отфильтровали через целит. Фильтрат сконцентрировали до сухости и остаток растворили в этилацетате. Раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и высушивали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем и получали указанное соединение в виде бесцветного сиропа (3,95 г, 84 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 4,62 (2H, с), 7,20-7,41 (7H, м), 7,51-7,56 (1H, м).

ИК (Neat), см^-1: 3350, 3020, 2920, 1480, 1440, 1030, 1000, 820, 755.

45b) 4'-Метил-2-хлорметилбифенил.

К охлажденному льдом раствору соединения (3,95 г), полученного в рабочем примере (45а), в хлороформе (50 мл) по каплям добавили тионилхлорид (3,56 г). К смеси затем добавили одну каплю диметилформамида и смесь прокипятили с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости, а остаток суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили, растворитель выпарили при пониженном давлении и получили указанное соединение в виде палево-желтого масла (4,15 г, 96 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 4,53 (2H, с), 7,23-7,41 (7H, м), 7,50-7,56 (1H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1480, 1440, 1260, 1480, 1000, 825, 820, 755, 690, 655.

45с) 4'-Метил-2-цианометилбифенил.

К раствору соединения (4,15 г), полученного в рабочем примере (45b), в ацетонитриле (50 мл) добавляли цианид калия (2,5 г) и 18-краун-6 (0,5 г). Смесь прокипятили 10 ч с обратным холодильником. Нерастворимые материалы отфильтровывали, а фильтрат сконцентрировали до сухости. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и высушивали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем и получали указанное соединение в виде бледно-желтого масла (3,71 г, 93 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, c), 3,62 (2H, c), 7,14-7,39 (7H, м), 7,50-7,55 (1H, м).

ИК (Neat), см^-1: 2240, 1480, 820, 760.

45d) 4'-Метилбифенил-2-ацетамидоксим.

К раствору гидроксиламингидрохлорида (1,68 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавили раствор 28 %-ного раствора метоксида натрия в метаноле (4,65 г) и смесь перемешивали 20 мин при комнатной температуре. К смеси добавляли раствор соединения, полученного в рабочем примере (45с), в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали 1,5 ч при 100^oC. Реакционную смесь распределили между водой и этилацетатом. Органический слой промыли водой и высушивали, а затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,92 г, 79 %).

Т. пл. 127-128^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,40 (3H, c), 3,46 (2H, c), 4,33 (2H, ш с), 7,18-7,43 (8H, м).

ИК (KBr), см^-1: 3450, 3350, 1670, 1590, 1480, 1380, 940, 820, 760.

45е) 3-(4'-метилбифенил-2-ил)метил-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

Соединение, полученное в рабочем примере (45d) (0,92 г), суспендировали в толуоле (20 мл). К суспензии добавляли трихлоруксусный ангидрид (1,42 г) и смесь перемешивали при 80-90^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости, остаток растворили в этилацетате, промыли водой и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (1,25 г, 88 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ: 2,40 (3H, c), 4,11 (2H, c), 7,19-7,42 (8H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1580, 1490, 1355, 1050, 860, 800, 760, 735, 705.

45f) 3-(4'-брометилбифенил-2-ил)метил-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

К раствору соединения (1,25 г), полученного в рабочем примере (45е), в четыреххлористом углероде (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,67 г) и α,α-азо-бисизобутиронитрил (0,1 г) и смесь прокипятили 1 ч с обратным холодильником. Нерастворимые материалы отфильтровывали и фильтрат сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бледно-желтый сироп (0,91 г, 60 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4,10 (2H, c), 4,55 (2H, c), 7,23-7,41 (8H, м).

45g) Метил-2-этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) метилбифенил-4-ил]метил]тиено[3,4-d]]имидазол-4-метил-6-карбоксилат.

К охлажденному льдом раствору метил-2-этилтио-4-метилтиено-[3,4-d]имидазол-6-карбоксилата (0,75 г) в диметилфрмамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60 % в масле, 0,13 г) и смесь перемешивали 10 мин. К охлажденной льдом смеси по каплям добавляли раствор соединения (0,91 г), полученного в рабочем примере (45f), в диметилформамиде (5 мл) и затем перемешивали 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли насыщенным водным рассолом и высушили. Растворитель выпарили в вакууме и остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем, получив в результате бледно-желтый сироп. Сироп растворили в смеси хлороформ (5 мл) - метанол (10 мл), затем к раствору добавили 1 н. NaOH (2 мл) и перемещали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости и остаток разбавили водой. pH водного раствора 1 н. HCl довели до 3 и проэкстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой, высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовали из смеси этилацетат-метанол и получили указанное соединение в виде палево-желтых игольчатых кристаллов (0,31 г, 20 %).

Т. пл. 172-173^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₄O₄S₂ (мол. м. 520, 63):
Рассчитано, %: C 59,98; H 4,65; N 10,76.

Найдено, %: C 59,78; H 4,55; N 10,41.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т), 2,61 (3H, с), 3,28 (2H, к), 3.76 (3H, с), 3,83 (2H, с), 7.16-7,39 (8H, м), 8,68 (1H, ш.с).

ИК (KBr), см^-1: 1765, 1695, 1685, 1600, 1540, 1460, 1430, 1320, 1240, 1170, 1090, 760.

45h) 2-Этилтио-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) метилбифенил-4-ил]-метил]тиено[3,4-d]имидазол-4-метил-6-карбоновая кислота.

К раствору соединения (0,25 г), полученного в рабочем примере (45g), в смеси тетрагидрофуран (10 мл) - вода (5 мл) добавили литийгидроксид-моногидрат (0,10 г) и смесь прокипятили 30 ч с обратным холодильником, 1 н. HCl довели pH смеси до 3 и проэкстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой, высушили, а растворитель выпарили при пониженном давлении и выделили сырые кристаллы. В результате перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получили указанное соединение в виде палево-желтых игольчатых кристаллов (0,18 г, 74 %).

Т. пл. 184-186 (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₄O₄S₂ (мол. м. 506, 61):
Рассчитано, %: C 59,27; H 4,38; N 11,06.

Найдено, %: C 59,10; H 4,22; N 10,91.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,35 (3h, т), 3,26 (2H, к) 3,80 (2H, с), 5,73 (2H, с), 7,20-7,40 (8H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1810, 1790, 1650, 1535, 1460, 1326, 1170, 760.

Рабочий пример 46. 2-Этилтио-1-[[2'-(1,4-дигидро-3-трифторметил-5-оксо-1,2,4-триазолил- 4-ил)бифенил-4-ил]метил] тиено[3,4-d]имидазол-4-метил-6-карбоновая кислота.

46a) 4-(4'-Метилбифенил-2-ил)семикарбозид.

К охлаждаемому льдом раствору (4'-метилбифенил-2-ил)карбоновой кислоты (3,0 г) и триэтиламина (2,2 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота добавили ДППА (1,4, мл) и смесь перемешали при этой же температуре 4 ч. К реакционной смеси добавили воду и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и высушивали. Полученный раствор по каплям добавляли к нагретому до 80^oC бензолу (150 мл). Смесь затем перемешали 20 мин при той же температуре. Полученный таким образом раствор изоцианата по каплям добавили к раствору гидразина (2,0 мл) в бензоле (50 мл), нагретому до 70^oC в течение 90 мин. Порошкообразный продукт, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, промывали этилацетатом и высушили, получив при этом указанное соединение в виде белого порошка (2,9 г, 85 %).

Т. пл. 148-151^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₅N₃O • 0,5H₂O:
Рассчитано, %: C 68,66; H 6,33; N 17,16.

Найдено, %: C 68,80; H 6,34; N 17,18.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,40 (3H, с), 3,55 (2H, ш.с), 6,11 (1H, ш с), 7,0-7,4 (7H, м), 8,21 (1H, д), 8,32 (1H, ш с).

ИК (KBr), см^-1: 1690, 1615, 1580, 1520.

46b) 3-Трифторметил-4-(4'-метилбифенил-2-ил)-1,2,4-тиазол-5-он.

К охлаждаемому льдом раствору соединения (700 мг), полученного в рабочем примере (46а), в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавили трифторуксусный ангидрид (0,43 мл) и пиридин (0,32 мл). Смесь при охлаждении льдом перемешивали 1 ч, а затем еще 20 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду и смесь проэкстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток растворили в бензоле (8 мл) и к раствору добавили оксихлорид фосфора (1,5 мл). Смесь перемешивали 4 ч при 80^oC. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток растворили в этилацетате (30 мл). Раствор промыли водой и водным солевым раствором, а затем раствор сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бледно-коричневого масла (620 мг, 66 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,42 (3H, с), 7,1-7,5 (7H, м), 8,17 (1H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1620, 1520, 1510.

46c) 4-(4'-Метилбифенил-2-ил)-3-метоксиметокси-5-трифторметил- 1,2,4-триазол.

К охлаждаемому льдом раствору соединения (600 мг), полученного в рабочем примере (46b), и триэтиламина (0,34 мл) в дихлорметане (12 мл) в атмосфере азота добавили хлорметиловый эфир (0,17 мл). Смесь перемешали 9 ч и затем добавили триэтиламин (0,15 мл) и хлорметиловый эфир (0,17 мл). Смесь при охлаждении льдом перемешали в течение 13 ч. Растворитель выпарили при пониженном давлении. К остатку добавили разбавленную соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бледно-желтое масло (395 мг, 57 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,34 (3H, с), 3,40 (3H, с), 9,91 (2H, с), 7,0-7,5 (8H, м).

ИК (neat), см^-1: 1620, 1600, 1580, 1520.

46d) 4-(4'-бромметилбифенил-2-ил)-3-метоксиметокси-5-трифторметил-1,2,4-триазол.

К раствору соединения (390 мг), полученного в рабочем примере (46с), в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили N-бромсукцимид (230 мг) и α,α-азобисизобутиронитрил (20 мг). Смесь перемешали 4,5 ч при 80^oC. Реакционную смесь разбавили хлороформом, раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (380 мг, 80 %) в виде палево-желтого масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,39 (3H, с), 4,48 (2H, с), 4,94 (2H, с), 7,2-7,6 (8H, м).

ИК (neat), см^-1: 1615, 1600, 1575.

46e) Метоксиметил-2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

Смесь метил-2-этилтио-4-метилтиено-[3,4-d]имидазол-6-карбоксилата (2,15 г) с 1 н. LiOH (8 мл) и метанолом (25 мл) перемешали 60 ч при 70^oC. Метанол выпарили при пониженном давлении. К остатку добавили 1 н. HCl. Результирующий осадок отфильтровали, промыли хлороформом и высушили. Полученный таким образом коричневый порошок (560 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл). К суспензии добавили триэтиламин (0,35 мл) и хлорметиловый эфир (0,19 мл). Смесь перемешивали 2 ч. К реакционной смеси добавили разбавленную соляную кислоту и смесь проэкстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и сконцентрировали по сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (445 мг, 19 %) в виде белого порошка.

Т. пл. 128-130^oC.

Элементный анализ для C₁₁H₁₄N₂O₃S₂:
Рассчитано, %: C 46,14; H 4,93; N 9,78.

Найдено, %: C 45,90; H 4,93; N 9,56.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,45 (2H, т), 2,64 (3H, с), 3,31 (2H, к), 3,53 (3H, с), 9,29 (1H, шс).

ИК (KBr), см^-1: 1640, 1620, 1540.

46f) 2-Этилтио-1-[[2'-(1,4-дигидро-3-трифторметил-5-оксо-1,1,4- триазол-4-ил)бифенил] метил]тиено[3,4-d]имидазол-4-метил-метил- 6-карбоновая кислота.

Соединение (280 мг), полученное в рабочем примере (46e), и соединение, полученное в рабочем примере (46d), растворили в N,N-диметилформамиде 912 мл). К охлаждаемому льдом раствору в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 % в масле, 47 мг).

Смесь перемешивали 2 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавили разбавленную соляную кислоту и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и водным рассолом, а затем высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили желтое масло (464 г). Масло растворили в смеси трифторуксусной кислоты (4 мл) и хлороформа (5 мл). Раствор перемешали 5 ч при 70^oC. Реакционную смесь разбавили хлороформом, промыли водой, высушили и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (60 мг, 10 %) в виде бледно-коричневого порошка.

Т. пл. 178-180^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₀N₅O₃S₂F₃ • 0,5H₂O:
Рассчитано, %: C 52,81; H 3,72; N 12,32.

Найдено, %: C 52,83; H 3,54; N 12,30.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т), 2,60 (3H, с), 3,30 (2H, к), 5,67 (2H, с), 7,0-7,5 (7H, м), 8,06 (1H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1655, 1620, 1595, 1580, 1530.

Рабочий пример 47. Метил 2-этилтио-1-[[2'-[1,4-дигидро-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-4-ил] бифенил-4-ил] метил]тиено[3,4-d]-имидазол-4-метил-6-карбоксилат.

47a) 1-Ацетил-4-(4'-метолбифенил-2-ил)семикарбозид.

К раствору соединения (300 мг), полученного в рабочем примере (31a), в дихлорметане (5 мл) добавили уксусный ангидрид (0,12 мл) и пиридин (0,10 мл). Смесь перемешали 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в смесь воды со льдом и проэкстрагировали смесью хлороформа и этанола. Экстракт промыли водой, высушили и растворитель выпарили при пониженном давлении с последующим выделением указанного соединение (320 мг, 90 %) в виде белого порошка.

Т. пл. 203-205^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₁₇N₃O₂:
Рассчитано, %: C 67,83; H 6,05; N 14,83.

Найдено, %: C 67,53; H 5,90; N 14,84.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-D₆) δ: 1,75 (3H, с), 2,37 (3H, с), 7,0-7,4 (7H, м), 7,55 (1H, с), 7,94 (1H, д), 8,33 (1H, с), 9,59 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 1660, 1595, 1540.

47б) 3-Метил-4-(4'-метилбифенил-2-ил)-1,2,4-триазол-5-(4H)-он.

К раствору соединения (950 мг), полученного в рабочем примере (31a), в бензоле (920 мл) добавили оксихлорид фосфора (1,2 мл) и смесь перемешали в течение 20 ч при 90^oC. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток разбавили этилацетатом, а затем промыли водой и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (460 мг, 51 %) в виде белого порошка.

Т. пл. 102-104^oC.

Элементный анализ для C₁₆H_15 3O:
Рассчитано, %: C 72,43; H 5,70; N 15,84.

Найдено, % C: 72,37; H 5,68; N 15,96.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,40 (3H, с), 6,83 (1H, ш.с), 7,0-7,5 (7H, м), 8,20 (1H, д).

ИК (KBr) см^-1: 1640, 1575, 1530.

47c) 3-Метил-4-(4'-метилбифенил-2-ил)-1-метоксиметил-1,2,4- триазол-5(H)-он.

К охлаждаемому льдом соединению (250 мл), полученному в рабочем примере (31b), в дихлорметане (8 мл) в атмосфере азота добавили хлорметиловый эфир (0,18 мл) и триэтиламин (0,20 мл). Смесь перемешивали 23 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (75 мг, 25 %) в виде палево-желтого масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,09 (3H, с), 2,34 (3H, с), 3,28 (3H, с), 4,95 (2H, с), 7,0-7,4 (8H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1715, 1640, 1590, 1570, 1515.

47д) Метил-2-этилтио-1-[[2'[1,4-дигидро-1-метоксиметил-3-метил-5-оксо- 1,2,4-триазол-4-ил] бифенил-4-ил] метил]тиено[3,4-d]имидазол- 4-метил-6-карбоксилат.

К раствору соединения, полученного в рабочем примере (31c), в четыреххлористом углероде (5 мл) добавили N-бромсукцинимид (48 мг) и α,α-азобисизобутиронитрил (95 мл). Смесь перемешивали 5 ч при 80^oC. Реакционную смесь влили в водный раствор бикарбоната натрия и проэкстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бледно-желтое масло (34 мг). Это масло (34 мг) и метил-2-этитио-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоксилат (30 мг) растворили в N,N-диметилформамиде (4 мл). К охлаждаемому льдом раствору в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 % в масле, 5 мг). Смесь перемешали в течение ночи при комнатной температуре и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток разбивали этилацетатом, раствор промыли водой, водным рассолом и затем высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и почили указанное соединение (42 мг, 85 %) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т), 2,05 (3H, д), 2,62 (3H, с), 3,18 (3H, с), 3,30 (2H, к), 3,77 (3H, с), 4,91 (2H, д), 5,69 (2H, с), 7,0-7,4 (8H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1720, 1695, 1645, 1605, 1540.

47е) Метил-2-этилтио-1-[[2'-(1,4-дигидро-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-4-ил]метил]тиено[3,4-d]имидазол-4-метил-6-карбокмилат.

Соединение (42 мг), полученное в рабочем примере (31d) растворили в смеси трифторуксусной кислоты (1 мл) и хлороформа (1,5 мл) и раствор перемешивали 12 ч при 60^oC. Реакционную смесь разбавили хлороформом, промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получили палево-желтое масло. После кристаллизации из хлороформ-эфирной смеси получили указанное соединение (34 мг, 87 %) в виде бледно-желтых кристаллов.

Т. пл. 204 - 206^oC.

Элементный состав для C₂₆H₂₅N₅O₃S₂ • 0,4 CHCl₃:
Рассчитано, %: C 55,88; H 4,51; N 12,34.

Найдено, %: C 55,73; H 4,49; N 12,57.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,44 (3H, т), 2,41 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,33 (2H, к), 3,80 (3H, с), 5,77 (2H, с), 6,83 (1H, шс), 7,0-7,6 (7H, м), 8,18 (1H т).

ИК (KBr), см^-1: 1685, 1630, 1600, 1570, 1535, 1520.

Рабочий пример 48. 1[[2'-(2,4-дигидро-4-метил-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)бифенил-4-ил] -метил] -2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

48а) 4-Метил-1-[24(4-фенил)бензоил] семикарбозид.

К раствору 4'-метилбифенил-2-карбонилгидразида (2,3 г) в хлороформе (20 мл) добавили метилизоцианат (10 мл) и смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Результирующий кристаллический осадок отфильтровывали и очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол и получали бесцветные игольчатые кристаллы (0,86 г, 31 %).

Т. пл. 181-182^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₁₇N₃O₂:
Рассчитано, %: C 67,83; H 6,05; N 14,83.

Найдено, %: C 67,65; H 6,90; N 14,85.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,34 (3H, с), 3,30 (3H, д), 5,55 (1H, ш), 7,21 (2H, д), 7,32-7,56 (6H, м), 7,85 (1H, с), 9,79 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 3380, 3250, 3220, 1690, 1645, 1540, 820, 760.

48b) 2,4-Дигидро-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-он.

Соединение (0,86 г), полученное в рабочем примере (48а), растворили в 1 н. NaOH (8 мл) и раствор прокипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, 1 н. HCl pH раствора довели до 3-4 и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили сырые кристаллы. После перекристаллизации из этилацетат-гексановой смеси получили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (0,60 г, 74 %).

Т. пл. 181-182^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₁₅N₃O:
Рассчитано, %: C 72,43; H 5,70; N 15,84.

Найдено, %: C 72,54; H 5,74; N 15,95.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,37 (3H, с), 2,55 (3H, с), 7,16 (2H, д), 7,22 (2H, д), 7,42-7,65 (4H, м), 9,72 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 3180, 3060, 1700, 1490, 1465, 1330, 1080, 1040, 960, 820, 800, 780, 760, 750, 700, 650.

48с) 2,4-Дигидро-2-метоксиметил-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-он.

К охлаждаемому льдом раствору соединения (0,40 г), полученного в рабочем примере (48b), в ДМФ (1 мл) добавили гидрид натрия (60 % в масле, 72 мг). Смесь перемешивали 30 мин, а затем добавили хлорметиловый эфир (0,14 г). Реакционную смесь перемешивали при 0^o в течение 1,5 ч, а затем разбавили водой и проэкстрагировали уксусной кислотой. Экстракт промывали водой и высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,40 г, 87 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,35 (3H, с), 2,55 (3H, с), 3,43 (3H, с), 5,20 (2H, с), 7,14 (2H, д), 7,21 (2H, д), 7,40-7,64 (4H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1720, 1490, 1460, 1440, 1395, 1380, 1330, 1295, 1175, 1095, 1040, 920, 820, 785, 760.

48d) 5-(4'-бромметилбифенил-2-ил)-4,5-дигидро-1-метоксиметил-4-метил-1,2,4-триазол-3-он.

Соединение (0,40 г), полученное в рабочем примере (48с), НБС (0,23 г) и бензоилпероксид (17 мг) добавили к четыреххлористому углероду (10 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником и облучением светом один час. Нерастворимые материалы отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили сырые кристаллы. После перекристаллизации их из этилацетат-гексановой смеси получили указанное соединение в виде бесцветных призм (0,38 г, 73 %).

Т. кип. 137-138^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₈N₃BrO₂ • 0,5 H₂O:
Рассчитано, %: C 54,42; H 4,82; N 10,58.

Найдено, %: C 54,50; H 4,66; N 10,51.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,60 (3H, с), 3,41 (3H, с), 4,49 (2H, с), 5,19 (2H, с), 7,29 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,45-7,67 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1710, 1490, 1470, 1455, 1440, 1375, 1380, 1295, 1235, 1180, 1090, 915, 860, 855, 790, 765, 755, 610.

48е) Метил-1-[[2'-(2,4-дигидро-2-метоксиметил-4-метил-3-оксо-1,2,4- триазол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоксилат.

К охлаждаемому льдом раствору метил-2-этилтио-4-метилтиено-[3,4-d]-имидазол-6-карбоксилата (0,26 г) в ДМФ (1 мл) добавили гидрид натрия (60 % в масле, 48 мг). Смесь перемешивали 20 мин. К реакционной смеси добавили соединение (0,38 г), полученное в рабочем примере (36d), и реакционную смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Экстрактный раствор промыли водой и высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,30 г, 55 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, с), 2,55 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,30 (2H, к), 33,37 (3H, с), 3,77 (3H, с), 5,18 (2H, с), 5,71 (2H, с), 7,19 (2H, д), 7,25 (2H, д), 7,42-7,64 (4H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1705, 1605, 1540, 1460, 1440, 1320, 1240, 1170, 1095, 755.

48f) Метил-2-этилтио-1-[[2'(2,4-дигидро-4-метил-3-оксо-1,2,4- триазол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]-имидазол-6- карбоксилат.

Соединение (0,30 г), полученное в рабочем примере (48e), растворили в смеси трифторуксусной кислоты (2 мл) и хлороформа (2 мл). Раствор перемешивали 5,5 дней при 60^oC. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,27 г, 96 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т), 2,53 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,30 (2H, к), 3,77 (3H, с), 5,71 (2H, с), 7,15 (2H, д), 7,23 (2H, д), 7,42-7,65 (4H, м).

ИК (Neat), см^-1: 1700, 1600, 1540, 1460, 1435, 1320, 1240, 1195, 1170, 1095, 750.

48g) 2-Этилтио-1-[[2'-(2,4-дигидро-4-метил-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота
Соединение (0,27), полученное в рабочем примере (48f), и литий-гидроксидмоногидрат (0,11 г) растворили в смеси ТГФ (2 мл) и воды (2 мл) и раствор перемешивали 8 ч при 60-70^oC. Реакционную смесь разбавили водой, нерастворимые материалы отфильтровали и 1 н. HCl довели pH фильтрата до значения 3-4. Кристаллический осадок отфильтровали и очистили на хроматографической колонке с силикагелем с выделением сырых кристаллов. После перекристаллизации из хлороформ-метанольной смеси получили указанное соединение в виде бледно-желтых призм (70 мг, 27 %).

Т. пл. 228-229^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₅O₃S₂ • 5 H₂O:
Рассчитано, %: C 58,35; H 4,70; N 13,61.

Найдено, %: C 58,64; H 4,59; N 13,71.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,46 (3H, т), 2,44 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,35 (2H, к), 5,61 (2H, с), 7,10 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,46-7,64 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1690, 1605, 1540, 1490, 1460, 1415, 1315, 1240, 1200, 1170, 1100, 940, 805, 780, 760.

Рабочий пример 49. 2-Этилтио-1-[[2'-(5-гидрокси-2-1,2,4-триазол-3-ил)бифенил-4- ил-метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

1-Метил-1-(4'-метилбифенил-2-карбонил)гидразид.

К раствору 4'-метилбифенил-2-карбоновой кислоты (3,2 г) и ДМФ (одна капля) в ТГФ (35 мл) по каплям добавили оксалилхлорид (2,9 г) и смесь перемешивали 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток по каплям добавили к раствору моноэтилгидразина (6,9 г) в ТГФ (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили, промыли водой и высушили. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде желтого масла (3,6 г, 100 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 2,62 (3H, с), 4,39 (2H/ ш), 7-, 19-7,47 (8H, м).

ИК (Neat), см^-1: 3300, 3200, 1630.

49b) 1-Метил-1-[2-(4-метилфенил)бензоил]семикарбозид.

К раствору соединения (3,6 г), полученного в рабочем примере (49a), в 1 н. HCl (37 мл) по каплям добавили водный раствор (30 мл) изоцианата натрия (2,6 г) и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Кристаллический осадок отфильтровали и перекристаллизовали из метанол-этилацетатной смеси и выделили указанное соединение в виде бесцветных призм (3,1 г, 74 %).

Т. пл. 217-218^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₁₇N₃O₂:
Рассчитано, %: C 67,83; H 6,05; N 14,83.

Найдено, %: C 67,99; H 6,02; N 15,03.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,34 (3H, с), 3,00 (3H, с), 6,08 (1H, ш), 7,19 (2H, д), 7,24-7,50 (6H, м), 8,15 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 3470, 3330, 1680, 1645, 1610, 1520, 1460, 1390, 1340, 825, 755.

49c) 1-Метил-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-3-гидрокси-1,2,4-триазол.

В соответствии с процедурой, описанное в рабочем примере (48b), указанное соединение было получено в виде бесцветных призм (2,7 г, 93 %) из соединения (3,1 г), полученного в рабочем примере (49b).

Т. пл. 271-272^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₁₅N₃O:
Рассчитано, %: C 72,43; H 5,70; N 15,84.

Найдено, %: C 72,30; H 5,74; N 15,79.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,95 (3H, с), 7,06 (2H, д), 7,18 (2H, д), 7,51-7,68 (4H, м), 10,84 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 1580, 1510, 1490, 1440, 1325, 1275, 890, 880, 840, 820, 760, 620.

49d) 3-Этоксикарбонилокси-1-метил-5-(4'-метилбифенил-2-ил)-1,2,4-триазол.

К суспензии соединения (0,65 г), полученного в рабочем примере (49с), и триэтиламина (0,29 г) в метиленхлориде (10 мл) добавили этилхлорформиат (0,31 г) и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли водой и высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,55 г, 68 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 (3H, т), 2,34 (3H, с), 3,02 (3H, c) 4,37 (2H, к), 7,09 (2H, д), 7,41-7,64 (4H, м).

ИК (Neat), см ^-1: 1780, 1505, 1360, 1230.

49е) 5-(4-бромметилфенил-2-ил-3-этоксикарбонилокси-1-метил-1,2,4-триазол.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48d), указанное соединение было получено в виде бесцветного масла (0,63 г, 94 %) из соединения (0,55 г), полученного в рабочем примере (49d).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т), 3,05 (3H, с), 4,37 (2H, к), 4,48 (2H, с), 7,19 (2H, д), 7,54-7,66 (4H, м).

ИК (Neat), см^-1 : 1770, 1500, 1470, 1435, 1400, 1360, 1230, 760.

49f) Метил 1-[[2'-(3-этоксикарбонилокси-1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил]-2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6- карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48е), указанное соединение было получено в виде бесцветного масла (0,22 г, 25 %) из соединения (0,63 г), полученного в рабочем примере (49е).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 (3H,т), 1,41 (3H, т), 2,63 (2H, с), 2,97 (3H, c), 3,29 (2H, к), 3,76 (3H, с), 4,36 (2H, к), 5,69 (2H, с), 7,14 (4H, с), 7,42-77,64 (4Н, м).

ИК (Neat), см^-1 :1780, 1690, 1605, 1540, 1510, 1460, 1440, 1365, 1320, 1240, 1170, 1090, 760.

49g) 2-этилтио-1-[[2'-(3-гидрокси-1-метил-1,2,4-триазол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d] имидазал-6-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48g), указанное соединение было получено в виде бесцветных призм из соединения (0,22 г), полученного в рабочем примере (49е).

Т. пл. 236-237^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₅O₃S₂ • 0,2 H₂O:
Рассчитано, %: C 59,97; H 4,63; N 13,75.

Найдено, %: C 59,00; H 4,76; N 13,68.

¹H-ЯМР(200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,33 (3H, т), 2,55 (3H, с), 2,92 (3H, с), 3,24 (2H, к), 5,69 (2H, c), 7,12 (4H, c-подобный), 7,50-7,68 (4H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1690, 1640, 1600, 1585, 1540, 1460, 1415, 1370, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1095, 935, 775, 765.

Рабочий пример 50. 1-[[2'-(2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-2- этилтио-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

50а) 2,5-дигидро-5-(4'метилбифенил-2-ил)-1,2,4-тиазол-3-он.

1-(4-метилфенил)бензоил] семикарбозид (4,6 г) и оксихлорид фосфора (10,3 г) суспендировали в бензоле (100 мл), а затем суспензию прокипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К остатку добавили воду и выпавшие кристаллы отфильтровали. После перекристаллизации из метанола получили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (3,4 г, 79 %).

Т. пл. 245-246^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₅H₁₃N₃O:
Рассчитано, %: C 71,70; H 5,21; N 16,72.

Найдено, %: C 71,37; H 5,42; N 16,72.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 4,84 (2H, ш. с), 7,17 (4H, с) 7,39-7,58 (3H, м), 7,85-7,89 (1H, м).

ИК (KBr), см^-1: 3260, 3080, 1670, 1655, 1605, 1580, 1025, 820, 765, 750.

50b) 1,2-(&(2,4-дигидро-1,2-(& (2,4-)бис(метоксиметил)-3-(4-метилбифенил-2-ил)1,2,4-триазол-3-он.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48с), смесь изомеров (1:2) указанного соединения была получена в виде бесцветного масла (1,6 г, 73 %) из соединения (1,6 г), полученного в рабочем примере (50а).

¹H-ЯМР(200 МГц, CDCl₃), δ: 2,38 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,30 (1H, с) 3,40 (2H, с), 4,30 (2H, с), 4,56 (2H, с) 7,20-7,30 (4H, м), 7,39-7,54 (4H, м).

ИК (Neat), см^-1 : 2220, 1685, 1480, 1440, 1360, 1290, 1240, 1190, 1090, 915, 820, 760.

50с) 3-(4'-Бромметилбифенил-2-ил)-1,2-(& 2,4-дигидро-1,2-(& 2,4)-бис(метоксиметил)-1,2,4-триазол-3-он.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48d), смесь изомеров (1:2) указанного соединения была получена в виде бесцветного масла (2,0 г, 100 %), из соединения, полученного в рабочем примере (50b).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,10 (3H, с), 3,23 (1H, с), 3,41 (2H, с), 4,31 (2H, с), 4,54 (2H, с), 7,35-7,65 (8H, м).

ИК (Neat), см^-1: 2210, 1680, 1440, 1360, 1285, 1240, 1230, 1190, 915, 760.

50d) Метил-2-этилтио-1-[[2'-(1,2-& 2,4)-дигидро-1,2-(& 2,4)-бис-метоксиметил)-5-оксо-1,2,4-триазол-3-ил]метил]-4-метил-тио-[3,4-d]имидазол-6-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48е), смесь изомеров указанного соединения была получена в виде палево-желтого масла (0,65 г, 43 %) из соединения (1,0 г), полученного в рабочем примере (50 с).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т), 2,62 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,26 (1H, с), 3,30 (2H, к), 3,36 (2/3H, с), 3,77 (3H, с), 4,22 (2H, с), 4,22 (2H, с), 4,42 (2H, с), 5,72 (2H, с), 7,21-7,57 (8H, м).

ИК, см^-1: 2220, 1690, 1600, 1540, 1460, 1430, 1360, 1320, 1285, 1240, 1195, 1165, 1090, 755.

50е) Метил-2-этилтио-1-[[2'-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-триазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48f), указанное соединение было получено в виде желтых призм (0,28 г, 50 %) из соединения (0,65 г), полученного в рабочем примере (50d).

Т. пл. 272-273^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₅O₃S₂:
Рассчитано, %: C 59,39; H 4,58; N 13,85.

Найдено, %: C 59,17; H 4,74; N 13,81.

¹H-ЯМР (200 МГц- d₆) δ: 1,36 (3H, т), 2,56 (3H, с), 3,26 (2H, к), 3,70 (3H, с), 5,66 (2H, с), 6,96 (2H, ш. с), 7,12 (2H, д), 7,22 (2H, д), 7,41-7,63 (3H, м), 7,69 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 3275, 3100, 1680, 1660, 1535, 1450, 1430, 1320, 1235, 1160, 1090, 755.

50f) 2-Этилтио-1-[[2'-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-триазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6- карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере (48g), указанное соединение было получено в виде бесцветных игольчатых кристаллов (0,17 г, 65 %) из соединения (0,27 г), полученного в рабочем примере (50е).

Т. пл. 205-207^o (разложение).

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₅O₃S₂:
Рассчитано, %: C 58,64; H 4,31; N 14,25.

Найдено, %: C 58,30; H 4,16; N 14,12.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,35 (3H, т), 2,54 (3H, с), 3,24 (2H, к), 5,70 (2H, с), 6,95 (2H, с), 7,15 (2H, д), 7,22 (2H, д), 7,41-7,63 (3H, м), 7,69 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 1660, 1650, 1595, 1535, 1450, 1305, 1240, 1160.

Рабочий пример 51. Метил 2-н-бутил-1-[[2'-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил) бифенил-4-ил]-метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

51а) Метил-2-н-бутил-1-[[2'-(т-бутоксикарбониламино)-бифенил)-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Метил-2-бутил-1-[[2'-(т-бутоксикарбонил)бифенил-4-ил] метил] -бензимидазол-7-карбоксилат (600 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворили в N,N-диметилформамиде (3 мл). К охлаждаемому льдом раствору в атмосфере азота по каплям добавили дифенилфосфорилазид (ДППА) (0,32 мл). Смесь перемешивали 4,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой три раза и высушили. Полученный таким образом раствор сконцентрировали при пониженном давлении до объема, равного 20 мл. Концентрат при перемешивании при 80^oC по каплям добавили к толуолу (25 мл). Смесь перемешивали при той же температуре 20 мин. К реакционной смеси добавили т-бутанол (15 мл) и смесь перемешивали 17 ч. Растворитель выпарили при пониженном давлении, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (510 мг, 73 %) в виде бледно-желтого масла.

51b) Метил 2-н-бутил-1-[(2'-аминобифенил-4-ил) метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Соединение (510 мг), полученное в рабочем примере (51 а), растворили в концентрированной HCl (0,8 мл) и метаноле (10 мл), а затем раствор перемешивали 70 мин при 70^oC. Растворитель удалили при пониженном давлении. К осадку добавили водный раствор бикарбоната и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили. Растворитель выпарили при пониженном давлении и получили бледно-желтое масло, которое кристаллизовали из эфира с образованием указанного соединения (370 мг, 90 %) в виде белых кристаллов.

Т. пл. 97-99^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₃O₂:
Рассчитано, %: C 75,52; H 6,58; N 10,16.

Найдено, %: C 75,27; H 6,81; N 9,99.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0.95 (3H, т), 1,4-1,6 (2H, м), 1,8-2,0 (2H, м), 2,92 (2H, т), 3,65 (2H, ш с), 3,73 (3H, с), 5,79 (2H, с), 6,7-7,5-)9H, м), 7,64 (1H, дд), 7,95 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 1720, 1630, 1600, 1575, 1520.

51c) Метил-2-н-бутил-1-[[2'-(этоксикарбонилметиламино)бифенил-4-ил] -метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Соединение (408 мг) растворили в N, N-диметилформамиде (12 мл) и к раствору при комнатной температуре добавили карбонат калия (150 мг). Смесь перемешивали 63 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток распределили между водой и этилацетатом. Органический слой высушили, сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистки на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (139 мг, 28 %) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3H, т), 1,24 (3H, т), 1,4-1,6 (2H, м), 1,8-2,0 (2H, м), 2,93 (2H, т), 3,73 (3H, с), 3,85 (2H, д), 4,17 (2 H, к), 4,51 (1H, т), 5,79 (2H, с), 6,55 (IH, д), 6,7-7,5 (8H, м), 7,64 (IH, дд), 7,95 (1H, дд).

ИК (Neat), см^-1 : 1745, 1720, 1600, 1580, 1520, 1505.

51d) Метил 2-н-бутил-1-[[2'-[(N-хлороацетилкарбамоил)-(N-этоксикарбонил-метил)амино]бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

К охлаждаемому льдом раствору соединения (260 мг), полученного в рабочем примере (51с), в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавили по каплям хлорацетилизоцианат (80 мкл). Смесь перемешивали 2 ч при той же температуре и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (193 мг, 60 %) в виде белого порошка.

Т. пл. 149-151^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₃₅N₄O₆Cl • O • 2H₂O:
Рассчитано, %: C 63,65; H 5,73; N 9,00.

Найдено, %: C 63,46; H 5,65; N 8,72.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,98 (3H, т), 1,25 (3H, т), 1,3-1,6 (2H, м), 1,7-2,0 (2H, м), 2,91 (2H, т), 3,32 (1H, д), 4,58 (1H, д), 5,79 (2H, с), 6,91 (2H, д), 7,11 (2H, д), 7,2-7,7 (6H, м), 7,95 (1H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1750, 1720, 1690, 1520.

51e) Метил-2-н-бутил-1-[[2'-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

Соединение (180 г), полученное в рабочем примере (51d), растворили в смеси метанола (10 мл) и хлороформа (3 мл). К раствору в атмосфере азота при комнатной температуре добавили N-метилдитиокарбонат натрия. Смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бесцветное масло (137 мг). К охлаждаемому льдом раствору масла в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60 % в масле, 13 мг). Смесь перемешали 2 ч при охлаждении льдом, а затем еще 4 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток разбавили хлороформом, затем промыли разбавленной соляной кислотой и высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили желтое масло. Этот продукт кристаллизовали из хлороформа и получили указанное соединение (40 мг, 32 %) в виде палево-желтого порошка.

Т. пл. 175-178^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₂₇N₄O₄ • 0,3H₂O:
Рассчитано, %: C 69,39; H 5,74; N 11,16.

Найдено, %: C 69,47; H 5,83; N 10,98.

¹H-ЯМР (200 МГц, CLCl₃) δ: 0,95 (3H, т), 1,3-1,6 (2H, м), 2,95 (2H, т), 3,68 (2H, с), 3,71 (3H, с), 5,79 (2H, с), 6,89 (2H, д), 7,1-7,5 (7H, м), 7,63 (1H, д), 7,97 (1H, дд), 8,14 (1H, ш. с).

ИК (KBr), см^-1: 3450, 2960, 2740, 1170, 1730, 1610, 1525.

Рабочий пример 52. Метил 2-бутил-1-[[2'-(2,4-диоксо-3H-тиазолидин-5-ил)бифенил- 4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

52а) Метил-2-[N-(2'-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил-N-валерил] амино-3-нитробензоат.

К раствору метил-3-нитро-2-валериламинобензоата (2,79 г) в ДМФ (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавили гидрид натрия (60 % в масле, 0,40 г). После пятиминутного перемешивания к смеси добавили 2-трет-бутоксикарбонилбифенилметилбромид (4,51 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 70^oC и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили (MgS)₄, а затем растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очистили на хроматографической колонке и получили сырые кристаллы. После перекристаллизации из изопропилового эфира получили указанное соединение (4,41 г, 81 %) в виде бесцветных кристаллов.

Т. пл. 127-128^oC.

Элементный анализ для C₃₁H₃₄N₂O₇:
Рассчитано, %: C 68,12; H 6,27; N 5,12.

Найдено, %: C 68,27; H 6,27; N 4,85.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,80 (3H, т), 1,20 (2H, м), 1,23 (9H, c), 1,53 (2H, м), 2,05 (2H, т), 3,62 (3H, с), 4,56 и 4,77 (2H, каждый д), 7,05 (2H, д), 7,13 (2H, д), 7,27-7,83 (5H, м), 8,12 (1H, дд), 8,23 (1H, дд).

ИК (Nujol), см^-1 : 1740, 1710, 1675, 1600.

52b) Метил-2-бутил-1-[2'-трет. -бутоксикарбонилбифенил-4-ил]метил- бензимидазол-7-карбоксилат.

К смеси соединения (3,20 г), полученного в рабочем примере (52а), концентрированной HCl (0,5 мл) и метанола (30 мл) добавили порошок железа (1,35 г). Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Нерастворимые материалы отфильтровали через целит. Фильтрат сконцентрировали до сухости и к остатку добавили концентрированную HCl (0,5 мл) и метанол (50 мл). Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем сконцентрировали до сухости. Остаток распределили между водой и хлороформом. Органический слой высушили и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (2,38 г, 82 %) в виде масла.

Элементный анализ для C₃₁H₃₄N₂O₄ • 1/2H₂O:
Рассчитано, %: C 73,35; H 6,95; N 5,52.

Найдено, %: C 73,42; H 6,98; N 5,45.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,97 (3H, т), 1,19 (9H, с), 1,48 (2H, м), 2,93 (2H, т), 3,76 (3H, с), 5,83 (2H, с), 6,87 (2H, д), 7,16-7,51 (6H, м), 7,64-7,77 (2H, м), 7,95 (1H, дд).

ИК (Neat), см^-1 : 1715, 1700, 1595.

52с) Метил-2-бутил-1-[2'-карбоксилбифенил-4-ил]метилбензимидазол- 7-карбоксилат.

К раствору соединения (2,35 г), полученного в рабочем примере (52b), в дихлорметане (8 мл) добавили трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь кипятили 1 ч при комнатной температуре, разбавили водой и проэкстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой, высушили (MgSO₄), а растворитель выпарили в вакууме. Остаток очистили на хроматографической колонке с выделением кристаллов. После перекристаллизации из диэтилового эфира получили указанное соединение в виде бесцветных призм (2,04 г, 98 %).

Т. пл. 192-194^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,90 (3H, т), 1,40 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,94 (2H, т), 3,65 (3H, с), 3,84 (1H, ш), 5,73 (2H, с), 6,87 (2H, д), 7,22-7,57 (7H, м), 7,70 (1H, дд), 7,88 (1H, дд).

ИК (Nujol), см^-1: 3420, 1725, 1690, 1600.

52d) Метил-2-бутил-1-[2'-гидроксиметилбифенил-4-ил] метилбензимидазол-7-карбоксилат.

Смесь метил-2-бутил-1-[2'-карбоксибифенил-4-ил] метилбензимидазол- 7-карбоксилата (0,44 г) и тионилхлорида (0,15 мл) в хлороформе (4 мл) при постоянном перемешивании прокипятили с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь сконцентрировали и полученный продукт использовали в последующей реакции без очистки. Перемешанный раствор указанного продукта в тетрагидрофуране (6 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили к суспензии алюминийлитийгидрида (40 мг) в тетрагидрофуране (6 мл). Реакционную смесь перемешали 1 мин при той же температуре, к смеси добавили 2 н. HCl, затем воду и проэкстрагировали хлороформом. Экстракт промыли водой и высушили (MgSO₄), а затем очистили на хроматографической колонке с силикагелем с выделением масла. Кристаллизация этого продукта из изопропилового эфира позволила получить бесцветные призмы (0,13 г, 31 %).

Т. пл. 126-127^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₈N₂O₃:
Рассчитано, %: C 75,68; H 6,59; N 6,54.

Найдено, %: C 75,20; H 6,66; N 6,55.

52e) Метил 2-бутил-1-[2'-формилбифенил-4-ил] метилбензимидазол -7-карбоксилат.

Смесь соединения (0,73 г), полученного в рабочем примере (52d), пиридиниумбихромата (0,75) и дихлорметана (20 мл) перемешивали 15 ч при комнатной температуре. Нерастворимые материалы отфильтровали через целит и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем с выделением сырых кристаллов. После перекристаллизации из смеси этилацетат-диэтиловый эфир получили бесцветные призмы (0,62 г, 85 %).

Т. пл. 103-104^oC.

Элементный анализ C₂₇H₂₆N₂O₃:
Рассчитано, %: C 76,03; H 6,1; N 6,57.

Найдено, %: C 75,95; H 6,07; N 6,56.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3H, т), 1,48 (2H, м), 2,93 (2H, т), 3,74 (3H, с), 5,84 (2H, с), 6,96 (2H, д), 7,22-7,72 (7H, м), 7,94-8,06 (2H, м), 9,91 (1H, с).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1695, 1595.

52f) Метил-2-бутил-1-[2'-цианогидроксиметилбифенил-4-ил]метил -бензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору соединения (0,61 г), полученного в рабочем примере (52е), в этилацетате (6 мл) добавили водный раствор (1,5 мл) гидросульфата натрия (0,74 г) и водный раствор (1,5 мл) цианида калия (0,47 г). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, а затем еще 1 ч при 60^oC. Смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой, высушили (MgSO₄) и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение (0,61 г, 94 %) в виде сиропа.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3H, т), 1,36 (2H, м), 1,71 (2H, м), 2,80 (2H, т), 3,74 (3H, с), 5,47 (2H, с), 5,75 (2H, с), 6,85 (2H, д), 7,16-7,93 (9H, м).

ИК (Neat), см^-1 : 3420. 2360, 1720, 1605.

52g) Метил-2-бутил-1-[2'-(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)-бифенил-4-ил)-бифенил-4-ил]-метилбензимидазол-7-карбоксилат.

Тионилхлорид (0,15 мл, 2,1 ммоль) добавили к раствору соединения (0,60 г), полученного в рабочем примере (52f), в хлороформе. Раствор прокипятили 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток использовали в последующей реакции без очистки.

Смесь соединения, полученного выше, и тиомочевины (0,11 г) в метаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником 1 ч. Затем добавили 2 н. HCl (13 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 12 ч. Экстракт промыли водой, высушили (MgSO₄) и затем растворитель выпарили в вакууме. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем с выделением кристаллов. После перекристаллизации из дихлорметан-этилацетатной смеси получили указанное соединение (0,40 г, 59 %) в виде бесцветных призм.

Т. пл. 141-142^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₂₇N₃O₄S:
Рассчитано, %: C 67,82; H 5,30; N 8,18.

Найдено, %: C 67,71; H 5,62; N 8,14.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,89 (3H, т), 1,40 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,91 (2H, т), 3,69 (3H, с), 5,46 (1H, с), 5,76 (2H, с), 6,93 (2H, д), 7,15-7,61 (8H, м), 7,87 (1H, д), 12,28 (1H, ш).

ИК (Nujol), см^-1 : 1745, 1725, 1700, 1605.

Рабочий пример 53. 2-Этилтио-1-[[3'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил] метил] тиено[3,4-d] имидазол-4-метил-6-карбоновая кислота.

53а) Метил-4'-метилбифенил-3-карбоксилат.

К смеси метил-3-иодобензоата (26,1 г) в 4-иодотолуоле (21,9 г) при 180-190^oC постепенно добавили порошок меди. Смесь затем перемешивали 6 ч при 200-210^oC. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и к ней добавили толуол. Нерастворимые материалы отфильтровали и фильтрат сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бесцветное масло (6,61 г, 29 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,40 (3H, с), 3,94 (3H, с), 7,26 (2H, д), 7,49 (1H, т), 7,52 (2H, д), 7,77 (1H, м), 7,99 (1H, тд), 8,26 (1H, т).

53b) 4'-Метилбифенил-3-карбоновая кислота.

К раствору соединения (2,36 г), полученного в рабочем примере (53а), в тетрагидрофуран (20 мл) - водной (10 мл) смеси добавили литий-гидроксидмоногидрат (1,31 г). Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали, разбавили водой и промыли этилацетатом. Водный слой с помощью 1 н. HCl довели до pH 3. Кристаллический осадок отфильтровали, высушили и получили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (1,73 г, 78 %).

Т. пл. 182-187^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 7,28 (2H, д), 7,54 (1H, т), 7,54 (2H, д), 7,83 (1H, м), 8,08 (IH, тд), 8,35 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 1700, 1450, 1415, 1310, 1300, 1270, 1260, 810, 755, 720.

53c) 4'-Метилбифенил-3-карбоксамид.

К суспензии соединения (1,73 г), полученного в рабочем примере (53b), в хлороформе (25 мл) добавили тионилхлорид (1,94 г) и диметилформамид (две капли). Смесь кипятили с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости и к остатку добавили толуол. Смесь снова сконцентрировали до сухости. Эту процедуру повторили четыре раза и выделили бледно-желтое масло, которое по каплям добавили при охлаждении льдом к 25 %-ному водному аммиаку (20 мл). Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся при этом кристаллический осадок отфильтровали, высушили и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (1,73 г, количественно).

Т. пл. 200-205^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,36 (3H, с), 7,30 (2H, д), 7,41 (1H, ш с), 7,51 (1H, т), 7,63 (2H, д), 7,76-7,86 (2H, м), 810 (1H, ш. с), 8,14 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 3300, 3150, 1670, 1630, 1605, 1580, 1450, 1410, 1390, 1125, 800, 685.

53d) 4'-Метил-3-цианобифенил.

Смесь соединения (1,70 г), полученного в рабочем примере (53с), и тионилхлорида (10 мл) 4,5 ч кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь сконцентрировали по сухости и к остатку добавили толуол. Смесь снова сконцентрировали до сухости. Процедуру повторили три раза, а затем остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (1,50 г, 96 %).

Т. пл. 71-73^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 7,28 (2H, д), 7,46 (2H, д), 7,51 (1H, т), 7,60 (1H, тд), 7,79 (1H, тд), 7,84 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 2230, 1475, 825, 800.

53e) 4'-Метилбифенил-3-карбоксиамидоксим.

К раствору гидроксиламингидрохлорида (2,61 г) в диэтилсульфоксиде (20 мл) добавили раствор 28 % метаксида натрия в метаноле (7,25 г). Смесь затем перемешивали 10 мин при комнатной температуре, а после этого добавили раствор соединения (1,45 г), полученного в рабочем примере (53d), в диметилсульфоксиде (10 мл). Смесь перемешивали один час при 100^oC, а затем к смеси добавили воду. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой, высушили и сконцентрировали в вакууме до сухости, высушили и сконцентрировали в вакууме по сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (1,30 г, 76 %).

Т. пл. 134-136^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 4,93 (2H, ш.с), 7,25 (2H, д), 7,41-7,66 (5H, м), 7,85 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 3495, 3385, 1660, 1585, 1440, 1375, 940, 925,900, 795.

53f) 3-4'-Метилбифенил-3-ил)-5-трихлорметил-1,3,4-оксадиазол.

К суспензии соединения (1,30 г), полученного в рабочем примере (53e), в толуоле (30 мл) добавили трихлоруксусный ангидрид (2,13 г) и смесь перемешивали 30 мин при 80^oC. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости и растворили в этилацетате. Раствор промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости в вакууме. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде масла (2,09 г, количественно).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCL₃) δ: 2,41 (3H, с), 7,28 (2H, д), 7,55 (2H, д), 7,56 (1H, т), 7,76 (1H, тд), 8,07 (1H, тд), 8,32 (1H, т).

53g) 3-4'-Бромметилбифенил-3-ил)-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол.

К раствору соединения (2,09 г), полученного в рабочем примере (53f), в четыреххлористом углероде (50 мл) добавили N-бромсукцинимид (NБС) (1,10 г) и бензоилпероксид (БПО) (0,20 г). Смесь кипятили с обратным холодильником и со световым облучением 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и нерастворимые материалы отфильтровали. Фильтр сконцентрировали, материалы отфильтровали. Фильтр сконцентрировали до сухости, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (2,40 г, 59 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 4,57 (2H, с), 7,49-7,68 (5H, м), 7,75-7,79 (1H, м), 8,09-8,17 (1H, м), 8,33 (1H, м).

53h) Метил-2-этилтио-1-[[3'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]тиено[3, 4-d]имидазол-4-метил-6-карбоксилат.

К охлаждаемому льдом раствору метил-2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d]-имидазол-6-карбоксилата (0,80 г) в диметилформамиде (10 мл) добавили гидрид натрия (60 % в масле, 0,14 г). После перемешивания в течение 10 мин к охлаждаемой льдом смеси добавили раствор соединения (1,53 г), полученного в рабочем примере (53g), в диметилформамиде (10 мл), а затем перемешивали еще один час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду и проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли насыщенным водным рассолом, высушили и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем с выделением бесцветного кристаллического продукта. К раствору кристаллов в смеси хлороформ (10 мл) - метанол (10 мл) добавили 1 н. NaOH (3 мл) и смесь перемешивали один час при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали и 1 н. HCl довели pH до 3-4. Водную смесь распределили между хлороформом и водой. Органический слой высушили растворитель удалили в вакууме и получили сырые кристаллы. После перекристаллизации из метанол-этилацетатной смеси выделили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (0,74 г, 83 %).

Т. пл. 248-251^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₄S₂ • H₂O:
Рассчитано, %: C 58,24; H 4,50; N 10,87.

Найдено, %: C 58,24; H 4,33; N 10,77.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т), 2, 63 (3H, с), 3,30 (2H, к), 3,78 (3H, с), 5,75 (2H, с), 7,27 (2H, д), 7,51-7,60 (3H, м), 7,69-7,78 (2H, м), 7,98 (1H, т).

ИК (KBr), см^-1: 1780, 1755, 1690, 1460, 1320, 1170, 1090, 760.

53i) 2-Этилтио-1[[3'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]тиено[3,4-d]имидазол-4-метил-6-карбоновая кислота.

К суспензии соединения (0,60 г), полученного в рабочем примере (53h), в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - вода (10 мл) добавили литийгидроксидмоногидрат (0,25 г). Смесь кипятили с обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и водный остаток 1 н. HCl довели до pH 3.Кристаллический осадок перекристаллизовали и получили бесцветные игольчатые кристаллы (0,33 г, 56 %).

Т. пл. 177-179^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₄O₄S₂ • 0 • 5H₂O:
Рассчитано, %: C 57,47; H 4,22; N 11,17.

Найдено, %: C 57,63; H 4,04; N 11,17.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,35 (3H, т), 2,56 (3H, с), 3.26 (2H, к), 5,73 (2H, с), 7,26 (2H, д), 7,65 (1H, т), 7,69 (2H, д), 7,81 (1H, т д), 8,08 (1H, т).

КВ (KBr), см^-1: 1770, 1755, 1650, 1530, 1460, 1165, 765.

Рабочий пример 54. 2 -Этокси-1-[[2'-(2, 5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

54a) 4'-бромметилбифенил-2-карбоксамид.

Смесь 4'-метилбифенил-2-карбоксамида (2,1 г), N-бром-сукцинимида (2,5 г) и азобисизобутиронитрата (АИБН; 82 мг) в бензоле (20 мл) перемешивали 20 ч при температуре 60-70^oC. Результирующий кристаллический осадок отфильтровали, промыли изопропиловым эфиром и суспендировали в воде. Суспензию перемешивали 30 мин, нерастворимые продукты отфильтровали, высушили и выделили сырые кристаллы. После перекристаллизации из этилацетат-метанольной смеси получили бесцветные игольчатые кристаллы (1,6 г), 55 %).

Т. пл. 220-221^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₄H₁₂B₂NO:
Рассчитано, %: C 57,95; H 4,17; N 4,83.

Найдено, %: C 57,85; H 4,16; N 4,77.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 4,75 (2H, с), 7,31-7,69 (10H, м).

ИК (KBr), см^-1: 3150, 3000, 1570, 1520, 1500, 1300, 665.

54b) Метил-2-[N-трет-бутоксикарбонил-N-(2'-карбамоилбифенил-4-ил)-метиламино]-3-нитробензоат.

Смесь метил-2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-3-нитробензоата (1,8 г), 4'-бромметилбифенил-2-карбоксамида (1,8 г) и K₂CO₃ (0,86 г) в ацетонитрале (25 мл) кипятили 6 ч с обратным холодильником. К реакционной смеси добавили воду и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили над MgSO₄. Растворитель удалили в вакууме, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили желтый сироп (2,3 г. 90%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,35 (9H, с), 3,83 (3H, с), 4,48 (1H, д), 4,92 (1H, д), 5,29 (1H, ш с), 7,13-7,54 (8H, м),7,80-7,91 (2H, м), 8,06 (1H, дд).

ИК (Neat), см^-1: 1740-1660, 1600, 1535, 1480, 1450, 1160, 1130, 860, 830, 760.

54c) Метил-2-(2'-карбамоилбифенил-4-ил)метиламино-3-нитробензоат.

Смесь соединения (2,8 г), полученного в примере (54b), в метаноле (15 мл) и 1 н. HCl (6 мл) кипятили 2 ч с обратным холодильником. После удаления растворителя остаток подщелачивали водным раствором NaHCO₃ и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой, высушили над MgSO₄ и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем, продукт перекристаллизовали из этилацетат-гексановой смеси и получили желтые игольчатые кристаллы (1,6 г, 73 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,90 (3H, с), 4,25 (2H, с), 5,20 (1H, ш с), 5,46 (1H, ш с), 6,73 (1H, т), 7, 32-7,54 (7H, м), 7,78 (1H, дд), 7,97 (1H, дд), 8,12 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 3470, 3330, 1695, 1670, 1605, 1580, 1530, 1500, 1450, 1350, 1260, 1120, 1110, 765, 745.

54d) Метил-3-амино-2-(2'-карбамоилбифенил-4-ил)метил-аминобензоат.

К суспензии хлорида никеля (4 мг) в метаноле (20 мл) добавили небольшое количество NaBH₄ и соединение (1,2 г), полученное в примере (54с). К охлаждаемой льдом реакционной смеси порционно в течение 30 мин добавляли NaBH₄ (0,45 г). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь распределили между водой и этилацетатом. Органический слой промыли водой и высушили над MgSO₄. Растворитель удалили в вакууме, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили бесцветный сироп (0,84 г, 76 %).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,80 (3H, с), 4,25 (2H, с), 5,12 (1H, ш с), 5,42 (1H, ш с), 688-6,94 (2H, м), 7,20-7,56 (8H, м), 7,78-7,83 (1Н, м).

ИК (Neat), см^-1: 3450, 3350, 3180, 1700-1660, 1610, 1470 1380, 1290, 1200, 760.

54e) Метил-1[(2'-карбамоилбифенил-4-ил)метил] -2-этоксибензимидазол-7-карбоксилат.

К диоксану (2 мл) добавили соединение (0,84 г), полученное в примере (54d), тетраэтоксиметан (0,63 г) и уксусную кислоту (0,13 г) и смесь перемешивали 6 ч при 80-90^oC. Растворитель удалили в вакууме, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. После перекристаллизации из этилацетат-гексановой смеси получили бесцветные игольчатые кристаллы (0,61 г, 64 %).

Т. пл. 198-199^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₃O₄:
Рассчитано, %: C 69,92; H 5,40; N 9,78.

Найдено, %: C 69,96; H 5,68; N 9,81.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,52 (3H, т), 3,78 (3H, с), 4,73 (2H, к), 5,14 (1H, ш с), 5,39 (1H, ш с), 5,66 (2Н, с), 7,03 (2H, д), 7,20 (1H, т), 7,30-7,56 (6H, м), 7,73-7,81 (2H, м).

54f) Метил-2-этокси-1[(2' -(этоксикарбоимидоил)бифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-7-карбоксилад.

К метиленхлориду (50 мл) добавили соединение (4, 3 г), полученное в примере (54e), и триэтилентетрафторат (2,8 г). Смесь перемешивали один час при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и высушили над MgSO₄. Растворитель удалили в вакууме, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. После перекристаллизации из изопропилового эфира получили бесцветные призмовидные кристаллы (3,6 г, 78 %).

Т. пл. 105-106^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₃O₄:
Рассчитано, %: C 70,88; H 5,95; N 9,18.

Найдено, %: C 70,66; H 5,96; N 9,16.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3H, т), 1,50 (3H, т), 3,79 (3H, с), 4,01 (2H, к), 4,67 (2H, к), 5,66 (2H, с), 7,02 (2H, д), 7,13-7,58 (8H, м), 7,73 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 3310, 1715, 1640, 1620, 1550, 1480, 1460, 1430, 1390, 1375, 1350, 1330, 1280, 1250, 1220, 1170, 1130, 1110, 1080, 1040, 1005, 870, 760, 750, 740.

54g) Метил-2-этокси-1-[[2'-[(N-метоксикарбонил)этоксикарбоимидоил] бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

К толуолу (10 мл) добавили соединение (1,5 г), полученное в примере (54f), этилхлорформиат (0,41 г) и 2,6-диметилпиридин (0,46 г) и смесь перемешивали 3 ч при 80-90^oC. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и высушили над MgSO₄. Растворитель удалили в вакууме и остаток перекристаллизовали из этилацетата, получив при этом бесцветные призмы (1,5 г, 88 %).

Т. пл. 157-158^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₂₉N₃O₆:
Рассчитано, %: C 67,56; H 5,67; N 8,15.

Найдено, %: C 67,43; H 5,70; N 8,10.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) дельта: 0,68 (3H, т), 1,50 (3H, т), 3,57 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,87 (2H, к), 4,67 (2H, к), 5,67 (2H, с), 7,04 (2H, д), 7,15 (1H, т), 7,23-7,50 (6H, м), 7,55 (1H, дд), 7,72 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 1710, 1650, 1615, 1550, 1475, 1455, 1445, 1430, 1410, 1390, 1375, 1350, 1320, 1270, 1240, 1220, 1140, 1010, 800, 765, 755.

54h) Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

К метанолу (15 мл) добавили соединение (1,0 г), полученное в примере (54g), гидроксиламингидрохлорид (0,28 г) и MeONa (0,22 г). Смесь кипятили с обратным холодильником 6 ч. К реакционной смеси добавили воду. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровали и после перекристаллизации из этилацетат-гексановой смеси получили бесцветные призмы (0,7 г, 77 %).

Т. пл. 186-187^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т), 3,46 (3H, с), 4,39 (2H, к), 5,62 (2H, с), 6,88-7,01 (4H, м), 7,09 (2H, д), 7,26-7,30 (1H, м), 7,45 (1H, дд), 7,54-7,60 (2H, м), 7,85-7,89 (1H, м), 10,25 (1H, ш с).

ИК (KBr), см^-1: 1780, 1720, 1610, 1550, 1490, 1470, 1435, 1410, 1390, 1350, 1280, 1220, 1130, 1040, 755.

54i) Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Смесь соединения (0,23 г), полученного в примере (54g), метилхлорформиата (66 мг) и 2,4,6-триметилпиридина (85 мг) в толуоле (1 мл) перемешивали 16 ч при 80-90^oC. Осадок отфильтровали, растворитель удалили в вакууме. Остаток добавили к смеси гидроксиламингидрохлорида (42 мг) и NaOMe (32 мг) в метаноле (2 мл). Смесь кипятили 5,5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости, а остаток растворили в этилацетате, промыли разбавленной соляной кислотой и высушили над MgSO₄. Растворитель выпарили в вакууме, остаток кристаллизовали из этилацетат-метанольной смеси и получили бесцветные призмы (0,13 г, 55 %).

54j) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смета соединения (0,47 г), полученного в примере (54h) и 1 н. NaOH (3 мл) в метаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь довели 1 н. HCl до pH 3-4. Образовавшиеся кристаллы отфильтровали и перекристаллизовали из этилацетат-гексановой смеси. Кристаллы суспендировали в воде (2 мл) и суспензию перемешивали 2 ч при 60^oC. Нерастворимые материалы отфильтровали, высушили и получили бесцветные кристаллы (0,25 г, 54 %). Этот продукт соответствовал продукту, полученному в примере 1.

¹H-ЯМР (20-0 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,38 (3H, т), 4,58 (2H, к), 5,68 (2H, с), 7,04 (2H, д), 7,13-7,25 (3H, м), 7,45-7,69 (6H, м).

Пример 55. 2-Этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-d]пиридин.

К раствору 5,7-диметил-2-этилимидазо[4,5-d] пиридина (0,7 г), синтезированного в соответствии с Европейским патентом EP 0400974 A2, в диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом добавили гидрид (60 % в масле, 0,18 г) и смесь перемешивали 10 мин. К охлаждаемой льдом реакционной смеси добавили соединение (2,10 г), полученное в примере (22c), и смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь распределили между водой и этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили коричневый сироп. К раствору продукта в метаноле (10 мл) добавили водный раствор 1 н. NaOH и раствор перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь 1 н. HCl довели до pH 3-4 и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученные таким образом сырые кристаллы перекриталлизовали из этилацетат-гексановой смеси и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,35 г, 20 %).

Т. пл. 149-152^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₅O₂ • 0,1H₂O (427,29).

Рассчитано, %: C 70,27; H 5,47; N 16,39.

Найдено, %: C 70,24; H 5,42; N 16,40.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т), 2,42 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,64 (2H, к), 5,39 (2H, с), 6,83 (1H, с), 7,05 (2H, д), 7,17 (2H, д), 7,29-7,34 (1H, м), 7,48 (1H, дт), 7,57 (1H, дт), 7,75-7,80 (1H, м).

ИК (KBr), см^-1: 1780, 1610, 1595, 1505, 1495, 1465, 1455, 1425, 1390, 765.

Пример 56. 2-Этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил -4-ил]метил]-7-метилимидазо [4,5-b]пиридин-5-карбоновая кислота.

56a) 4-Метил-2-нитраминопиридин.

2-Амино-4-метилпиридин (25 г) добавили постепенно при охлаждении льдом к концентрированной серной кислоте (150 мл). К смеси по каплям добавили предварительно охлажденную льдом смесь концентрированной азотной (26 мл) и концентрированной серной (19 мл) кислот, поддерживая при этом температуру смеси 0^oC. Смесь затем перемешивали 2,5 ч. Реакционную смесь вылили в 300 г льда и смесь нейтрализовали при охлаждении льдом водным аммиаком. Нерастворимые материалы отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали. Результирующий кристаллический осадок отфильтровали, высушили и получили указанное соединение в виде желтых игольчатых кристаллов (26,3 г, 74 %).

Т. пл. 185-187^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,40 (3H, с), 7,02 (1H, дд), 7,47 (1H, с), 8,05 (1H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1625, 1600, 1520, 1415, 1375, 1365, 1320, 1295, 1260, 1215, 1165.

56b) 2-Аминоо-4-метил-3(и 5)-нитропиридин.

4-Метил-2-нитраминопиридин (34,1 г) добавили к концентрированной серной кислоте (170 мл), поддерживая при этом 0^oC. Смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре и влили в лед (500 г), а затем при охлаждении льдом нейтрализовали водным гидроксидом аммония. Реакционную смесь охладили до выделения кристаллических продуктов. Кристаллы отфильтровали, высушили и получили смесь 3-нитро- и 5-нитропроизводных в виде желтых кристаллов (23,5 г, 3-нитро-производные : 5-нитро-производное 1 : 1,7).

3-Нитро-производное: ¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,36 (3H,с), 6,60 (1H, д), 7,09 (2H, ш с), 8,07 (1H, д).

5-Нитро-производное: ¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 2,46 (3H,с), 6,32 (1H, с), 7,30 (2H, ш с), 8,76 (1H, с).

56c) 2-Этил-7-метилимидозо[4,5-b]пиридин.

Суспензию соединения (23,4 г), полученного в примере (56b), и 5 % Pd-C (13 г) в метаноле (500 мл) перемешали в атмосфере азота. Нерастворимые материалы отфильтровали, фильтрат сконцентрировали до сухости и получили коричневый сироп. Сироп смешали с полифосфорной кислотой (240 г) и пропионовой кислотой (40 г) и смесь перемешивали 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в лед-водяную смесь и нейтрализовали водным гидроксидом аммония. Результирующий кристаллический осадок отфильтровали и перекристаллизовали из хлороформа. Результирующий кристаллический осадок (побочный продукт) отфильтровали. Фильтрат и маточный раствор объединили и сконцентрировали, а затем полученный кристаллический осадок отфильтровали и промыли хлороформом. Фильтраты объединили и сконцентрировали до сухости, а затем очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовали из этилацетат-гексановой смеси и получили указанное соединение в виде бледно-желтых кристаллов (4,55 г).

Т. пл. 117-119^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,56 (3H, т), 2,70 (3H, с), 3,11 (2H, к), 7,05 (1H, д), 8,19 (1H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1630, 1540, 1445, 1375, 1365, 890, 820.

56d) 2-Этил-7-метилимидазо[4,5-b]пиридин-4N-оксид.

К охлаждаемому льдом раствору соединения (2,0 г), полученного в примере (56c), в хлороформе (30 мл) добавили м-хлорбензойную кислоту (2,78 г). Смесь перемешивали 10 мин, а затем прокипятили с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Концентрат очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили сырые кристаллы. После перекристаллизации из этилацетат-метанольной смеси получили указанное соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (1,92 г, 85 %).

Т. пл. 189-191^oC.

Элементный анализ для C₉H₁₁N₃O • 0,2H₂O (180,81):
Рассчитано, %: C 59,79; H 6,36; N 23,24.

Найдено, %: C 59,94; H 6,61; N 23,23.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,33 (3H, т), 2,46 (3H, с), 2,86 (2H, к), 6,96 (1H, д), 8,00 (1H, д).

ИК (KBr), см^-1: 1480, 1420, 1280, 1250, 1230, 1170, 765.

56e) 5-Циано-2-этил-7-метилимидазо [4,5-b]пиридин.

К суспензии соединения (2,0 г), полученного в примере (56d), в ацетонитриле (30 мл) добавили триметилсилилцианид (4,5 г) и триэтиламин (1,15 г) и смесь кипятили с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовали из этилацетата и получили указанное соединение в виде палево-желтых игольчатых кристаллов (1,40 г, 66 %).

Т. пл. 216-218^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₀H₁₀N₄ (186,22):
Рассчитано, %: C 64,50; H 5,41; N 30,09.

Найдено, %: C 64,26; H 5,45; N 29,87.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,54 (3H, т), 2,75 (3H, с), 3,22 (2H, к), 7,50 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 2225, 1615, 1600, 1515, 1415, 1395, 1375, 1295, 1270, 785.

56f) Метил-2-этил-7-метилимидазо [4,5-b]пиридин-5-карбоксилат.

Соединение (1,3 г), полученное в примере (56e), суспендировали в растворе 9 н. хлорводорода в метаноле. Суспензию кипятили с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и pH довели до 5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем проэкстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и растворитель удалили при пониженном давлении с выделением сырых кристаллов. После перекристаллизации из этилацетат-метанольной смеси получили указанное соединение в виде бесцветных призм (1,33 г, 86 %).

Т. пл. 208-210^oC.

Элементный анализ для C₁₁H₁₃N₃O₃ (219,24):
Рассчитано, %: C 60,26; H 5,98; N 19,17.

Найдено, %: C 60,14; H 5,99; N 19,07.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т), 2,74 (3H, с), 3,14 (2H, к), 4,03 (3H, с), 7,92 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 3240, 1730, 1615, 1510, 1435, 1405, 1385, 1300, 1250, 1200, 750.

56g) Метил-2-этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-7-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат.

К раствору соединения (1,0 г), полученного в примере (56f), в диметилформамиде (10 мл) добавили гидрид натрия (60 % в масле, 0,21 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 мин, добавили соединение (2,27 г), полученное в примере (22c), а затем перемешали при комнатной температуре еще 1 ч. Реакционную смесь распределили между водой и этилацетатом. Органический слой промыли водным рассолом и высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток очистили хроматографией на силикагеле и получили бесцветные кристаллы. Кристаллы растворили в хлороформ (7,5 мл)-метанольной (15 мл) смеси. К раствору добавили водный раствор 1 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали 20 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили 1 н. HCl до достижения pH 3-4, а затем проэкстрагировали хлороформом. Экстракт высушили, растворитель удалили при пониженном давлении и получили сырые кристаллы. После перекристаллизации из этилацетат-метанольной смеси получили указанное соединение в виде бесцветных призм (1,07 г, 58 %).

Т. пл. 246-248^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₃N₅O₄ (469,50):
Рассчитано, %: C 66,51; H 5.94; N 14,92.

Найдено, %: C 66,37; H 4,97; N 14,84.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, т), 2,63 (3H, с), 2,80 (2H, к), 3,93(3H, с), 5,52 (2H, с), 7,14(2H, д), 7,23(2H, д), 7,35(1H, дд), 7,43-7,63 (2H, м), 7,76(1H, дд), 7,92(1H, с), 9,15(1H, шс),
ИК (KBr), см^-1: 1780, 1705, 1485, 1465, 1435, 1275, 1220, 760.

56h) 2-Этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-7-метилимидазол[4,5-b]пиридин-5-карбоновая кислота.

К суспензии соединения (0,9 г), полученного в примере (56g), в метаноле (20 мл) добавили 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60^oC. К реакционной смеси добавили 1 н. HCl и довели pH смеси до 3-4. Выделившийся кристаллический осадок отфильтровали и высушили. Таким образом полученные кристаллы перекристаллизовали из этилацетат-метанольной смеси и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (0,61 г, 69 %).

Т. пл. 161-164^oС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₁N₅O₄ (455,47):
Рассчитано, %: C 65,93; H 4,65; N 15,38.

Найдено, %: C 65,63; H 4,67; N 15,15.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,25 (3H, т), 2,64 (3H, с), 2,86 (2H, к), 5,62 (2H, с), 7,22 (2H, д), 7,29 (2H, д), 7,48-7,72 (4H, м), 7,88 (1H, с).

ИК (KBr), см^-1: 1790, 1695, 1285, 1270.

Пример 57. Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

57a) Метил-3-амино-2-[[2'-(этоксикарбонилоксикарбамимидоил-4-ил]метиламино]бензоат.

К суспензии соединения (7,1), полученного в примере (1a), в метаноле (120 мл) добавили гидроксиламингидрохлорид (5,56 г) и триэтиламин (6,06 г). Смесь перемешивали 3 дня при 70^oC в атмосфере азота. Метанол был удален в вакууме. Остаток распределили между этилацетатом (200 мл) и водой (50 мл). Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом добавили триэтиламин (2 г). К смеси по каплям добавили раствор этилхлоркарбоната (1,4 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при той же температуре и растворитель удалили в вакууме. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости с образованием палево-желтого сиропа (8,6 г).

¹H-ямр (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,35 (3H, т), 3,80 (3H, с), 4,20 (2H, с) 4,32 (2H, к), 4,57 (2H, шс), 6,83-6,93 (2H, м), 7,27-7,54 (8H, м), 7,64-7,70 (1H, м).

ИК (CHCl₃), см^-1: 3520, 3415, 3350, 1765, 1700, 1635.

57b) Метил-2-этокси-1-[[2'-(этоксикарбонилоксикарбамимидоил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Бледно-коричневый сироп (8,58 г), полученный в примере (57a), растворили в диоксане (20 мл). К раствору добавили тетраэтоксиметан (8,64 г) и уксусную кислоту (1,56 г). Смесь перемешивали 2 ч при 100^oC. Реакционную смесь сконцентрировали до сухости. Остаток кристаллизовали из этилацетата (50 мл). Результирующий кристаллический осадок отфильтровали и получили указанное соединение.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,50 (3H, т), 3,77 (3H, с), 4,31 (2H, к), 4,69 (2H, к), 5,64(2H, с),7,01 (2H, д), 7,17 (1H, т), 7,26-7,55 (6H, м), 7,72 (1H, д).

ИК (CHCl₃), см^-1: 3520, 3410, 1765, 1710, 1635, 1545.

57c) Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Серые кристаллы (4,0 г), полученные в примере (57b), растворили в этилацетате (50 мл). К раствору добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]-андек-7-ен (ДБА, 3,2 г) и смесь перемешивали 2 ч при 80^oC. Реакционную смесь распределили между этилацетатом (50 мл) и 1 н. HCl (20 мл). Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали до сухости. Остаток кристаллизовали из хлороформ-этилацетатной смеси и получили указанное соединение в виде бесцветных призм (2,1 г, 45 %), которое соответствовало соединению, полученному в примере (1d).

Пример 58. Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Серые кристаллы (4,0 г), полученные в примере (57), растворили в этилацетате (50 мл). К раствору добавили карбонат калия (3 г) (вместо ДБА) и смесь перемешивали 18 ч при 90^oC. Результирующий кристаллический осадок отфильтровали и суспендировали в воде (30 мл), pH суспензии 2 н. HCl довели до 3-4. Результирующие кристаллы отфильтровали, высушили и получили указанное соединение в виде бесцветных кристаллов (1,81 г, 38 %), которые соответствовали соединению, полученному в примере (57).

Пример 59. 2-Этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксидиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Соединение (3,2 г), полученное по методике примера (1d), суспендируют в 0,5 н. NaOH (50 мл). Эту суспензию 3 ч перемешивают при 60^oC, pH реакционной смеси доводят до 3-4 добавлением 2 н. HCl. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Полученные таким образом кристаллы перемешивают в этаноле (45 мл) в течение 1 ч, получая бесцветные призматические кристаллы (2,9 г, 94 %).

Т. пл. 212-214^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₀N₄O₄:
Рассчитано, %: C 65,78; H 4,42; N 12,27.

Найдено, %: C 65,72; H 4,67; N 12,28.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,47 (3H, т), 4,67 (2H, к), 5,77 (2H, с), 7,07-7,70 (11H, м), 13,0 (1H, шс)
ИК (Nujol), см^-1: 1780, 1700, 1555, 1470, 1440, 1290, 1050, 765.

Пример 60. Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4,-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

К тетрагидрофурану (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли сначала 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (0,36 г), а затем соединение, полученное в примере (1c) (0,89 г). После 30-минутного перемешивания реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор разбавленной соляной кислотой и водой, после чего сушат. К раствору полученного остатка в смеси хлороформ-метанол (5:1, 150 мл) добавляют силикагель (7 г) и полученную смесь 48 ч перемешивают при комнатной температуре. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха, получая сиропообразный продукт. Его очищают хроматографированием на колонке с силикагелем, получая кристаллы. Перекристаллизация из этилацетата дает бесцветные призматические кристаллы (0,33 г, 34 %).

Т. пл.211-212^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 64,18; H 4,56; N 11,52; S 6,59.

Найдено, %: C 64,44; H 4,56; N 11,44; S 6,42.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т), 3,70 (3H, c), 4,57 (2H, к), 5,67 (2H, с) 6,93-7,60 (10H, м), 7,77-7,90 (1H, м), 9,43 (1H, шс).

ИК (Nujol), см^-1: 1715, 1665, 1550, 1440, 1430, 1285, 1250, 1040.

Пример 61. 2-Этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Соединение, полученное в примере (60a) (0,68 г), суспендируют в 0,2 н. водном растворе NaOH (10 мл). Суспензию 20 ч перемешивают при 60^oC, после чего ее pH доводят до 3-4 добавлением 1 н. HCl. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, получая бесцветные призматические кристаллы (0,29 г, 44 %).

Т. пл. 210-211^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₀N₄O₄S:
Рассчитано, %: C 63,55; H 4,27; N 11,86; S 6,79.

Найдено, %: C 63,26; H 4,32; N 11,84; S 6,59.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,49 (3H, н), 4,64 (2H, к), 5,76 (2H, c), 7,06-7,70 (11H, м), 12,13 (1H, шс)
ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1670, 1550, 1425, 1425, 1280, 1035.

Рабочий пример 62. Метил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

Смесь полученного в рабочем примере (1c) метил-2-этокси-1[[2'-гидроксикарбамимидоил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоксилата (0.66 г), тиокарбонилдиимидазола (0,3 г) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (0,56 г) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, после испарения растворителя остаток растворяют в воде и доводят pH полученного раствора до 4-5, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и концентрируют досуха, остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем, получая кристаллы. Перекристаллизация из смеси этилацетат-метанол дает бесцветные кристаллы (0,2 г, 20 %)
¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d) δ: 1,41 (3H, т), 3,68 (3H, c), 4,61 (2H, к), 5,49 (2H, с), 6,89 (2H, д), 7,15(2H, д), 7,18 (1H, т), 7,25-7,61 (5H, м), 7,68 (1H, дд), 8,81 (1H,с).

Рабочий пример 63. Метил-2-бутил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоксилат.

63a) Метил-1-[[2'-(N-ацетоксикарбамимидоил)бифенил-4-ил] метил] -2- бутилбензимидазол-7-карбоксилат.

К раствору метил-2-бутил-1-[[2'-(гидроксикарбамимидоил)-бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоксилата (1,83 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют триэтиламин (0,46 г) и уксусный ангидрид (0,46 г) и 2 ч перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. После испарения растворителя остаток разделяют между этилацетатом и водой, органический слой промывают водным раствором NaHCO₃ и водой. Раствор сушат и концентрируют досуха, получая бледно-желтое твердое вещество (1,99 г, количественный выход).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3H, т), 1,38-1,56 (2H, м), 1,80-1,95 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,93(2H, т), 3,74 (3H, с), 4,60 (2H, шс), 5,76 (2H, с), 6,87 (2H, д), 7,20-7,50 (6H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 7,93 (1H, д).

ИК (Nujol),см^-1: 3325, 3170, 1750, 1720, 1630, 1280.

Это соединение используют в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

63b) Метил-2-бутил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]]метил]-бензимидазол-7-карбоксилат.

К смеси метил-2-бутил-1-[[2'-(ацетоксикарбамимидол)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоксилата (2,0 г) и CS₂ (1,5 г) в ДМФА (12 мл) в течение 10 мин добавляют гидрид натрия (60 % в масле, 0,56 г) и перемешивают реакционную смесь 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в смесь льда и воды и доводят pH полученного раствора до 3. Экстрагируют смесь этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток кристаллизуют из смеси хлороформ-метанол, получая бледно-желтые призматические кристаллы (0,64 г, 32 %).

Т. пл. 180-181^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₆N₄O₃S:
Рассчитано, %: C 67,45; H 5,26; N 11,24.

Найдено, %: C 67,14; H 5,05; N 10,97.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,90 (3H, т), 1,30-1,50 (2H, м), 1,69-1,84 (2H, м), 2,90(2H, т), 3,65 (3H, c), 5,73 (2H, с), 6,89 (2H, д), 7,19 (2H, д), 7,28 (1H, т), 7,44-7,72 (5H, м), 7,87 (2H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1430, 1285, 1265, 755.

Рабочий пример 64. 2-бутил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Раствор полученного в рабочем примере 63 метилового эфира (0,42 г) в водном растворе 0,3 н. NaOH (8,2 мл) 1,5 ч перемешивают при 50^oC, pH реакционного раствора доводят до 3 добавлением 2 н. HCl и экстрагируют раствор этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают водой и концентрируют досуха. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, получая бесцветные призматические кристаллы (0,25 г, 63 %).

Т. пл. 178-180^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₃S:
Рассчитано, %: C 66,92; H 4,99; N 11,56.

Найдено, %: C 66,72; H 4,95; N 11,72.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,88 (3H, т), 1,28-1,47 (2H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 2,85 (2H, т), 5,90 (2H, с), 6,90 (2H, д), 7,17 (2H, д), 7,26 (1H, т), 7,42-7,69 (5H, м), 7,85 (1H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 3400, 1700, 1430, 1410, 1335, 1230.

Рабочий пример 65. Метил-2-бутил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Целевое соединение (0,22 г) получают с выходом 44 % по методике, описанной в рабочем примере 60, из гидроксикарбамимидоильного производного (0,46 г), полученного в рабочем примере 2.

Т. пл. 178-179^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₆N₄O₃S:
Рассчитано, %: C 67,45; H 5,26; N 11,24.

Найдено, %: C 67,31; H 5,27; N 11,25.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ: 0,92 (3H, т), 1,30-1,50 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 3,62 (3H, с), 5,69 (2H, с), 6,72 (2H, д), 6,98-7,27 (5H, м), 7,53-7,80 (3H, м), 7,80-7,78 (1H, м), 11,35 (1H, ш.с).

ИК (Nujol), см^-1: 1720, 1700, 1660, 1453, 1290, 1280, 1265, 1125, 760, 750
Рабочий пример 66. 2-бутил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Целевое соединение (0,16 г) получают с выходом 82 % по методике рабочего примера 61 из соединения (0,2 г), полученного в рабочем примере 65.

Т. пл. 238-239^oC (разл.).

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₃S • 1/3H₂O:
Рассчитано, %: C 66,11; H 5,07; N 11,42.

Найдено, %: C 66,29; H 4,98; N 11,58.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,88 (3H, т), 1,27-1,45 (2H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 2,83 (2H, т), 5,88 (2H, с), 6,87 (2H, с), 7,14 (2H, д), 7,24 (1H, т), 7,41-7,64 (5H, м), 7,83 (2H, д).

ИК (Nujol), см^-1: 3255, 1675, 1450, 1420, 1240, 1230, 1205, 755.

Рабочий пример 67. Метил-2-этил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Целевое соединение (0,17 г) получают с выходом 38 % по методике рабочего примера 60 из соединения (0,4 г), полученного в рабочем примере 31.

Т. пл. 203-205^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₄O₃S • 0,5 H₂O:
Рассчитано, %: C 65,12; H 4,83; N 11,68.

Найдено, %: C 65,30; H 4,54; N 11,63.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,13 (3H, т) 2,64 (2H, к), 3,53 (3H, с), 5,62 (2H, с), 6,59 (2H, д), 6,8-7,9 (7H, м),
ИК (KBr), см^-1: 1715, 1690, 1600, 1520.

Рабочий пример 68. 2-этил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Целевое соединение (0,4 г) получают с выходом 58 % по методике рабочего примера 61 из сложного эфира (0,7 г), полученного в рабочем примере 67.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,30 (3H, т), 2,86 (2H, к), 5,89 (2H, с), 6,90 (2H, д), 7,15 (2H, д), 7,27 (1H, т), 7,4-7,7 (5H, м), 7,86 (1H, д)
ИК (KBr), см^-1: 1700, 1655, 1570.

Рабочий пример 69. Метил-2-этил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4 -оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат.

Целевое соединение (0,12 г) получают с выходом 22 % по методике рабочего примера 62 из соединения (0,45 г), полученного в рабочем примере 31.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,23 (3H, т), 2,78 (2H, к), 3,76 (3H, с), 5,52 (2H, с), 6,91 (2H, д), 7,10 (2H, д), 7,1-7,7 (6H, м), 7,93 (1H, д).

Рабочий пример 70. Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

70а) Метил-1-[[2'-(N-ацетоксикарбамимидоил)бифенил-4-ил] метил] -2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

Целевое соединение (0,95 г) получают с выходом 86 % по методике рабочего примера 63 из гидрокарбамимидоильного производного (1 г), полученного в рабочем примере 30.

Т. пл. 177-178^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₄O₄S • 0,1 H₂O (486, 36):
Рассчитано, %: C 69,15; H 5,84; N 11,52.

Найдено, %: C 68,93; H 5,80; N 11,54.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,07 (3H, т), 1,84-2,03 (2H, м), 2,15 (3H, т), 2,91 (2H, т), 3,74 (3H, с), 4,57 (2H, ш с), 5,76 (2H, с), 6,87 (2H, д), 7,21-7,52 (6H, м), 7,59-7,64 (2H, м), 7,94 (1H, дд).

ИК (KBr), см^-1: 3495, 3365, 1745, 1720, 1620, 1285, 1275, 1260, 1230, 1205.

70b) Метил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

Целевое соединение (0,14 г) получают с выходом 28 % по методике рабочего примера (63b) из N-ацетоксикарбамимидоильного производного (0,5 г), полученного в рабочем примере (70а).

Т. пл. 206-209^oC (разл.).

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄O₃S • 0,2 H₂O (488,18):
Рассчитано, %: C 66,43; H 5,04; N 11,48.

Найдено, %: C 66,42; H 5,14; N 11,51.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,98 (3H, т), 1,71-1,90 (2H, м), 2,88 (2H, т), 3,65 (3H, с0, 5,73 (2H, с), 6,89 (2H, д), 7,21 (2H, д), 7,28 (1H, т), 7,44-7,72 (5, м0, 7,88 (1H, дд).

ИК-(KBr), см^-1: 1725, 1450. 1435, 1410, 1335, 1325, 1285, 1270, 1210, 1125, 770, 760.

Рабочий пример 71. Метил -1- [[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоксилат.

Целевое соединение (0,16 г) получают с выходом 25 % по методике рабочего примера 60 из гидроксикарбамимидоильного производного (0,58 г), полученного в рабочем примере 30.

Т. пл. 225-227^oC (разл).

Элементный анализ для c₂₇H₂₄N₄O₃S • 0,2 H₂O:
Рассчитано, %: C 66,43; H 5,04; N 11,48.

Найдено, %: C 66,64; H 5,16; N 11,26.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,01 (3H, т), 1,60-1,80 (2H, м), 2,70 (3H, т), 3,60 (3H, с), 5,69 (3H, с), 6,71 (2H, д), 6,96-7,05 (4H, м), 7,22-7,26 (1H, м), 7,50-7,59 (3H, м), 7,83-7,87 (1H, м), 11,40 (1H, ш.с).

ИК (KBr), см^-1: 1720, 1700, 1685, 1460, 1435, 1410, 1290, 1270, 1125, 755.

Ниже перечисленные соединения получают по методикам, описанным в рабочих примерах 1-71.

Рабочий пример 72. 1[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-метоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 73. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-пропоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 74. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,24-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-изопропоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 75. 2-бутокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 76. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-метилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 77. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-этилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 78. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-2-пропилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 79. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-изопропилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 80. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-метиламинобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 81. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-этиламинобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 82. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-пропиламинобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 83. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-метилбензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 84. 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил] бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 85. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2,4-диметилтиено[3,4-d]имидазол-6- карбоновая кислота.

Рабочий пример 86. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил] -метил] -2-этил-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 87. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-4-метил-2-пропилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 88. 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил] -4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 89. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,24-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]-метил]-2-метокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 90. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] - метил]-2-этокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 91. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]-метил]-4-этокси-2-пропокситиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 92. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]-метил]-4-этокси-2-метилтиотиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 93. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] -метил] -2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 94. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] -метил] -4-метил-2-метиламинотиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 95. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] - метил] -2-этиламино-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 96. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]-метил]-2-метоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 97. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-пропоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 98. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-изопропоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 99. 2-бутокси-1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 100. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-метилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 101. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-этилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 102. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-пропилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 103. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-изопропилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 104. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-метиламинобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 105. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил-бифенил-4- ил]метил]-2-этиламинобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 106. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил-бифенил-4- ил]метил]-2-пропиламинобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 107. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил-бифенил-4- ил]метил]-2-метилбензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 108. 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 109. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил-бифенил-4- ил] метил] -2,4-диметилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 110. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил-бифенил-4- ил] метил] -2-этил-4-метилтиено[3,4-d] имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 111. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил-бифенил-4- ил] метил]-4-метил-2-проопилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 112. 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)бифенил-4-ил] метил] -4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 113. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил]-2-метокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 114. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил] -2-этокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 115. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-4-метил-2-пропокситиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 116. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-4-метил-2-метилтиотиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 117. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил] -2-этилтио-4-метилтиотиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 118. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил] -4-метил-2-метиламинотиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 119. 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-этиламино-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 120. 1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-метоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 121. 1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-этоксибензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 122. 2-бутил-1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазо-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 123. 1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-2-этилтиобензимидазол-7-карбоновая кислота.

Рабочий пример 124. 1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил]-2-метокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 125. 1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4- ил] метил] -2-этокси-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 126. 2-бутил-1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4- ил]метил]-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 127. 1-[[2'-2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4 -ил] метил]-2-этилтио-4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Рабочий пример 128. 2-этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 129. 2-пропил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 130. 2-бутил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил- 4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 131. 2-метокси-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 132. 2-этокси-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 133. 2-пропокси-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 134. 2-циклопропопил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 135. 2-этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 136. 2-пропил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 137. 2-бутил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 138. 2-метокси-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 139. 2-этокси-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 140. 2-пропокси-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 141. 2-циклопропил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 142. 2-метил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 143. 2-этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 144. 2-циклопропил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Рабочий пример 145. 2-этокси-3[[2'-(2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- бифенил-4-ил]метил]-5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин.

Экспериментальный пример 1. Ингибирование связывания ангиотензина-II с ангиотензиновым рецептором.

Методика.

Эксперимент по ингибированию связывания ангиотензина-II (A-II) с соответствующим рецептором проводили, модифицировав методику, описанную Дугласом и др. (Endocrinology, 102, 685-696, 1978)). Фракцию мембран, содержащих A-II-рецептор, приготовляли из кортикального слоя бычьих надпочечников.

Соединение по изобретению (10^-6M или 10^-7M) и ¹²⁵I-ангиотензин II (¹²⁵I-AII) (1,85 кБк/50 мкл) добавляли к фракции рецепторосодержащих мембран и полученную смесь инкубировали на 1 ч при комнатной температуре. Связанный с рецептором и несвязанный ¹²⁵I-AII разделяли с помощью фильтра (фильтр Whatman GF/B) и измеряли радиоактивность ¹²⁵I-AII, связанного с рецептором.

Соответствующие результаты представлены в таблице.

Экспериментальный пример 2.

Ингибирование соединения по изобретению вазопрессорного действия AII.

Методика.

В качестве подопытных животных использовали крыс (возраст 9 недель, самцы). Накануне проведения эксперимента бедренные артерии и вены анестезированных фенобарбиталом натрия животных были канюлированы. Животным не давали пищу, но позволяли свободно пить воду вплоть до начала эксперимента. В день проведения эксперимента артериальную канюлю соединяли с датчиком кровяного давления и регистрировали среднее кровяное давление с помощью полиграфа. Перед введением лекарства для контроля определяли вазопрессорное действие A-II, вводя его внутривенно (100 нг/кг). Лекарства вводили перорально, затем в каждый заранее заданный момент времени внутривенно вводили A-II и аналогичным образом определяли вазопрессорное действие. Процент ингибирования лекарством вызванного A-II вазопрессорного действия оценивали, сравнивая его величины до и после введения лекарства.

Соответствующие результаты представлены в таблице.

Область применения: новые производные бензимидазола являются клинически полезными для лечения болезней органов кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, заболевание сердца, нарушение мозгового кровообращения. Продукт: 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -2-пропил-бензимидазол-7-карбоновая кислота, выход 90 %, т. пл. 169-171^oC, брутто-формула C₂₆H₂₂N₄O₄. 4 с. и 25 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Гетероциклические соединения общей формулы I

где R группа формулы

где R¹ алкил или циклоалкил, который может быть связан с гетероциклом через группу формулы -N(R⁹)-, где R⁹ водород или низший С₁ С₄-алкил, -О- или -S(O)_m-, где m 0 2, и который может быть замещен гидроксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей С₁ С₄-алкоксигруппой или низшей С₁ С₄-алкилтиогруппой;
R² группа, выбранная из




















где g -CH₂-, -NR⁹, где R⁹ водород или низший С₁ С₄-алкил, -О- или -SO_m, где m 0 2;
группы независимо карбонил, тиокарбонил, необязательно окисленный атом серы, или группа, способная превращаться в них;
a и e, образующие гетероциклический остаток, независимо представляют собой один или два необязательно замещенных атома углерода, азота, серы или кислорода;
d, образующий гетероциклический остаток, представляет собой один необязательно замещенный атом углерода, азота, серы или кислорода;
b и c независимо представляют собой один необязательно замещенный атом углерода или азота;
f, образующее гетероциклический остаток, представляет атом углерода, необязательно замещенный необязательно этерифицированным или амидированным карбоксилом, или азот, сера или атом кислорода
или их соли. 2. Соединение по п.1, в котором группа формулы

представляет собой группу, выбранную из следующих:




























где h -


где m 0 2, целое число, -NR⁹, где R⁹ водород или низшая С₁ С₄- алкильная группа или -О-, причем указанная группа в дополнение к группам R и R¹ необязательно замещена. 3. Соединение по п.1, в котором группа формулы

имеет структуру, выбранную из следующих









где h -


где m 0 2, целое число, -NR⁹, где R⁹ водород или низшая С₁ С₄-алкильная группа, или -О-;
R³ необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил. 4. Соединение или его соль по п.1, в котором группа формулы

представляет собой бензимидазол, тиеноимидазол или имидазопиридин. 5. Соединение или его соль по п.3, в котором R³ необязательно этерифицированный карбоксил. 6. Соединение или его соль по п.5, в котором R³ группа формулы -СО-D, в которой D гидроксигруппа, низшая С₁ С₆-алкокси, алкильная часть которой может быть замещена гидрокси, необязательно замещенной амино, галоидом, низшей-С₁ С₆-алкокси-, низшей-С₁ - С₆-алкилтиогруппой или необязательно замещенным диоксоленилом, или группа формулы -О-СНR⁴-OCOR⁵, в которой R⁴ водород, низший-C₁ C₆-алкил, низший-C₂ C₆-алкенил или низший-С₃ С₈-циклоалкил и R⁵ низший-С₁ - С₆-алкил, низший-С₂ С₆-алкилен, низший-С₃ - С₈-циклоалкил, низший-C₁ С₃-алкил, замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, низший-С₂
С₃-алкенил, необязательно замещенный низшим-С₃ - С₈-циклоалкилом или арилом, арил, низший-С₁ С₆-алкокси, низший-С₂ С₈-алкенилокси, низший-С₃ - С₈-циклоалкилокси, низший-С₁ С₃-алкокси, замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, низший-С₂ - С₃-алкенилокси, замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, или арилокси. 7. Соединение или его соль по п.1, в котором R¹ низший-С₁ С₈-алкил, который может быть связан посредством группы формулы -NR⁹, в которой R⁹ водород или низший-С₁ - С₄-алкил, -S-O- или -SO_m-, где m 0 2, целое число, и который может быть замещен гидрокси, амино-N-низшим-С₁ С₄-алкиламино, N,N-динизшим-С₁ С₄-алкиламино, галоидом, низшим-С₁ - С₄-алкокси или низшим-С₁ С₄-алкилтио. 8. Соединение или его соль по п.1, в котором R¹ низший-С₁ С₅-алкил, который может быть связан посредством группы формулы -NR⁹-, в которой R⁹ водород или низший-С₁ - С₄-алкил, -О- или -SO_m-, где m 0 2, и которые могут быть замещены гидрокси, амино, галоидом или низшей-С₁ С₄-алкокси. 9. Соединение или его соль по п.1, в котором R² группа формулы

в которой i -О- или -S-;
j карбонильная группа, тиокарбонильная группа, необязательно окисленный атом серы или группа, превращаемая в него. 10. Соединение или его соль по п.1, в котором R² - 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа. 11. Соединение или его соль по п.1, в котором R² - 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильная группа. 12. Соединение или его соль по п.1, в котором R² - 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4- оксадиазол-3-ильная группа. 13. Гетероциклическое соединение или его соль

в котором R¹ низший-С₁ С₅-алкил, который может быть связан посредством -О-, -NH- или -S- и который может быть замещен гидрокси, амино, N-низшим-С₁ С₄-алкиламино, N, N-динизшим-С₁ С₄-алкиламино, галоидом, низшим-С₁ - С₄-алкокси или низшим-С₁ С₄-алкилтио;
R² группа формулы

в которой i -О- или -S-;
j карбональная группа, тиокарбонильная группа, необязательно окисленный атом серы или группа, превращаемая в него;
R³ необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил и группа формулы

имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из









14. Соединение или его соль по п.13, в котором R¹ - низший-С₂ С₄-алкил, который может быть связан посредством -О-, -NH- или -S-. 15. Соединение или его соль по п.13, в котором R³ группа формул -CO-D, в которой D гиддрокси, амино, N-низший-С₁ - С₄-алкиламино, N,N-динизший-С₁ С₄-алкиламино, низший-С₁ С₆-алкокси, низший-С₁ С₆-алкилтио или необязательно замещенный диоксоленил, или группа формулы -O-CHR⁴-OCOR⁵, в которой R⁴ водород, низший-С₁ - С₆-алкил, низший-С₂ С₆-алкенил или низший-С₃ - С₈-циклоалкил;
R⁵ низший-С₁ С₆-алкил, низший-С₂ - С₆-алкенил, низший-С₃ С₈-циклоалкил, низший-С₁ - С₆-алкил, замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, низший-С₂ С₃-алкенил, необязательно замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, арил, низший-C₁ - C₆-алкокси, низший-C₂ C₈-алкенилокси, низший-С₃ С₈-циклоалкилокси, низший-С₁ С₃-алкокси, замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, низший-С₂ - С₃-алкенилокси, замещенный низшим-С₃ С₈-циклоалкилом или арилом, или арилокси. 16. Соединение или его соль по п.13, в котором R³ группа формулы -CO-D'', в которой D'' гидрокси, амино, N-низший-С₁ - С₄-алкиламино, N,N-динизший-С₁ С₄-алкиламино или низший-С₁ С₄-алкокси, алкильная часть которых может быть замещена гидрокси, амино, голоидом, низшим-С₂ С₆-алканоилокси, 1-низшим-С₁ С₆-алкоксикарбонилом или низшим-С₁ - С₄-алкокси. 17. Соединение или его соль по п.13, в котором R³ необязательно этерифицированный карбоксил. 18. Соединение или его соль по п.13, в котором группа формулы

имеет структуру бензимидазола, тиеноимидазола или имидазопиридина. 19. Соединение по п.13, в котором R² группа, выбранная из группы, состоящей из 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ила и 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ила. 20. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил-4- метил-2-пропокситиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновую кислоту. 22. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-этил-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновую кислоту. 23. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-этокси-1-[[2'- (2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил-бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7)-карбоновую кислоту. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-этил-3-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] - метил] -5,7-диметилимидазо[4,5-b]пиридин. 25. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-метокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил] -4-метилтиено[3,4-d]имидазол-6-карбоновую кислоту. 26. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-циклопропил-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7- карбоновую кислоту. 27. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина II, включающая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 28. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль. 29. Способ антагонизирования ангиотензина II у млекопитающих путем введения активного вещества млекопитающему, отличающийся тем, что в качестве активного вещества вводят млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.