СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Российский патент 1994 года по МПК C07D235/06 A61K31/415 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола, обладающих фармацевтическими свойствами, в частности соединения формулы
где R₁ - вариантно замещенная алкильная группа; каждый из элементов R₂ и R₃ - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А - бензольное кольцо, которое кроме группы R₂ вариантно включает другие заместители; Х - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли, которые обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина П и гипотензивным действием и являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертонические болезни, сердечно-сосудистые заболевания, кровоизлияние в мозг и т.д.

В гомеостазе для регулирования кровяного давления, объема жидкости в организме и баланса между электролитами применяется ренинангистензиновая система наряду с алдостероновой системой. Взаимосвязь между ренинангистензиновой системой и гипертензией базируется на том факте, что был создан ингибитор фермента конверсии ангиотензина П (АП) - ингибитор АСЕ, образующего ангиотензин П, который обладает сильным сосудосуживающим действием. Так как ангиотензин П повышает кровяное давление через рецепторы ангиотензина П на клеточной мембране, то антагонисты ангиотензина П, подобные ингибиторам АСЕ, можно использовать для лечения гипертензин. Известно, что многие вещества, имеющие отношение к ангиотензину П, такие как саралазин и (Сар¹, Ала⁸) АП, обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина П. Однако что пептидные антагонисты характеризуются коротким периодом действия после перентерального введения и являются неэффективными при оральном применении [1].

Для решения проблем, характерных для этих пептидных антагонистов, были исследованы непептидные антагонисты ангиотензина П. В качестве одного из ранних исследований в этой области можно отметить производные имидазола, обладающие антагонизмом в отношении ангиотензина П [2].

Соединения, клинически полезные для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и кровоизлияние в мозг, должны проявлять антагонизм в отношении рецепторов ангиотензина П, обладать сильным антагонизмом в отношении ангиотензина П и гипотензивным действием при оральном применении.

Известны производные бензимидазола [3], обладающие антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина П, являющиеся эффективными при лечении крыс, страдающих почечной гипертензией, при внутривенном введении, например, соединения (А), имеющие гидроксиметильную, метоксильную, формильную, хлорную или карбоксильную группу в положениях 5 и/или 6. Однако большинство соединений (А) не обладает активностью при оральном введении, при этом только 6-гидроксиметильные соединения и 6-хлоросодержащие соединения являются эффективными при оральном введении (100 мг/кг или меньше). Соединения, обладающие указанной активностью, являются неудовлетворительными для практического использования в качестве лекарственных средств.

Соединения, включающие указанные соединения (А), ограничены бензимидазолом, имеющим заместители в положениях 5 и/или 6 бензольного кольца, при этом в нем не рассматриваются производные бензимидазола, имеющие заместители в положении 4 или 7.

Определенные соединения, т.е. 7-замещенные производные бензимидазола, обладают сильным антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина П, а также при оральном введении проявляют неожиданно сильный антагонизм в отношении ангиотензина П и гипертензивное действие, которые не наблюдались у производных, замещенных в положениях 5 и/или 6.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I
где R₁ - вариантно замещенная алкильная группа; R₂ и R₃ независимо друг от друга - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А - бензольное кольцо, которое кроме группы R₂ вариантно включает другие заместители; Х - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли.

Из общей формулы 1 видно, что алкильная группа R₁ включает низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкильные группы могут замещаться гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4) алкилтиогруппой или низшей (С_1-4) алкоксильной группой. Предпочтительными группами R₁ являются низшие (С_2-5) алкильные группы, вариантно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкоксильной группой.

Пример группы, способной образовывать анион, или группы, которая может быть превращена в такую группу, обозначенную символом R₂, включают группу, представленную формулой: -(CH₂)_nCO-D, где D - водород, гидроксильная группа, вариантно замещенная аминогруппа, галоген или вариантно замещенная алкоксильная группа. Например, низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, группой формулы
_OOR″″ где R''' - водород, низшая (С₁-С₄) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д., или С_5-7 циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. д. ; R'''' - низшая (С_1-6) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д., С_5-7 циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. д. , низшая (С_1-3) алкильная группа, например метил, этил, н-пропил, изопропил и т. д., или низшая (С_2-3) алкенильная группа, например винил, пропенил, аллил, изопропенил и т.д., замещенная С_5-7циклоалкилом, например циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д., или фенильной группой, вариантно замещенная фенильная группа, например фенил и т.д., низшая (С_1-6) алкоксильная группа с прямой или разветвленной цепью, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д., С_5-7 циклоалкилоксигруппа, например циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д., низшая (С_1-3) алкоксильная группа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д., замещенная С_5-7 циклоалкилом, например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д., или фенильной группой, вариантно замещенная феноксильная группа, например фенокси и т.д., или вариантно замещенная бензилоксигруппа, например бензилокси и т.д., низшая (С_1-6) алкоксильная группа, низшая (С_1-6) алкилтиогруппа или вариантно замещенный диоксоленил, например 5-метил-2-оксио-1,3-диоксолен-4-ил и т.д., предпочтительно низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6) алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6) алкоксильной группой, низшей (С_1-6) алкилтиогруппой или низшей (С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппой; n - 0 или 1, цианогруппа, вариантно защищенный, например алкильной или ацильной группой, тетразолил, фосфорная кислота, сульфокислота, фенильная гидроксильная группа, вариантно замещенная алкоксильная группа, амид трифторметансульфокислоты и низшая (С_1-3) алкильная группа, вариантно замещенная гидроксильной группой или вариантно замещенной аминогруппой. Группы, способные образовывать анион, или группы, которые можно превратить в такие группы биологическим путем, т.е. в результате физиологического или химического метаболизма, например, посредством окисления, восстановления или гидролиза, также входят в объем значений R₂. Соединение формулы 1, где R₂ - группа, способная образовывать анион, или группа, которую можно превратить в такую группу химическим путем, также является полезным в качестве промежуточного соединения, предназначенного для синтеза этого соединения.

Предпочтительные группы R₂ включают группы, представленные формулой -(CH₂)_nCO-D, где D - водород, гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, N, N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа или низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6) алканоилокси, 1-низшей (С_1-6) алкоксильной группой, низшей (С_1-6) алкилтио или низшей (С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппой; n - 0 или 1, или тетразолил, вариантно защищенный алкилом, например низшим (С_1-4) алкилом и т.д., или ацилом, например низшим (С_2-6) алканоилом или бензоилом. Кроме того, предпочтительными группами являются группы, представленные формулой -CO-D' , где D' - гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, N,N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа или низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6) алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6) алкоксильной группой, низшей (С_1-6) алкилтио или низшей (С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппой, или тетразолил, вариантно защищенной алкильной или ацильной группой.

Примеры групп, способных образовывать анион, или групп, которые могут быть превращены в такие группы, выраженные элементом R₃, включают карбоксил, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты -(-NHSO₂CF₃), фосфорную кислоту, сульфокислоту, цианогруппу или низшую (С_1-4) алкоксикарбонильную группу, причем эти группы вариантно защищены вариантно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой до тех пор, пока они способны образовывать анион, или группы, которые могут быть превращены в такие группы биологическим путем, т.е. в физиологических условиях или химическим способом.

Соединения (1), в которых R₃ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу, например цианогруппа, химическим путем, например посредством окисления, восстановления или гидролиза, являются полезными в качестве промежуточных соединений, предназначенных для синтеза этих соединений.

Предпочтительные группы, обозначенные символом R₃, представляют карбоксил или тетразолил.

Примеры заместителей в бензольном кольце А, кроме групп, обозначенных символом R₂, включают галоген, например, F, Cl, B и т.д., нитрогруппу, цианогруппу, вариантно замещенные аминогруппы, например амино-N-низшую (С_1-4) алкиламино, например метиламино и т.д., N,N-низшую (С_1-4) диалкиламино, например, диметиламино и т.д., N-ариламино, например, фениламино и т.д., алициклическую аминогруппу, например морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т. д. , группы, представленные формулой -Y-R, где Y - связывающая группа атомов, -О-, -S-, или -- ; R - водород, вариантно замещенная низшая алкильная группа, например низшая (С_1-4) алкильная группа, вариантно замещенная гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4) алкоксильной группой и т.д., или группы, представленные формулой -CO-D'' , где D'' - водород, вариантно замещенная алкоксильная группа, например низшая (С_1-4) алкоксильная группа, вариантно замещенная вариантно замещенной аминогруппой, гидроксильной группой, галогеном, низшей (С_1-4) алкоксильной группой и т.д., вариантно замещенная аминогруппа, например амино, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, например метиламино, N,N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа, например диметиламино, N-ариламиногруппа, например фениламино, алициклическая аминогруппа, например морфолино, пиперидино, пиперазино или N-фенилпиперазино, и т.д., галоген, например хлор и т.д., или гидроксильная группа. Из этих групп предпочтение отдается галогену, низшей С_1-4) алкильной группе, низшей (С_1-4) алкоксильной группе, нитрогруппе или группам, представленным формулой -CO-D'' , где D'' - гидроксильная группа или низшая (С_1-2) алкоксильная группа, или аминогруппе, вариантно замещенной низшим (С_1-4) алкилом, причем наиболее предпочтительными являются галоген и низший (С_1-4) алкил.

Х показывает, что смежная фениленовая группа имеет прямую связь с фенильной группой или связана с ней через пространственную группу, цепь атомов которой равняется 2 или меньшему числу. В качестве пространственной группы можно указать любую группу, имеющую двухатомную цепь, в которой число атомов, образующих прямую цепь, равняется 1 или 2, причем эта группа может иметь боковую цепь. Примером такой группы может служить низший (С_1-4) алкилен, --, -O-, -S-, --, ---, -O--, -S-- и -=-
Среди соединений формулы I, предпочтение отдается соединениям формулы I'
где R₁ - низший (С_2-5) алкил, вариантно замещенный гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкоксильной группой; R₂ - группа, выраженная формулой -CO-D' , где D' - гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, N,N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа или низшая (С_1-4) алкоксильная группа, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкоксильной группой, или тетразолильная группа, вариантно защищенная алкильной или ацильной группой; R₃³ - карбоксильная или тетразолильная группа, вариантно защищенная алкильной или ацильной группой; R' - водород, галоген, низшая (С_1-4) алкильная группа, низшая (С_1-4) алкоксильная группа, нитрогруппа, группа, представленная формулой -СО-D''' , где D''' - гидроксильная группа или низшая (С_1-2) алкоксильная группа, или аминогруппа, вариантно замещенная низшим (С_1-4) алкилом, предпочтительно водородом, низшим (С_1-4) алкилом, галогеном и предпочтительнее водородом.

Соединения, имеющие общую формулу I, можно получить в соответствии с предлагаемым способом. ^_______→
I
Реакция служит для получения производного бензимидазола (1) путем восстановления нитрогруппы с последующей внутримолекулярной циклодегидратацией.

Эта реакция выполняется с использованием 2-10 моль восстановителя в пересчете на 1 моль соединения (IV). В качестве восстановителя можно указать такой металл, как железо, цинк или олово, и эта реакция обычно осуществляется в кислотных или щелочных условиях. В качестве растворителя используются спирты, например метанол и этанол, простые эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран, и уксусная кислота или хлористоводородная кислота по отдельности или в смешанном растворе.

Условия реакции изменяются в зависимости от сочетания восстановителя, растворителя и кислоты или щелочи; эта реакция обычно протекает при температурах от комнатной температуры до 100^оС в течение 1-5 ч. После завершения циклодегидратации вслед за реакцией восстановления предпочтительно произвести нагрев в течение 2-3 ч при температуре от 50 до 100^оС в кислотных условиях. Продукты, полученные в результате осуществления реакции, можно легко выделить при помощи известных способов отделения и очистки, например, посредством хроматографии на колонках и перекристаллизации.

Из этих соединений (1) можно обычным способом получить соли с использованием физиологически приемлемой кислоты или основания, например соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и нитрат, соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, цитрат и малеат, соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, и соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция.

Исходное соединение (IV) можно легко получить путем алкилирования соединения (VI), синтезированного, например, в результате осуществления в отношении соединения (VI) реакции, представленной схемой m.

Реакция m
где А, R₁, R₂, R₃, X и n имеют указанные значения; W - атом галогена.

Реакция m служит для получения N-алкильного соединения (IV) посредством алкилирования соединения (VI) с использованием алкилирующего агента в органическом растворителе и в присутствии основания.

Эта реакция обычно выполняется в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или этилметилкетон, с использованием 1-3 моль основания и 1-3 моль алкилирующего агента в пересчете на 1 моль соединения (VI). В качестве основания используется, например, гидрид натрия, трет-бутоксикалий, карбонат калия или карбонат натрия. Алкилирующий агент используется в форме замещенного галогенида, например хлорида, бромида и йодида, но он может применяться в форме сложного эфира замещенной сульфокислоты, например метиловый эфир пара-толуолсульфокислоты.

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от сочетания основания и алкилирующего агента, обычно эту реакцию выполняют от температуры охлаждения, льдом до комнатной температуры в течение 1-10 ч.

Полученные таким образом соединения (1) и их соли являются менее токсичными, хорошо ингибируют сосудосуживающее и гипертензивное действия ангиотензина П, вызывают гипотензивный эффект у животных, в частности у млекопитающих, например у человека, собаки, кролика, крысы и т.д., поэтому они являются полезными в качестве терапевтических средств не только для лечения гипертензии, но и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и кровоизлияние в мозг. Соединения (1) и их соли при использовании в качестве указанных лекарственных средств можно применять орально или неорально в чистом виде или в таких дозированных формах, как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, растворы для инъекций и т.д., получаемых в результате смещения с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

Доза изменяется в зависимости от заболеваний, симптомов, объектов лечения и способов введения, при этом желательно, чтобы суточная доза, равная 1-50 мг при оральном введении или 1-30 мг при внутривенном введении, делилась на 2-3 дозы в случае использования этого соединения в качестве средства для лечения гипертонии у взрослых.

Ниже приводятся следующие сокращения, используемые в изобретении:
Метил (Ме), этил (Et), пропил (Pr), бутил (Bu), пентил (Pen), тетразолил (Tet), тетрагидрофуран (ТHF), диметилформамид (DMF), фенил (Ph), ацетил (Ac).

При использовании соединения (1) в качестве терапевтического средства для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, кровоизлияние в мозг и т.д., оно может входить в состав следующих рецептов.

Капсулы: 1) 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}- бензимидазол-7-карбоновая кислота 10 мг 2). Лактоза 90 мг 3). Мелкокристаллическая целлюлоза 70 мг 4). Стеарат магния 10 мг Итого: одна капсула 180 мг
Компоненты 1-3 и половину компонента 4 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента 4; этим составом заполняют желатиновые капсулы.

Таблетки: 1). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил} - бензимидазол-7-карбоновая кислота 10 мг 2). Лактоза 35 мг 3). Кукурузный крахмал 150 мг 4). Мелкокристаллическая целлюлоза 30 мг 5). Стеарат магния 5 мг Итого: одна таблетка 230 мг
Компоненты 1-3, две трети компонента 4 и половину компонента 5 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов 4 и 5 с последующим прессованием этих гранул.

Составы для инъекций: 1). Двунатриевая соль 2-бутил-1- {[2 '-(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]метил}- бензаимидазол-7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Инозит 100 мг 3). Бензиловый спирт 20 мг Итого: одна ампула 130 мг
Компоненты 1-3 растворяют в дистиллированной воде для инъекций с достижением общего объема, равного 2 мл, и этим раствором наполняют ампулу. Весь этот процесс осуществляется в стерильных условиях.

Капсулы: 1). 1-(Циклогексилоксикар- бонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 90 мг 3). Мелкокристаллическая целлюлоза 70 мг 4). Стеарат магния 10 мг Итого: одна капсула 100 мг
Компоненты 1-3 и половину компонента 4 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента 4; этим составом заполняют желатиновые капсулы.

Таблетки: 1). 1-(Циклогексилоксикар- бонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}- бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 35 мг 3). Кукурузный крахмал 150 мг 4). Мелкокристаллическая целлюлоза 30 мг 5). Стеарат магния 5 мг Итого: одна таблетка 230 мг
Компоненты 1-3, две трети компонента 4 и половину компонента 5 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов 4 и 5 с последующим прессованием указанных гранул.

Капсулы: 1). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] - метил}бензимидазол- 7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 90 мг 3). Мелкокристаллическая целлюлоза 70 мг 4). Стеарат магния 10 мг Итого: одна капсула 180 мг
Компоненты 1-3 и половину компонента 4 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента 4; и этим составом заполняют желатиновые капсулы.

Таблетки: 1). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил] метил} - бензимидазол- 7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 35 мг 3). Кукурузный крахмал 150 мг 4). Мелкокристаллическая целлюлоза 50 мг 5). Стеарат магния 5 мг Итого: одна таблетка 130 мг
П р и м е р 1 (контроль). 2-Бутил-5-метоксибензимидазол.

К раствору 4-метокси-0-фенилендиамина (4,4 г) и хлористо-водородной соли этилового эфира валероимидокислоты (4,6 г) в этаноле (50 мл) добавляли триэтиламин (5,7 г), после чего эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток растворяли в этилацетате и воде, органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Концентрат очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен кристаллический продукт. Перекристаллизация из изопропилового эфира позволила получить иглы (2,7 г, 53%), температура плавления 95-96^оС.

Элементный анализ для С₁₂Н₁₆N₂O:
C H N Вычислено, %: 70,50 7,89 13,71 Найдено, %: 70,68 7,95 13,72
Cпектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,2-2,0 (4Н, м.), 2,89 (2Н, м. ), 3,81 (3Н, с.), 6,84 (1Н, кв.), 7,02 (1Н, д.), 7,42 (1Н, д.)
Аналогично примеру 1 были синтезированы следующие соединения.

П р и м е р 2 (контроль). 2-Бутил-5-хлорбензимидазол.

Бесцветные иглы, температура плавления 149-150^оС, выход 78%.

Элементный анализ для C₁₁H₁₃ClN₂:
C H N Вычислено, %: 63,31 6,28 13,42 Найдено, %: 63,35 6,46 13,30
Cпектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ : 0,90 (3Н, т.), 1,20-1,60 (2Н, м.), 1,67-2,00 (2Н, м.), 1,67-2,00 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 7,17 (1Н, м.), 7,38-7,52 (2Н, м.).

П р и м е р 3 (контроль). 2-Бутил-5-нитробензимидазол.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 140-141^оС, выход 77%.

П р и м е р 4 (контроль). 2-Пропилбензимидазол.

Смесь о-фенилендиамина (2,2 г) в масляном ангидриде (4,7 г) перемешивали в течение 4 ч при 110^оС. К этой реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, разбавленной хлористо-водородной кислотой и водой, а затем сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток нагревали с обратным холодильником в 3 н. растворе HCl (35 мл) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делали основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных пластинок (0,9 г, 38%), температура плавления 160-162^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,00 (3H, т.), 1,88 (2Н, секстет [гексаплет] ), 2,91 (2H, т.), 2,91 (2Н, т.), 7,10-7,35 (2Н, м.), 7,45-7,70 (2Н, м.), 8,30 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 5 (контроль). 2-Пентилбензимидазол.

К раствору 0-фенилендиамина (2,2 г) и триэтиламина (2,0 г) в метиленхлориде (20 мл) по каплям добавляли капроилхлорид (2,3 г) при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли 3 н. раствор HCl, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делали основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Осаждающиеся кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных игл (1,5 г, 47%), температура плавления 161-162^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,86 (3H, т.), 1,1-1,6 (4Н, м.), 1,7-2,0 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 7,1-7,3 (3Н, м.), 7,5-7,7 (2Н, м.).

П р и м е р 6 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол.

К раствору 2-бутилбензимидазола (0,87 г) в диметилформамиде [DMF] (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,24 г) при охлаждении льдом, после чего эту смесь перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли хлористый 4-[2-цианофенил)-бензил (1,1 г) и перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (1,8 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,90 (3H, т.), 1,2-1,6 (2Н, м.), 1,65-2,00 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,37 (2Н, с.), 7,0-7,9 (12Н, м.).

Следующие соединения (примеры 7-16) были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 6.

П р и м е р 7 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-6-метокси-бен- зимидазол.

Масло (выход 48%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,14-1,53 (2Н, м.), 1,76-1,91 (2Н, м.), 2,83 (2Н, т.), 3,81 (3Н, с.), 5,37 (2Н, с.), 6,70 (1Н, д. ), 6,89 (1Н, двойной дублет), 7,17 (2Н, д.), 7,41-7,53 (4Н, м.), 7,61-7,68 (2Н, м.), 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1520, 1485, 1460, 1415, 1350, 1275, 1260, 1215: 1175, 1135, 1105, 1025, 930, 815, 765.

П р и м е р 8 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-5-метокси-бен- зимидазол.

Масло (выход 44%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,35-1,53 (2Н, м.), 1,76-1,92 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.), 3,86 (3Н, с.), 5,38 (2Н, с.), 6,86 (1Н, двойной дублет), 7,11 (1Н, д.), 7,15 (2Н, д.), 7,29 (1Н, д.), 7,41-7,53 (3Н, м.), 7,64 (1Н, двойной триплет), 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 800, 765.

П р и м е р 9 (контроль). 2-Бутил-5-хлор-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол.

Масло (выход 48%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl) δ : 0,94 (3H, т.), 1,35-1,54 (2Н, м.), 1,77-1,92 (2Н, м.), 2,87 (2Н, т.), 5,40 (2Н, с.), 5,40 (2Н, с.), 7,12 -7,27 (4Н, м.), 7,65 (1Н, кв.), 7,75-7,80 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1510, 1460, 1400, 760.

П р и м е р 10 (контроль). 2-Бутил-6-хлор-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол.

Температура плавления 124-125^оС (выход 35%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,35-1,54 (2Н, м.), 1,77-1,92 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,37 (2Н, с.), 7,14 (2Н, д.), 7,20-7,25 (2Н, м.), 7,41-7,55 (2Н, м.), 7,61-7,70 (2Н, м.), 7,77 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), cм^-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 765.

П р и м е р 11 (контроль). 2-Бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-5-нитробензимидазол.

Масло (выход 45%).

П р и м е р 12 (контроль). 2-Бутил-1-(2 -цианобифенил-4-ил)метил-6-нитробензимидазол.

Масло (выход 45%).

П р и м е р 13 (контроль). 1-[(2 -Цианобифенил-4-ил)метил]-2-пропилбензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 1,04 (3Н, т.), 1,82-2,00 (2Н, м.), 2,86 (2Н, т.), 5,42 (2Н, с.), 7,15 (2Н, д.), 7,21-7,29 (3Н, м.), 7,40-7,53 (2Н, м.), 7,59-7,68 (1Н, м.), 7,73-7,81 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.

П р и м е р 14 (контроль). 1-[(2 -Цианобифенил-4-ил)метил]-2-пентилбензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 0,88 (3H, т.), 1,23-1,44 (4Н, м.), 1,80-1,95 (2Н, м.), 2,87 (2Н, т.), 5,43 (2Н, с.), 7,16 (2Н, д.), 7,21-7,29 (3Н, м.), 7,41-7,53 (4Н, м.), 7,60-7,68 (1Н, м.), 7,74-7,82 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.

П р и м е р 15 (контроль). 1-[(2 -Цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 5,44 (2H, c.), 7,26-7,34 (4H, м.), 7,41-7,55 (2Н, м.), 7,60-7,68 (1Н, м.), 7,76 (1Н, двойной дублет), 7,83-7,87 (1Н, м.), 8,01 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (чистый), см-1: 2220, 1500, 1480, 1460, 1440, 1365, 1285, 760, 740.

П р и м е р 16 (контроль). 2-Бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) : 0,90 (3H, т.), 1,2-1,6 (2Н, м.), 1,65-2,00 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,37 (2Н, с.), 7,0-7,9 (12Н, м.).

П р и м е р 17 (контроль). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазола (1,8 г), азида натрия (0,98 г) и хлорида аммония (0,80 г) перемешивали в диметилформамиде (6 мл) при 110^оС в течение 5 дней при добавлении в реакционную систему азида натрия (1,6 г), хлорида аммония (1,3 г) и диметилформамида (5 мл). К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, а осаждавшиеся кристаллы собирали фильтрованием. Органический слой фильтрата промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенных кристаллов. Эти кристаллы соединяли с ранее полученными кристаллами, а затем производили перекристаллизацию из смеси этилацетата и метанола, что позволило получить бесцветные призмы (0,82 г, 41%), температура плавления 235-236^оС.

Элементный анализ для С₂₅Н₂₆N₆:
C H N Вычислено, %: 73,51 5,92 20,57 Найдено, %: 73,42 5,90 20,87
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,45 (2Н, м.), 1,62-1,77 (2Н, м.), 2,82 (2Н, т.), 5,49 (2Н, с.), 7,05 (2Н, с.), 7,13-7,22 (2Н, м.), 7,46-7,71 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1460, 1415, 775, 760, 745.

Cледующие соединения были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 17.

П р и м е р 18 (контроль). 2-Бутил-5-метокси-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил}-бензимидазол.

Температура плавления 146-149^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₆Н₂₆N₆O·2/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 70,06 6,06 18,85 Найдено, %: 70,27 6,03 18,42
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,25-1,44 (2Н, м.), 1,60-1,75 (2Н, м.), 2,78 (2Н, т.), 3,77 (3Н, с.), 5,45 (2Н, с.), 6,80 (1Н, кв.), 7,01 (2Н, д.), 7,06 (2Н, д.), 7,13 (1Н, д.), 7,35 (2Н, д.), 7,47-7,70 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1490, 1450, 1440, 1195, 1155, 1020, 825, 755.

П р и м е р 19 (контроль). 2-Бутил-6-метокси-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол.

Температура плавления 243-244^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₆Н₂₆N₆O:
C H N Вычислено, %: 71,21 5,98 19,16 Найдено, %: 70,98 5,96 19,41
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,86 (3H, т.), 1,24-1,43 (2Н, м.), 1,58-1,73 (2Н, м.), 2,75 (2Н, т.), 3,75 (3Н, с.), 5,45 (2Н, с.), 6,78 (1Н, кв.), 7,05 (5Н, м.), 7,43-7,70 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1615, 1490, 1450, 1260, 1220, 1020, 825, 810, 745.

П р и м е р 20 (контроль). 2-Бутил-5-хлор-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил}бензимидазол.

Температура плавления 249-250^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₃ClN₆·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,44 5,35 18,59 Найдено, %: 66,55 5,13 18,37
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,44 (2Н, м.), 1,61-1,76 (2Н, м.), 2,81 (2Н, т.), 5,50 (2Н, с.), 6,99-7,09 (4Н, м.), 7,20 (1Н, кв.), 7,47-7,70 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1500, 1450, 1410, 1000, 785, 760.

П р и м е р 21 (контроль). 2-Бутил-6-хлор-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил}бензимидазол.

Температура плавления 216-217^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃ClN₆:
C H N Вычислено, %: 67,79 5,23 18,97 Найдено, %: 67,41 5,19 19,02
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,86 (3H, т.), 1,25-1,43 (2Н, м.), 1,60-1,75 (2Н, м.), 2,79 (2Н, т.), 5,51 (2Н, с.), 7,01 (2Н, д.), 7,08 (2Н, д.), 7,18 (1Н, кв.), 7,49-7,72 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1460, 1410, 755.

П р и м е р 22 (контроль). 1-{[2' -(1H-Тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимида- зол.

Выход: 51%, температура плавления 238-239^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₁₆N₆·1/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 70,85 4,64 23,61 Найдено, %: 70,75 4,40 23,41
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 5,51 (2H, c.), 7,07 (2H, д.), 7,19-7,28 (4Н, м.), 7,49-7,71 (6Н, м.), 8,42 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1505, 1460, 1375, 1290, 1265, 1230, 1195, 1145, 1035, 965, 945, 820, 775, 760, 750, 740.

П р и м е р 23 (контроль). 2-Пропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимидазол.

Выход: 70%, температура плавления 239-240^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₄H₂₂N₆·1/2MeOH˙ 3/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 69,85 6,03 19,95 Найдено, %: 69,88 6,01 19,79
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,96 (3H, т.), 1,67-1,85 (2Н, м.), 3,05 (2Н, т.), 5,68 (2Н, с.), 7,09 (2Н, д.), 7,17 (2Н, д.), 7,40-7,77 (8Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1505, 1480, 1460, 1415, 1405, 760, 745.

П р и м е р 24 (контроль). 2-Пентил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол.

Выход: 41%, температура плавления 208-209^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆:
C H N Вычислено, %: 73,91 6,20 19,89 Найдено, %: 73,67 6,19 20,00
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,84 (3H, т.), 1,27-1,34 (4Н, м.), 1,64-1,78 (2Н, м.), 2,81 (2Н, т.), 5,49 (2Н, с.), 7,04 (4Н, с.), 7,12-7,20 (2Н, м.), 7,46-7,69 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1460, 1410, 745.

П р и м е р 25 (контроль). Метиловый эфир 2-[4-(2-бутилбензимидазо-1-ил)метил-фенил]-бензойной кислоты.

К раствору 2-бутилбензимидазола (0,52 г), в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,13 г) при охлаждении льдом, после чего эту смесь перемешивали в течение 20 мин. К полученной смеси добавляли метиловый эфир 2-(4-бромметилфенил)-бензойной кислоты (1,0 г) и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли воду, а затем производили экстракцию этилацетатом. Растворитель выпаривали до сухого состояния, что позволило получить масляный остаток. Это масло очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (1,2 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,92 (3H, т.), 1,25-2,00 (4Н, м.), 2,87 (2Н, т.), 3,60 (3Н, с.), 5,36 (2Н, с.), 7,05 (2Н, д.), 7,15-7,60 (8Н, м.), 7,65-7,9 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 1725, 1455, 1405, 1280, 1245, 780, 755, 740.

П р и м е р 26 (контроль). 2-[4-(2-Бутилбензимидазол-1-ил)метилфенил] бензойная кислота.

Метиловый эфир 2-[4-(2-бутилбензимидазол-1-ил)метилфенил] -бензойной кислоты (1,2 г) нагревали с обратным холодильником в смеси 1 н. раствора NaOH (4,5 мл) и метанола (10 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, концентрат растворяли в воде, промывали простым эфиром, а затем подкисляли 1 н. раствором HCl, в результате чего были получены кристаллы. Эти кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных кристаллов (0,64 г, 53%).

Элементный анализ для C₂₅H₂₄N₂O₂:
C H N Вычислено, %: 78,10 6,29 7,29 Найдено, %: 77,99 6,36 7,22
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,63 (3H, т.), 0,99-1,17 (2Н, м.), 1,34-1,49 (2Н, м.), 2,62 (2Н, т.), 5,32 (2Н, с.), 7,04 (2Н, д.), 7,18-7,55 (8Н, м.), 7,66 (1Н, двойной дублет), 7,92 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1690, 1610, 1600, 1515, 1465, 1420, 1300, 1250, 1140, 1090, 1005, 820, 765, 750.

П р и м е р 27 (контроль). Метиловый эфир 2-бутилбензимидазол-4-карбоновой кислоты.

К смеси концентрированной HCl (5,3 мл) и метанола (35 мл) добавляли метиловый эфир 3-нитро-2-(N-валериламино)бензойной кислоты (2,8 г), после чего к этой смеси порциями добавляли железный порошок (1,7 г), производя перемешивание при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали, а фильтрат концентрировали. К концентрату добавляли воду и этилацетат. Водный слой делали основным при помощи 6 н. раствора NaOH, а затем экстрагировали этилацетатом. Органические слои соединяли, промывали водой и сушили. Растворитель выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из изопропилового эфира с образованием бесцветных игл (1,6 г, 70%), температура плавления 97-98^оС.

Спектр ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,37-1,56 (2Н, м.), 1,80-1,95 (2Н, м.), 2,96 (2Н, т.), 4,00 (3Н, с.), 7,26 (1Н, т.), 7,85 (1Н, двойной дублет), 7,91 (1Н, д.), 10,13 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 28 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 2-бутилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,5 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,13 г) при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли хлористый 4-(2-цианофенил)бензил (1,5 г). Полученную смесь перемешивали еще в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бледно-желтого масла (2,3 г, 82%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,37-1,55 (2Н, м.), 1,78-1,93 (2Н, м.), 2,96 (2Н, м.), 4,05 (3Н, с.), 5,46 (2Н, с.), 7,12 (2Н, д. ), 7,25 (1Н, т.), 7,39-7,52 (5Н, м.), 7,64 (1Н, двойной триплет), 7,76 (1Н, д.), 7,95 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1710, 1510, 1480, 1435, 1405, 1350, 1290, 1245, 1215, 1190, 1130, 760.

П р и м е р 29 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-4-карбоно- вой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]бензимидазол-4- карбоновой кислоты (2,3 г), азида натрия (5,3 г) и хлорида аммония (4,4 г) перемешивали в диметилформамиде (20 мл) при 110-120^оС в течение 26 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, после чего ее подкисляли с помощью концентрированной хлористо-водородной кислоты. Осаждавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из метанола с образованием бесцветных игл (0,22 г, 9%), температура плавления 223-224^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₇H₂₆N₆O₂·0,3H₂O:
C H N Вычислено, %: 68,72 5,68 17,81 Найдено, %: 68,69 5,68 17,57
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,88 (3H, т.), 1,28-1,47 (2Н, м.), 1,60-1,75 (2Н, м.), 2,88 (2Н, т.), 3,89 (3Н, с.), 5,56 (2Н, с.), 7,01 (2Н, д.), 7,07 (2Н, д.), 7,27 (1Н, т.), 7,47-7,66 (4Н, м.), 7,72-7,77 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1710, 1460, 1435, 1420, 1295, 1140, 765.

П р и м е р 30 (контроль). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]- бензимидазол-4-карбоксамид.

Выполняли в основном такую же реакцию, что и в примере 29. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, а затем подкисляли 6 н. раствором HCl. Осаждавшиеся кристаллы собирали фильтрованием. От фильтрата отделяли органический слой, который промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из смеси метанола и хлороформа с образованием бесцветных призм (0,37 г, 15%), температура плавления 235-236^оС.

Элементный анализ для С₂₆H₂₅N₇O·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,8 15,69 21,29 Найдено, %: 67,64 5,68 21,05
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,89 (3H, т.), 1,30-1,48 (2Н, м.), 1,65-1,80 (2Н, м.), 2,90 (2Н, т.), 5,58 (2Н, с.), 7,06 (4Н, с.), 7,30 (1Н, т.), 7,48-7,74 (5Н, м.), 7,84 (1Н, двойной дублет), 9,28 (2Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см-1: 1660, 1610, 1565, 1500, 1465, 1420, 1390, 1350, 1255, 1080, 1070, 1015, 885, 800, 775, 750.

П р и м е р 31 (контроль). Метиловый эфир 3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

Дымящую азотную кислоту (7,0 мл) по каплям добавляли к уксусному ангидриду (60 мл) при охлаждении льдом, после чего добавляли концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Затем к этой смеси добавляли метиловый эфир 2-валериламинобензойной кислоты (12 г) и перемешивали в течение часа при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли смесь воды со льдом, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Концентрат очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего были получены неочищенные кристаллы, перекристаллизация которых из изопропилового эфира привела к образованию бесцветных игл (3,9 г, 28%), температура плавления 61-62оС.

Элементный анализ для С₁₃Н₁₆N₅O₅:
C H N
Вычислено, %: 55,71 5,75 9,99
Найдено, %: 55,72 5,79 9,83
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) : 0,95 (3H, т.), 1,30-1,50 (2Н, м.), 1,65-1,80 (2Н, м. ), 2,46 (2Н, т.), 3,97 (3Н, с.), 7,30 (1Н, т.), 8,10 (1Н, двойной дублет), 8,22 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 32 (контроль). Метиловый эфир 2-[N-(2 -цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (3,9 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (3,8 г) и К2СО3 (2,1 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (5,1 г, 78%), температура плавления 129-130оС.

Элементный анализ для С₂₇H₂₅N₃O₅:
C H N
Вычислено, %: 68,78 5,34 8,91
Найдено, %: 68,84 5,43 8,87
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,85 (3Н, т.), 1,18-1,36 (2Н, м.), 1,61-1,76 (2Н, м.), 2,08-2,16 (2Н, м.), 3,67 (3Н, с.), 4,65 (1Н, д.), 4,96 (1Н, д.), 7,20 (2Н, д.), 7,38-7,50 (4Н, м.), 7,56-7,68 (2Н, м.), 7,75 (1Н, д.), 7,98 (1Н, двойной дублет), 8,10 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 33 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К смеси метилового эфира 2-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-валерил] амино-3- нитробензойной кислоты (5,14 г) в концентрированной HCl (4,0 мл) и метаноле (10 мл) при перемешивании порциями добавляли железный порошок (1,9 г). Эту смесь перемешивали при 70-80^оС в течение 3 ч, затем нерастворимый материал отфильтровывали, а фильтрат концентрировали. К концентрату добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Осаждавшийся нерастворимый материал отфильтровывали. От фильтрата отделяли водный слой, который экстрагировали этилацетатом. Органические слои соединяли, сушили и концентрировали с образованием кристаллического остатка. Перекристаллизация из этилацетата позволила получить бесцветные иглы (4,15 г, 90%), температура плавления 123-124^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₃O₂:
C H N Вычислено, %: 76,57 5,95 9,92 Найдено, %: 76,44 6,03 9,67
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,96 (3H, т.), 1,38-1,57 (2Н, м.), 1,82-1,97 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 3,72 (3Н, с.), 5,82 (2Н, с.), 6,97 (2Н, д.), 7,26 (1Н, т.), 7,39-7,46 (4Н, м.), 7,58-7,66 (2Н, м.), 7,75 (1Н, двойной дублет), 7,97 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2220, 1725, 1480, 1440, 1420, 1400, 1280, 1260, 1195, 1140, 1115, 765, 750, 745.

Cледующие соединения были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 31.

П р и м е р 34 (контроль). Метиловый эфир 2-бутириламино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 64-65^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,03 (3H, т.), 1,57-1,97 (2Н, м.), 2,43 (2Н, т.), 3,97 (3Н, с.), 7,20-7,43 (1Н, м.), 8,07-8,27 (2Н, м.), 10,50 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3300, 1725, 1690, 1585, 1535, 1510, 1445, 1355, 1265, 1210, 1115.

П р и м е р 35 (контроль). Метиловый эфир 2-гексаноиламино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 74-75^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,90 (3H, т.), 1,23-1,90 (6Н, м.), 2,43 (2Н, т.), 3,93 (3Н, с.), 7,27 (1Н, т.), 8,03-8,27 (2Н, м.), 10,30 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3320, 1725, 1675, 1535, 1505, 1270.

Следующие соединения были получены в основном так же, как в примере 32.

П р и м е р 36 (контроль). Метиловый эфир 2-[N-бутирил-N-(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 150-151^оС (выход 78%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (3H, т.), 1,50-1,90 (2Н, м.), 2,10 (2Н, т.), 3,67 (3Н, с.), 4,83 (2Н, кв.), 7,17-7,80 (9Н, м.), 7,93-8,17 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1740, 1670, 1530, 1445, 1430, 1390, 1345, 1290, 1280, 1250, 1125, 770.

П р и м е р 37 (контроль). Метиловый эфир 2-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-N-гексаноил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 85-86^оС (выход 75%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,83 (3H, т.), 1,07-1,37 (4Н, м.), 1,50-1,83 (2Н, м.), 2,10 (2Н, т.), 3,67 (3Н, с.), 4,83 (2Н, кв.), 7,17-7,80 (9Н, м.), 7,93-8,17 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1735, 1670, 1530, 1480, 1445, 1430, 1390, 1375, 1345, 1290, 1270, 1260, 1200, 1130, 775.

Следующие соединения были получены в основном так же, как в примере 33.

П р и м е р 38 (контроль). Метиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил-)метил]-2-пропил-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 130-131^оС (выход 78%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,07 (3H, т.), 1,93 (2Н, широкий синглет), 2,90 (2Н, широкий синглет), 3,70 (3Н, с.), 5,83 (2Н, широкий синглет), 6,93-8,07 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1710, 1450, 1400, 1290, 1270, 1265, 1200, 1125, 760.

П р и м е р 39 (контроль). Метиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-пентил-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 109-110^оС (выход 75%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,90 (3H, т.), 1,17-2,10 (6Н, м.), 2,90 (2Н, т.), 3,70 (3Н, с.), 5,83 (2Н, с.), 6,97 (2Н, д.), 7,13-8,00 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1710, 1450, 1430, 1280, 1260, 1190, 1120, 750.

П р и м е р 40 (контроль). Метиловый эфир 3-нитро-4-валериламинобензойной кислоты.

Дымящую азотную кислоту (1,4 мл) по каплям добавляли к уксусному ангидриду (12 мл) при охлаждении льдом, после чего к этой смеси добавляли концентрированную серную кислоту (0,1 мл). К перемешанной смеси при охлаждении льдом добавляли метиловый эфир 4-валериламинобензойной кислоты (2,3 г) и перемешивали в течение часа. К полученной смеси добавляли смесь воды со льдом, отделенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием желтых призм (2,14 г, 76%), температура плавления 106-107^оС.

Элементный анализ для C₁₃H₁₆N₂O₅:
C H N Вычислено, %: 55,71 5,75 9,99 Найдено, %: 55,84 5,80 10,01
Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ : 0,98 (3H, т.), 1,20-1,60 (2Н, м.), 1,70-1,85 (2Н, м. ), 2,53 (2Н, т.), 3,96 (3Н, с.), 8,28 (1Н, двойной дублет), 8,91 (1Н, д.), 8,96 (1Н, д.), 10,60 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 41 (контроль). Метиловый эфир 4-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-N-валериламино]-3-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 4-валериламино-3-нитробензойной кислоты (2,1 г), бромистого 4-(2'-цианофенил) бензила (2,0 г) и К₂СО₃ (1,1 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, после чего органический слой промывали водой. Полученный раствор сушили и концентрировали с образованием сиропа, который очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен желтый сироп (3,5 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, СDCl₃) δ : 0,83 (3H, т.), 1,15-1,33 (2Н, м.), 1,55-1,70 (2Н, м.), 1,99-2,08 (2Н, м.), 3,98 (3Н, с.), 4,27 (1Н, д.), 5,55 (1Н, д.), 7,07 (1Н, д.), 7,27 (2Н, д.), 7,42-7,56 (4Н, м.), 7,62-7,70 (1Н, м.), 7,77 (2Н, д.), 8,19 (1Н, кв.), 8,61 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1730, 1610, 1535, 1480, 1435, 1390, 1345, 1285, 1240, 765.

П р и м е р 42 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

К смеси концентрированной HCl (4,0 мл) и метанола (10 мл) добавляли метиловый эфир 4-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-N-валериламино]-3-нитробензойной кислоты (3,5 г). К полученной смеси при перемешивании порциями добавляли железный порошок (1,3 г), перемешивание продолжали в течение часа при 70-80^оС, после чего отфильтровывали нерастворимый материал. Фильтрат концентрировали, растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Полученный сироп очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием желтого сиропа (1,7 г, 53% ).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,45 (2Н, секстет), 1,79-1,94 (2Н, м.), 2,89 (2Н, т.), 3,94 (3Н, с.), 5,44 (2Н, с.), 7,15 (2Н, д. ), 7,27 (1Н, д.), 7,42-7,54 (4Н, м.), 7,65 (1Н, двойной триплет), 7,77 (1Н, двойной дублет), 7,97 (1Н, двойной дублет), 8,50 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1720, 1615, 1480, 1440, 1400, 1335, 1300, 1280, 1210, 755.

П р и м е р 43 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-5-карбоно- вой кислоты.

Смесь метилового эфира 4-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метилвалериламино] -3-нит-робензойной кислоты (1,7 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (17 мл) перемешивали при 115^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и нейтрализовали 1 н. раствором HCl c последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Концентрат очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего были получены неочищенные кристаллы. Перекристаллизация из этилацетата привела к образованию бесцветных игл (0,67 г, 34%), температура плавления 134-136^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 68,19 5,72 17,67 Найдено, %: 68,46 5,77 17,31
Спектр ¹Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ : 0,83 (3H, т.), 1,18-1,37 (2Н, м.), 1,50-1,65 (2Н, м.), 2,38 (2Н, т.), 3,90 (3Н, с.), 5,24 (2Н, с.), 6,68 (2Н, д. ), 6,91 (2Н, д.), 7,06 (1Н, д.), 7,28-7,33 (1Н, м.), 7,54-7,69 (3Н, м.), 7,87 (1Н, двойной дублет), 8,00 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1720, 1615, 1515, 1435, 1410, 1340, 1300, 1280, 1220, 1085, 770, 750.

П р и м е р 44 (контроль). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]- бензимидазол-5-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-5-карбоновой кислоты (0,3 г) в метаноле (3 мл), содержащем 2 н. раствор NaOH (1 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, а затем разбавляли водой. Водный раствор подкисляли с помощью 1 н. раствора HCl, в результате чего образовывались кристаллы. Перекристаллизация из смеси ацетонитрила и метанола позволила получить бесцветные кристаллы (0,23 г, 83%), температура плавления 180-182^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 68,16 5,49 19,08 Найдено, %: 68,43 5,27 18,88
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,88 (3H, т.), 1,28-1,46 (2Н, м.), 1,63-1,78 (2Н, м.), 2,89 (2Н, т.), 5,58 (2Н, с.), 7,07 (4Е, с.), 7,47-7,70 (5Н, м.), 7,86 (1Н, двойной дублет), 8,18 (1Н, с.).

П р и м е р 45 (контроль). Метиловый эфир 3-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 3-аминобензойной кислоты (6,0 г) и триэтиламина (4,5 г) в метиленхлориде (90 мл) при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляли валерилхлорид (4,8 г). Эту смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия, разбавляли хлористо-водородной кислотой и водой с последующей сушкой и концентрацией до сухого состояния. Концентрат кристаллизовали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных призм (8,1 г, 87%), температура плавления 101-102^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,2-1,9 (4Н, м.), 2,37 (2Н, т.), 3,90 (3Н, с.), 7,36 (1Н, т.), 7,5 (1Н, широкий синглет), 7,70-7,95 (2Н, м.), 8,03 (1Н, т.).

П р и м е р 46 (контроль). Метиловый эфир 4-нитро-3-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 3-валериламинобензойной кислоты (2,3 г) в уксусном ангидриде (12 мл) по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (1,4 мл), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. К этой смеси добавляли одну каплю концентрированной серной кислоты и перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и воды, а затем высушивали. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля с образованием коричневого масла (1,0 г, 36%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,96 (3Н, т.), 1,1-1,9 (4Н, м.), 2,51 (2Н, т. ), 3,96 (3Н, с.), 7,80 (1Н, двойной дублет), 8,26 (1Н, д.), 9,41 (1Н, д.), 10,23 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3380, 1730, 1615, 1590, 1535, 1500, 1440, 1420, 1325, 1310, 1280, 1250, 1210, 1160, 1110, 1070, 845, 775, 740.

П р и м е р 47 (контроль). Метиловый эфир 3-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-N-валериламино]-4-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 4-нитро-3-валериламинобензойной кислоты (1,0 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (0,97 г) и карбоната калия (0,55 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и высушивали. Растворитель отгоняли, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бледно-желтого масла (1,24 г, 73%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,84 (3H, т.), 1,17-1,30 (2Н, м.), 1,56-1,71 (2Н, м.), 1,80-2,08 (2Н, м.), 3,92 (3Н, с.), 4,43 (1Н, д.), 5,37 (1Н, д.), 7,26 (2Н, д.), 7,40-7,51 (4Н, м.), 7,60-7,69 (2Н, м.), 7,75 (1Н, д.), 7,97 (1Н, д.), 8,16 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1735, 1675, 1600, 1580, 1530, 1480, 1435, 1420, 1390, 1350, 1285, 1220, 1200, 1115, 1090, 825, 775, 765.

П р и м е р 48 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-6-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)-метил-N-валерилами-но]-4-нитробензойной кислоты (1,2 г) в метаноле (10 мл), содержащем концентрированную HCl (1,3 мл), в условиях перемешивания при комнатной температуре порциями добавляли железный порошок (0,45 г). Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при 70-80^оС. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, а затем делали ее основной с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Отделенные после этого осадки фильтровали. Органический слой, отделенный от фильтрата, промывали водой и сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата с образованием бесцветных игл (0,5 г, 45%), температура плавления 166-167^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₃O₂:
C H N Вычислено, %: 76,57 5,95 9,92 Найдено, %: 76,39 6,05 9,79
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,35-1,54 (2Н, м.), 1,79-1,94 (2Н, м.), 2,88 (2Н, т.), 3,92 (3Н, с.), 5,47 (2Н, с.), 7,14 (2Н, д. ), 7,40-7,53 (4Н, м.), 7,60-7,68 (1Н, м.), 7,74-7,80 (2Н, м.), 7,96-8,02 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1715, 1620, 1580, 1510, 1480, 1460, 1425, 1410, 1340, 1325, 1280, 1270, 1250, 1230, 1185, 1105, 1080, 770, 760, 745.

П р и м е р 49 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-6-карбоно- вой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[2' -(цианофенил-4-ил)-метил]бензимидазол-6-карбоновой кислоты (0,5 г), азида натрия и хлорида аммония (1,15 г) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 115^оС в течение 3,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и подкисляли ее с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Концентрат очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных кристаллов (0,23 г, 41%), температура плавления 224-225^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 68,98 5,66 17,88 Найдено, %: 68,89 5,68 17,66
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,45 (2Н, м.), 1,63-1,78 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 3,85 (3Н, с.), 5,62 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д. ), 7,07 (2Н, д.), 7,48-7,70 (5Н, м.), 7,82 (1Н, двойной дублет), 8,14 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1725, 1460, 1450, 1435, 1340, 1265, 1235, 775, 760, 745.

П р и м е р 50 (контроль). 2-Бутил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

Раствор метилового эфира 2-бутил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-6-карбоновой кислоты (0,1 г) в метаноле (5 мл), содержащем 1 н. раствор NaOH (0,5 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а к остатку добавляли 1 н. раствор HCl (0,5 мл) и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси метанола и этилацетата с образованием бесцветных кристаллов (60 мг, 58%), температура плавления 258-259^oС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·1/2 этилацетата:
C H N Вычислено, %: 67,73 5,68 16,92 Найдено, %: 67,79 5,50 16,89
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,27-1,45 (2Н, м.), 1,63-1,79 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,60 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д.), 7,08 (2Н, д.), 7,48 (5Н, м.), 7,84 (1Н, двойной дублет), 8,11 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1730, 1460, 1410, 1335, 1285, 1265, 1225, 780, 760.

П р и м е р 51 (контроль). Метиловый эфир 2-амино-5-метилбензойной кислоты.

Смесь 2-амино-5-метилбензойной кислоты (10 г) в метаноле (50 мл), содержащем концентрированную серную кислоту (5,5 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 19 ч. Растворитель отгоняли, а остаток растворяли в воде. Этот раствор нейтрализовали водным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали с образованием бледно-коричневого масла (8,1 г, 74%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 2,24 (3H, c.), 3,89 (3H, c.), 5,55 (2H, c.), 6,59 (1H, д.), 7,10 (1Н, двойной дублет), 7,68 (1Н, д.).

П р и м е р 52 (контроль). Метиловый эфир 5-метил-2-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 2-амино-5-метилбензойной кислоты (8,1 г) и триэтиламина (6,0 г) в метиленхлориде (50 мл) по каплям добавляли валерилхлорид (6,5 г), производя перемешивания в условиях охлаждения льдом. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 2 ч, после чего ее промывали водным раствором карбоната натрия, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, а затем сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния с образованием бледно-коричневого масла (12,8 г, 99%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,95 (3H, т.), 1,2-1,9 (4Н, м.), 2,33 (3Н, с. ), 2,43 (2Н, т.), 3,93 (3Н, с.), 7,34 (1Н, двойной дублет), 7,82 (1Н, д.), 8,62 (1Н, д.).

П р и м е р 53 (контроль). Метиловый эфир 5-метил-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

К смеси метилового эфира 5-метил-2-валериламинобензойной кислоты (12,8 г) в уксусном ангидриде (5,9 г) в условиях перемешивания при охлаждении льдом по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (6,7 мл), после чего перемешивание продолжали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из изопропилового эфира с образованием бесцветных кристаллов (8,5 г, 60%), температура плавления 59-60^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃)δ : 0,94 (3H, т.), 1,31-1,50 (2Н, м.), 1,63-1,78 (2Н, м.), 2,43 (2Н, т.), 3,95 (3Н, с.), 7,90 (1Н, д.), 8,00 (1Н, д.), 10,16 (1Н, с.).

П р и м е р 54 (контроль). Метиловый эфир 2-{[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино}-5-метил-3-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 5-метил-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (5,89 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (5,44 г) и карбоната калия (3,0 г) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 15 ч при 50^оС. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, а органический слой высушивали. Растворитель отгоняли, а остаток очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (3,1 г, 32%), температура плавления 141-142^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,85 (3H, т.), 1,17-1,36 (2Н, м.), 1,60-1,75 (2Н, м.), 2,05-2,15 (2Н, м.), 2,49 (3Н, с.), 3,64 (3Н, с.), 4,62 (1Н, д.), 4,94 (1Н, д.), 7,21 (2Н, д.), 7,38-7,50 (4Н, м.), 7,59-7,68 (1Н, м.), 7,73-7,77 (3Н, м.), 7,89 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 55 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -цианобифенил-4-ил)метил]-5-метилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 2-{[N-(2' -цианобифенил-4-ил)-метил-N-валерил]ами- но}-5-метил-3-нитробензойной кислоты (3,1 г) в смеси концентрированной HCl (4,4 мл) и метанола (22 мл) при перемешивании порциями добавляли железный порошок (1,6 г). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Нерастворимые материалы отфильтровывали, а фильтрат концентрировали. К концентрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и воды, а потом сушили. Растворитель отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бледно-коричневого масла (2,8 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,95 (3H, т.), 1,37-1,56 (2Н, м.), 1,79-1,94 (2Н, м.), 2,47 (3Н, с.), 2,90 (2Н, т.), 3,71 (3Н, с.), 5,79 (2Н, с. ), 6,96 (2Н, д.), 7,39-7,46 (5Н, м.), 7,58-7,66 (1Н, м.), 7,73-7,77 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1720, 1520, 1480, 1435, 1410, 1305, 1245, 1215, 1195, 1110, 1040, 780, 760.

П р и м е р 56 (контроль). Этиловый эфир 2-амино-6-метилбензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в примере 51.

Масло (выход 82%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,34 (3H, т.), 2,43 (3Н, с.), 4,35 (2Н, кв.), 5,06 (2Н, широкий синглет), 6,50 (2Н, д.), 7,07 (1Н, т.).

П р и м е р 57 (контроль). Этиловый эфир 6-метил-2-валериламинобензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в примере 52.

Температура плавления 56-57^оС (выход 70%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,39 (3Н, т.), 1,18-1,87 (4Н, м.), 2,37 (2Н, м.), 2,46 (3Н, с.), 4,41 (2Н, кв.), 6,94 (1Н, д.), 8,27 (1Н, д.), 7,32 (1Н, т.), 9,69 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 58 (контроль). Этиловый эфир 6-метил-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в примере 53.

Температура плавления 103-104^оС (выход 52%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,35 (3Н, т.), 1,17-1,85 (4Н, м.), 2,38 (2Н, т.), 2,49 (3Н, с.), 4,38 (2Н, кв.), 7,14 (1Н, д.), 7,97 (1Н, д.).

П р и м е р 59 (контроль). Этиловый эфир 6-метил-3-нитро-2-{[2' -(N-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил-N-ва- лерил}амино-бензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в примере 54.

Масло (выход 80%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,86 (3H, т.), 1,34 (3Н, т.), 1,20-1,45 (2Н, м.), 1,60-1,78 (2Н, м.), 2,14 (2Н, т.), 2,40 (3Н, с.), 4,09 (1Н, д.), 5,28 (1Н, д.), 4,23-4,42 (2Н, м.), 6,81-6,96 (10Н, м.), 7,19-7,53 (13Н, м.), 7,69 (1Н, д.), 7,88 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 60 (контроль). Метиловый эфир 2-амино-5-хлорбензойной кислоты.

К раствору 2-амино-5-бензойной кислоты (25,5 г) в метаноле (300 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (12 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду (300 мл), а затем нейтрализовали карбонатом калия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, потом отгоняли растворитель, что позволило получить неочищенные кристаллы. Перекристаллизация из смеси изопропилового эфира и бензола привела к образованию бледно-желтых кристаллов (17,1 г, 63%), температура плавления 68-70^оС.

П р и м е р 61 (контроль). Метиловый эфир 5-хлор-2-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (15 г) и триэтиламина (12 мл) в метиленхлориде (150 мл) по каплям добавляли валерилхлорид (10 мл), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушили. Растворитель отгоняли с образованием бледно-желтых кристаллов (13,4 г, 61%), температура плавления 48-49^оС.

П р и м е р 62 (контроль). Метиловый эфир 5-хлор-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 5-хлор-2-валериламинобензойной кислоты (13,4 г) в уксусном ангидриде (10 мл) по каплям добавляли дымящую азотную кислоту, производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, а затем добавляли смесь воды со льдом, оставляли для выставания, в результате чего образовывались кристаллы. Перекристаллизация из изопропилового эфира позволила получить бледно-желтые кристаллы (9,5 г, 61%), температура плавления 84-85^оС.

П р и м е р 63 (контроль). Метиловый эфир 5-хлор-2-{[N-(2 -цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино}-3-нитробензой- ной кислоты.

Смесь метилового эфира 5-хлор-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (3,15 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (2,8 г) и карбоната калия (1,8 г) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, а концентрат экстрагировали этилацетатом и Н₂О. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и бензола позволяла получить бесцветные кристаллы (4,0 г, 79%), 137-138^оС.

П р и м е р 64 (контроль). Метиловый эфир 5-хлор-3-нитро-2-{[2' -(N-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил- N-валерил}аминобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 5-хлор-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (0,93 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,5 г) и N-трифенилметил-5-[2 '-(4-бромметил)бифенилметил]тетразол (1,84 г). Эту смесь перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток (3,8 г) очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бледно-желтых кристаллов (1,89 г, 82%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,86 (3H, т.), 1,17-1,35 (2Н, м.), 1,56-1,80 (2Н, м.), 2,03-2,10 (2Н, м.), 3,63 (3Н, б.), 4,41 (1Н, д.), 4,82 (1Н, д. ), 6,76-6,98 (10Н, м.), 7,20-7,54 (12Н, м.), 7,88 (1Н, д.), 7,90-7,93 (1Н, м.), 7,98 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1750, 1690, 1555, 1295, 1270, 1225, 760, 710.

П р и м е р 65 (контроль). Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 5-хлор-2-[N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино-3-нитробензойной кислоты (3,33 г) в смеси концентрированной HCl (4 мл) и метанола (50 мл) в условиях перемешивания при комнатной температуре порциями добавляли железный порошок (95% чистота, 1,1 г). Эту смесь перемешивали в течение 24 ч при 80^оС. После этого отфильтровывали нерастворимые материалы, а фильтрат концентрировали до сухого состояния. Концентрат экстрагировали смесью этилацетата и воды. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили и концентрировали. Растворитель отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветных игл (1,83 г, 61%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,96 (3H, т.), 1,38-1,57 (2Н, м.), 1,80-1,95 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 3,72 (3Н, с.), 5,79 (2Н, с.), 6,94 (2Н, д. ), 7,41-7,49 (4Н, м.), 7,59-7,63 (1Н, м.), 7,73-7,78 (1Н, м.), 7,61 (1Н, д.), 7,81 (1Н, д.).

П р и м е р 66 (контроль). Этиловый эфир 2-карбокси-3-нитробензойной кислоты.

Раствор 3-нитрофталевой кислоты (35 г) в этаноле (300 мл), содержащем концентрированную серную кислоту (20 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель отгоняли, а остаток выливали в смесь воды со льдом (700 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и экстрагировали водным раствором карбоната калия. Водный слой делали кислотным с помощью хлористо-водородной кислоты, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли с образованием твердого продукта (29 г, 74%), который использовали в последующей реакции без очистки.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,43 (3H, т.), 4,47 (2Н, кв.), 7,70 (1Н, т.), 8,40 (2Н, д.), 9,87 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1725, 1535, 1350, 1300,1270.

П р и м е р 67 (контроль). Этиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитро-бен- зойной кислоты.

Смесь этилового эфира 2-карбокси-3-нитробензойной кислоты (23,9 г) и тионилхлорида (12 мл) в бензоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор концентрировали до сухого состояния с образованием хлорангидрида кислоты (26 г, количественный выход), который растворяли в метиленхлориде (20 мл). Этот раствор по каплям добавляли к смеси азида натрия (9,75 г) в диметилформамиде (20 мл), производя интенсивное перемешивание. Реакционную смесь выливали в смесь простого эфира и гексана (3 мл : 1200 мл) и воды, после чего всю эту смесь встряхивали. Органический слой промывали водой и сушили, а затем отгоняли растворитель. Остаток растворяли в трет-бутаноле (200 мл), при перемешивании постепенно поднимали температуру раствора, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего было получено масло (30 г).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,40 (3H, т.), 1,53 (9Н, с.), 4,43 (2Н, кв.), 7,23 (1Н, т.), 8,03-8,27 (2Н, м.), 9,70 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3320, 2980, 1740, 1700, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.

П р и м е р 68 (контроль). Этиловый эфир 2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

К раствору этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензойной кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 2,8 г), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. К этой смеси затем добавляли бромистый 4-(2-цианобифенил)метил (18 г) и йодистый калий (0,36 г) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгоняли, а остаток экстрагировали водой (250 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой концентрировали с образованием желтого масла, которое растворяли в смеси трифторуксусной кислоты (60 мл) и метиленхлорида (40 мл), и этот раствор перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и к концентрату добавляли простой этиловый эфир (200 мл), в результате чего образовывались кристаллы. Эти кристаллы собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили, что позволило получить бледно-желтые кристаллы (22,1 г, 85%), температура плавления 119-120^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,37 (3Н, т.), 4,23 (2Н, с.), 4,37 (2Н, кв.), 6,37 (1Н, т.), 7,33-7,83 (9Н, м.), 7,97-8,20 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1125, 1105, 755.

П р и м е р 69 (контроль). Этиловый эфир 3-амино-2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты.

К раствору этилового эфира 2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-амино-3-нитробензой- ной кислоты (5,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли скелетный никелевый катализатор гидрирования (5 г). Каталитическое восстановление производили при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывали, а фильтрат концентрировали с образованием желтого масла (5 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃ - D₂O) δ : 1,30 (3H, т.), 4,23 (2Н, с.), 4,27 (2Н, кв.), 6,87-7,03 (2Н, м.), 7,33-7,87 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3435, 3350, 2980, 1690, 1615, 1465, 1365, 1280, 1240, 1215, 1190, 1065, 755.

П р и м е р 70 (контроль). Этиловый эфир 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Раствор этилового эфира 3-амино-2-[(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]бензойной кислоты (0,31 г) и этиловый эфир бутироимидокислоты (0,18 г) в этаноле (2 мл) перемешивали при 70^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, концентрат экстрагировали этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана позволила получить бледно-желтые иглы (0,22 г, 60%), температура плавления 112-114^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,20 (3Н, т.), 1,33-2,07 (4Н, м.), 2,90 (2Н, т.), 4,20 (2Н, кв.), 5,87 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д.), 7,17-8,03 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1725, 1480, 1450, 1420, 1400, 1285, 1255, 1245, 1190, 1110, 750.

П р и м е р 71 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксиме- тилбензимидазол.

К раствору метилового эфира 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазо-7-карбоновой кислоты (10 г) и NaBH₄(2,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 80 мин по каплям добавляли метанол (19 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 27 ч, после чего реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. К концентрату добавляли воду и нейтрализовали концентрированной HCl. Выделенные таким образом кристаллы собирали фильтрованием. Перекристаллизация из метанола позволила получить бесцветные иглы (8,8 г, 93%), температура плавления 203-204^oС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₃O:
C H N Вычислено, %: 78,96 6,37 10,62 Найдено, %: 79,24 6,36 10,69
Cпектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,36-1,55 (2Н, м.), 1,79-1,95 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 4,66 (2Н, д.), 5,82 (2Н, с.), 7,04 (2Н, д. ), 7,10 (1Н, двойной дублет), 7,18-7,26 (1Н, м.), 7,40-7,52 (4Н, м.), 7,64 (1Н, двойной триплет).

Инфракрасный спектр (KBr), см-1: 3200, 2210, 1510, 1480, 1455, 1425, 1410, 1280, 1015, 765, 750.

П р и м е р 72 (контроль). 2-Бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-7-хлорметил-бензимидазол.

К раствору 2-бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксиметилбензимидазола (5,4 г) и тионилхлорида (8,3 г) в хлороформе (80 мл) добавляли каталитическое количество диметилформамида (одна капля), после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили и концентрировали до сухого состояния. Концентрат кристаллизовали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных игл (5,3 г, 92%), температура плавления 144-145^oС.

Элементный анализ для С₂₆H₂₄ClN₃.

C H N
Вычислено, %: 75,44 5,84 10,15
Найдено, %: 75,29 5,87 10,04
Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,96 (3H, т.), 1,38-1,57 (2Н, м.), 1,82-1,97 (2Н, м.), 2,88 (2Н, т.), 4,60 (2Н, с.), 5,78 (2Н, с.), 7,07 (2Н, д. ), 7,14 (1Н, двойной дублет), 7,21 (1Н, д.), 7,41-7,54 (4Н, м.), 7,60-7,69 (1Н, м.), 7,75-7,84 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1515, 1480, 1450, 1425, 1400, 1350, 1280, 760, 745, 690.

П р и м е р 73 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-цианометил-бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-хлорметилбензимидазола (0,83 г) и цианистого натрия (0,12 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли, а остаток кристаллизовали из этилацетата с образованием бесцветных призм (0,76 г, 94%), температура плавления 180-181^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N₄:
C H N Вычислено, %: 80,17 5,98 13,85 Найдено, %: 80,22 6,17 13,69
П р и м е р 74 (контроль). Этил{[2-бутил-1-(2' -цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-ил}ацетат.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-цианометилбензимидазола (0,76 г) в 3,5 н. растворе гидрохлорида в этаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем делали основной с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (0,9 г, количественное определение).

Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,23 (3Н, т.), 1,37-1,55 (2Н, м.), 1,80-1,95 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 3,65 (2Н, с.), 4,10 (2Н, кв.), 5,73 (2Н, с. ), 7,01-7,07 (3Н, м.), 7,21 (1Н, т.), 7,74-7,68 (5Н, м.), 7,71-7,78 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2210, 1730, 1510, 1475, 1435, 1400, 1365, 1350, 1275, 1040, 760, 735.

П р и м е р 75 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил)]-7-метилбензи- мидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-хлорметилбензимидазола (0,62 г), гидрида трибутилолова (3,0 г) и надбензойной кислоты (каталитическое количество) в толуоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (0,5 г, 88%), температура плавления 115-116^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₃:
C H N Вычислено, %: 82,29 6,64 11,07 Найдено, %: 82,30 6,74 10,94
Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3H, т.), 1,35-1,53 (2Н, м.), 1,77-1,92 (2Н, м.), 2,51 (3Н, с.), 2,82 (2Н, т.), 5,64 (2Н, с.), 6,94 (1Н, д. ), 7,05 (2Н, д.), 7,15 (1Н, т.), 7,41-7,53 (4Н, м.), 7,60-7,68 (2Н, м.), 7,76 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1595, 1480, 1460, 1415, 1400, 1345, 1280, 780, 760, 740.

П р и м е р 76 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксибензимидазол.

К раствору 2-бутил-1-[(2' -цианобифeнил-4-ил)метил]-7-метоксибензимидазола (1,2 г) в метиленхлориде (5 мл) добавляли трехбромистый бор (1,7 г) в атмосфере азота при 72^оС. Эту смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре, добавляли воду, а затем перемешивали еще в течение часа. Реакционную смесь делали основной при помощи 6 н. раствора NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Концентрат очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля.

Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных призм (0,69, 63%), температура плавления 185-186^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₃O:
C H N Вычислено, %: 78,71 6,08 11,02 Найдено, %: 78,70 6,07 11,01
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,81 (3H, т.), 1,22-1,42 (2Н, м.), 1,66-1,81 (2Н, м.), 2,80 (2Н, т.), 5,81 (2Н, с.), 6,71 (1Н, д.), 7,00 (1Н, т.), 7,19-7,26 (3Н, м.), 7,38-7,50 (4Н, м.), 7,61 (1Н, м.), 7,74 (4Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1615, 1590, 1500, 1475, 1440, 1410, 1365, 1290, 1195, 1160, 1065, 780, 755, 725.

П р и м е р 77 (контроль). 2-Метокси-6-нитроанилин.

Смесь 2-амино-3-нитрофенола (7,7 г) и карбоната калия (7,6 г) в диметилформамиде (15 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляли йодистый метил (7,8 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем сушили. Растворитель отгоняли с образованием неочищенных кристаллов, перекристаллизация которых из простого изопропилового эфира позволила получить оранжевые призмы (6,9 г, 82%), температура плавления 76-77^оС.

П р и м е р 78 (контроль). N-(2-метокси-6-нитрофенил)валероамид.

К смеси 2-метокси-6-нитроанилина (5,9 г) в валериановом ангидриде (14 г) добавляли каталитическое количество концентрированной серной кислоты и перемешивали в течение 1,5 ч при 130-140^оС. К реакционной смеси добавляли воду, после чего делали ее основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (3,2 г, 36%), температура плавления 113-114^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,95 (3H, т.), 1,33-1,51 (2Н, м.), 1,64-1,79 (2Н, м.), 2,42 (2Н, т.), 3,94 (3Н, с.), 7,14 (1Н, двойной дублет), 7,26 (1Н, т.), 7,51 (1Н, двойной дублет), 7,64 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3300, 1670, 1600, 1590, 1545, 1520, 1485, 1460, 1430, 1360, 1275, 1055, 800, 735.

П р и м е р 79. N-(2-цианобифенил-4-ил)метил-N-(2-метокси-6-нитрофенил)-вале- роамид.

К раствору N-(2-метокси-6-нитрофенил)валероамида (3,2 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,61 г) при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли бромистый 4-(2-цианофенил)бензил (3,5 г), после чего продолжали перемешивание еще в течение часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием желтого масла (5,8 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,84 (3H, т.), 1,12-1,35 (2Н, м.), 1,56-1,70 (2Н, м.), 1,91-2,23 (2Н, м.), 3,61 (3Н, с.), 4,42 (1Н, д.), 5,20 (1Н, д.), 7,03-7,12 (1Н, м.), 7,22 (2Н, д.), 7,34-7,49 (6Н, м.), 7,63 (1Н, м.), 7,74 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1670, 1535, 1480, 1390, 1275, 1050, 800, 760, 730.

П р и м е р 80 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксибен- зимидазол.

К раствору N-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил] -N-(2-метокси-6-нитрофенил)вале- роамида (5,8 г) в метаноле (50 мл) и концентрированной HCl (7 мл) порциями добавляли железный порошок (2,3 г), перемешивая при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего отгоняли растворитель. К остатку добавляли этилацетат и воду, а затем делали его основным с помощью 6 н. раствора NaOH. Нерастворимые материалы отфильтровывали, а фильтрат оставляли для образования двух слоев. Органический слой промывали водой и сушили, после чего удаляли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных призм (4,1 г, 80%), температура плавления 126-128^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,91 (3H, т.), 1,32-1,51 (2Н, м.), 1,73-1,89 (2Н, м.), 2,79 (2Н, т.), 3,83 (3 Н, с.), 5,71 (2Н, с.), 6,69 (1Н, д.), 7,11-7,19 (3Н, м.), 7,38-7,51 (5Н, м.), 7,63 (1Н, м.), 7,76 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1605, 1585, 1505, 1480, 1460, 1445, 1420, 1400, 1280, 1255, 1090, 770, 720.

П р и м е р 81 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксиме- тилбензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксиметилбензимидазола (0,79 г), тионилхлорида (0,36 г) и диметилформамида (каталитическое количество) в хлороформе (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение часа. Растворитель отгоняли, а остаток растворяли в метаноле (15 мл). К раствору добавляли метилат натрия (4,9 М раствор в метаноле, 2 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгоняли. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием масла (0,48 г, 59%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,92 (3H, т.), 1,20-2,05 (4Н, м.), 2,84 (2Н, т.), 3,30 (3Н, с.), 4,34 (2Н, с.), 5,74 (2Н, с.), 6,90-7,90 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1520, 1480, 1460, 1440, 1425, 1280, 1190, 760.

Следующие соединения (примеры 82-84) были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.

П р и м е р 82 (контроль). Этиловый эфир 2-[N-ацетил-N-(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-амино-3-нитробензойной кислоты.

Масло.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,30 (3H, м.), 1,97 (3Н, с.), 4,17 (1Н, д.), 7,17-8,17 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2985, 2230, 1730, 1675, 1600, 1540, 1390, 1365, 1285, 770.

П р и м е р 83 (контроль). Этиловый эфир 2-[N-пропионил-N-(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Масло.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,13 (3H, т.), 1,27 (3Н, т.), 2,17 (2Н, кв.), 4,13 (2Н, кв.), 4,77 (1Н, д.), 4,83 (1Н, д.), 7,10-8,17 (11Н, м. ).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2985, 2220, 1730, 1675, 1600, 1535, 1480, 1445, 1390, 1350, 1290, 1265, 1210, 770.

П р и м е р 84 (контроль). Этиловый эфир 2-[N-изобутилил-N-(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Масло.

Спектр ¹Н-ЯМР (900 МГц, CDCl₃) δ : 1,07 (3H, д.), 1,13 (3Н, д.), 1,30 (3Н, т.), 2,03-2,47 (1Н, м.), 4,20 (2Н, кв.), 4,70 (1Н, д.), 5,13 (1Н, д.), 7,17-8,27 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2980, 2220, 1730, 1670, 1590, 1530, 1480, 1390, 1350, 1285, 1260, 1240, 1205, 765.

Следующие соединения (примеры 85-87) были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 33.

П р и м е р 85 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 167-168^оС (выход 81%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,20 (3H, т.), 2,63 (3Н, с.), 4,20 (2Н, кв.), 5,83 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д.), 7,17-7,97 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1705, 1395, 1280, 1265, 1210.

П р и м е р 86 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 163-164^оС (выход 76%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,20 (3H, т.), 1,47 (3Н, т.), 2,93 (2Н, кв.), 4,20 (2Н, кв.), 5,83 (2Н, с.), 6,97 (2Н, д.), 7,17-8,00 (9Н, м. ).

Инфракрасный спектр (нуджол), cм^-1: 2220, 1720, 1480, 1450, 1420, 1400, 1380, 1280, 1250, 1200, 1145, 1110.

П р и м е р 87 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-изопропилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 107-108^оС (выход 77%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,17 (3H, т.), 1,43 (6Н, д.), 3,03-3,47 (1Н, м.), 4,17 (2Н, кв.), 5,87 (2Н, с.), 6,93 (2Н, д.), 7,17-7,80 (8Н, м.), 7,96 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1730, 1440, 1400, 1280, 1250, 1205, 1140, 1110, 765, 740.

П р и м е р 88 (контроль). Этиловый эфир 2-хлорметил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К охлажденному льдом раствору этилового эфира 3-амино-2-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил] аминобензойной кислоты (1,0 г) и триэтиламина (0,3 г) в метиленхлориде (10 мл) порциями добавляли хлорацетилхлорид (0,24 мл). Эту смесь перемешивали в течение 13 ч, а затем выпаривали до сухого состояния с образованием остатка. Остаток промывали Н₂О, сушили и растворяли в этаноле (10 мл). К этому раствору добавляли концентрированную HCl (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционный раствор выпаривали до сухого состояния с образованием остатка, который растворяли в метиленхлориде и воде. Раствор делали основным с помощью 1 н. раствора NaOH, органический слой промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния с образованием кристаллов.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и изопропилового эфира позволила получить бесцветные кристаллы (0,88 г, 76%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,21 (3H, т.), 4,21 (2Н, кв.), 4,83 (2Н, с.), 6,02 (2Н, с.), 7,02 (2Н, д.), 7,29-7,49 (5Н, м.), 7,58-7,79 (3Н, м.), 8,00 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 89 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2 '-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метоксиметилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Раствор этилового эфира 2-хлорметил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,8 г) и NaOMe (1,08 г, 28%-й раствор в метаноле) в метаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор выпаривали до сухого состояния с образованием остатка, который растворяли в СН₂Cl₂˙H₂O. Органический слой промывали Н₂О, сушили и выпаривали до сухого состояния с образованием сиропа. Этот сироп очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен желтый сироп (0,4 г, 52%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 3,43 (3H, c.), 3,72 (3H, c.), 4,78 (2H, c.), 5,97 (2H, c.), 6,99 (2H, д.), 7,25-7,49 (5Н, м.), 7,55-7,77 (3Н, м.), 7,99 (1Н, двойной дублет).

Следующие соединения (примеры 90-93) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в контрольном примере 89.

П р и м е р 90 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-этоксиметилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-коричневый сироп (92%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,16 (3H, т.), 1,23 (3Н, т.), 3,59 (2Н, кв. ), 4,21 (2Н, кв.), 4,82 (2Н, с.), 5,99 (2Н, с.), 6,99 (2Н, д.), 7,24-7,45 (5Н, м.), 7,55-7,75 (3Н, м.), 7,98 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 91 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2 '-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилтиометилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-желтый сироп (72%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,20 (3H, т.), 2,18 (3Н, с.), 3,90 (2Н, с.), 4,20 (2Н, кв.), 5,96 (2Н, с.), 7,01 (2Н, д.), 7,23-7,35 (1Н, м.), 7,59-7,80 (3Н, м.), 7,97 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 92 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилтиометилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-коричневый сироп (88%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,20 (3Н, т.), 1,27 (3Н, т.), 2,62 (2Н, кв. ), 3,96 (2Н, с.), 4,20 (2Н, кв.), 6,00 (2Н, с.), 7,01 (2Н, д.), 7,29 (1Н, т. ), 7,38-7,49 (4Н, м.), 7,57-7,78 (3Н, м.), 7,96 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 93 (контроль). Этиловый эфир 2-ацетоксиметил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-коричневый сироп (99%).

П р и м е р 94 (контроль). Метиловый эфир 3-амино-2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-аминобензойной кислоты.

Смесь этилового эфира 3-амино-2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты (5 г) и NaOH (60% масло, 1,62 г) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с образованием сиропа, который выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃(100 мл). Эту смесь экстрагировали хлороформом, а органический слой промывали Н₂О, сушили и выпаривали до сухого состояния, в результате чего был получен кристаллический продукт.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана привела к образованию бесцветных кристаллов (3,9 г, 82%), температура плавления 106-108^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 3,81 (3H, c.), 3,97 (2H, широкий синглет), 4,23 (2Н, с.), 6,40 (1Н, широкий синглет), 6,88-6,91 (2Н, м.), 7,34-7,55 (7Н, м.), 7,64 (1Н, двойной триплет), 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.

П р и м е р 95 (контроль). Метиловый эфир 2-(2-хлорэтил)-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К холодному раствору метилового эфира 3-амино-2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты (0,5 г) в CH₂Cl₂ (5 мл) по каплям добавляли 3-хлорпропионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяли в метаноле (5 мл), содержащем концентрированную HCl (0,5 мл), после чего этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния с образованием остатка, который растворяли в CH₂Cl₂ ˙H₂O. Водный слой делали основным, а затем экстрагировали. Органический слой промывали Н₂О, сушили и выпаривали до сухого состояния с образованием бледно-коричневого сиропа (0,7 г, 100%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 3,37 (2H, т.), 3,74 (3Н, с.), 4,09 (2Н, т.), 5,87 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д.), 7,29 (1Н, т.), 7,39-7,81 (7Н, м.), 7,97 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 96 (контроль). Метиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-(2-метоксиэтил)бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-(2-хлорэтил)-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,0 г) и К₂СО₃ (0,25 г) в метаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяли в CH₂Cl₂, а нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния, а полученный сироп очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен бледно-желтый сироп (0,45 г, 59%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 3,19 (2Н, т.), 3,34 (3Н, с.), 3,72 (3Н, с. ), 3,92 (2Н, т. ), 5,88 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д.), 7,26 (1Н, т.), 7,40-7,48 (4Н, м.), 7,56-7,76 (3Н, м.), 7,95 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 97 (контроль). Метиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-(2-метилтиоэтил)бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Это соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 96.

Бесцветный порошок (1,1 г, 93%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 2,14 (3H, c.), 3,02-3,11 (2H, м.), 3,16-3,25 (2Н, м.), 3,74 (3Н, с.), 5,86 (2Н, с.), 7,00 (2Н, д.), 7,28 (1Н, т.), 7,39-7,49 (4Н, м.), 7,58-7,78 (3Н, м.), 7,97 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 98. 2-Бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-7-(N,N-диметиламинометил) бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-хлорметилбензимидазола (0,65 г) и диметиламина (50%-ный водный раствор, 1,5 мл) в этаноле (3 мл) нагревали в запаянной трубке в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния и полученный сироп растворяли в этилацетате. Этот раствор промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния с образованием сиропа, который очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить бесцветный сироп (0,4 г, 63%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,92 (3Н, т.), 1,35-1,53 (2Н, м.), 1,71-1,94 (2Н, м.), 2,16 (6Н, с.), 2,80 (2Н, т.), 3,34 (2Н, с.), 6,00 (2Н, с. ), 6,95-7,01 (3Н, м.), 7,16 (1Н, т.), 7,39-7,50 (4Н, м.), 7,62 (1Н, м.), 7,73-7,77 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2210, 1515, 1480, 1460, 1440, 1405, 1360, 1330, 1275, 1005, 840, 785, 760.

П р и м е р 99 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-вторбутилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 3-амино-2-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты (1,1 г) и ангидрида 2-метилмасляной кислоты (0,56 г) в пиридине (2 мл) нагревали при 115^оС в течение 15 ч. Реакционную смесь варили с этилацетатом (50 мл), после чего раствор промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния с образованием сиропа. Этот сироп растворяли в этаноле (15 мл), содержащем концентрированную HCl (0,5 мл), и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления растворителя полученный сироп очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен бледно-желтый сироп (1,2 г, 92%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,90 (3Н, т.), 1,20 (3Н, т.), 1,40 (3Н, д.), 1,50-2,10 (1Н, м.), 4,17 (2Н, кв.), 5,86 (2Н, с.), 6,97 (2Н, д.), 7,17-8,03 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2975, 2930, 2875, 2220, 1480, 1445, 1410, 1370, 1280, 1260, 1200, 1140, 1110, 1035, 760.

П р и м е р 100 (контроль). Этиловый эфир 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-изобутилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Это соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 99.

Бледно-желтый сироп (количественный выход).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,03 (6H, д.), 1,20 (3Н, т.), 2,07-2,53 (1Н, м.), 2,80 (2Н, д.), 4,17 (2Н, кв.), 5,83 (2Н, с.), 6,93 (2Н, д.), 7,13-8,00 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2960, 2215, 1710, 1480, 1400, 1280, 1255, 1200, 1120, 760.

П р и м е р 101 (контроль). 2-Бутил-1-{[2' -(N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь 2-бутил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-бензимидазол-7- карбоновой кислоты (3,0 г), хлористого трифенилметила (1,96 г) и триэтиламина (1,0 мл) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор промывали Н₂О, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали до сухого состояния с образованием твердого остатка. Этот осадок очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен бесцветный порошок (4,25 г, 91%), температура плавления 120-123^оС.

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,83 (3H, т.), 1,26-1,45 (2Н, м.), 1,72-1,88 (2Н, м.), 2,81 (2Н, т.), 5,72 (2Н, с.), 6,63 (2Н, д.), 6,92-6,97 (8Н, м.), 7,12-7,43 (13Н, м.), 7,68 (1Н, д.), 7,78-7,83 (1Н, м.), 7,92 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3050, 2950, 2925, 1690, 1595, 1510, 1490, 1440, 1405, 1275, 1240, 1180, 740, 690.

П р и м е р 1 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил}- бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (3,2 г), азида натрия (7,4 г) и хлорида аммония (6,1 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 115^оC в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляли воду и с помощью 1 н. раствора HCl доводили показатель рН до 3-4. Полученные неочищенные кристаллы (1) очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных призм (2,27 г, 63%), температура плавления 168-169^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,37 5,57 17,86 Найдено, %: 66,04 5,69 17,58
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,88 (3H, т.), 1,28-1,46 (2Н, м.), 1,65-1,80 (2Н, м.), 2,82 (2Н, т.), 5,85 (2Н, с.), 6,79 (2Н, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,24 (1Н, т.), 7,45 (5Н, м.), 7,83 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1720, 1600, 1510, 1455, 1285, 1255, 1240, 775, 755, 745.

П р и м е р 2 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2' -(N-метилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Неочищенные кристаллы (1), полученные в примере 1, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, в результате чего были получены бесцветные иглы (0,17 г, 4,7%), температура плавления 133-135^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 69,51 5,62 18,01 Найдено, %: 69,47 5,66 17,92
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,35-1,55 (2Н, м.), 1,78-1,93 (2Н, м.), 2,96 (2Н, т.), 3,15 (3Н, с.), 5,82 (2Н, с.), 6,81 (2Н, д. ), 6,97 (2Н, д.), 7,25 (1Н, т.), 7,48-7,67 (4Н, м.), 7,80 (1Н, двойной дублет), 7,95 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1715, 1520, 1415, 1290, 1260, 1200, 1125, 780, 750.

П р и м е р 3 (рабочий). 2-Бутил-N-изопропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-6-карбоксамид.

Раствор 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-кар- боновой кислоты (0,71 г) и диэтилцианофосфата (чистота 90%, 0,82 г) в диметилформамиде (6 мл) перемешивали при охлаждении льдом в течение часа. К этому раствору затем добавляли гидрохлорид изопропиламина (0,14 г) и триэтиламин (0,61 г), после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и нейтрализовали 1 н. раствором HCl c последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Перекристаллизация полученных таким образом неочищенных кристаллов из смеси метанола и этилацетата позволила получить бесцветные призмы (0,31 г, 41%), температура плавления 247-249^оС.

Элементный анализ для С₂₉H₃₂N₇O·1/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 69,91 6,55 19,68 Найдено, %: 69,91 6,30 19,87
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 0,93 (6Н, д.), 1,26-1,44 (2Н, м.), 1,62-1,77 (2Н, м.), 2,80 (2Н, т.), 3,85-3,95 (1Н, м.), 5,67 (2Н, с.), 6,84 (2Н, д.), 6,99 (2Н, д.), 7,16-7,24 (2Н, м.), 7,44 (1Н, д.), 7,51-7,72 (4Н, м.), 8,27 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1640, 1540, 1510, 1455, 1415, 755, 740.

П р и м е р 4 (рабочий). 2-Натриевая соль 2-бутил-1-{[2 -1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

2-Бутил-1-[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метилбеднзимидазол-7-карбоновую кислоту (0,2 г) добавляли к метанолу (15 мл), содержащему NaOCH₃ (46 мг), после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли толуол (30 мл) и концентрировали при пониженном давлении с образованием кристаллов. Выделенные кристаллы собирали фильтрованием, в результате чего были получены бесцветные порошкообразные кристаллы (0,14 г, 62%), температура плавления 255-257оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₆Na₂₀·₂H2O:
C H N
Вычислено, %: 58,64 4,92 15,78
Найдено, %: 58,98 4,60 15,66
Cпектр 1Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d6) : 0,85 (3H, т.), 1,27-1,39 (2Н, м.), 1,59-1,74 (2Н, м.), 2,69 (2Н, т.), 6,10 (2Н, с.), 6,81 (2Н, д.), 6,98-7,07 (3Н, м.), 7,19-7,53 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см-1: 1610, 1410, 1360, 760.

П р и м е р 5 (рабочий). Бутиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-бензимидазол-7- карбоновой кислоты (0,47 г) и концентрированной серной кислоты (0,1 мл) в бутаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 66 ч. Растворитель удаляли выпариванием. К остатку добавляли воду и показатель рН смеси доводили до 3-4 с помощью 1 н. раствора NaOH, после чего эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. После удаления растворителя остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана позволила получить бесцветные призмы (0,15 г, 29%), температура плавления 192-193^оС.

Элементный анализ для C₃₀H₃₂N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 70,8 46,34 16,52 Найдено, %: 70,99 6,46 16,25
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,83 (3H, т.), 0,85 (3Н, т.), 1,18-1,39 (4Н, м.), 1,45-1,64 (4Н, м.), 2,38 (2Н, т.), 3,99 (2Н, т.), 5,50 (2Н, с. ), 6,47 (2Н, д. ), 6,79 (2Н, д.), 6,93 (1Н, д.), 7,04 (1Н, т.), 7,27-7,32 (1Н, м.), 7,50 (1Н, двойной дублет), 7,56-7,68 (2Н, м.), 7,97-8,01 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1710, 1465, 1455, 1415, 1280, 1265, 1125, 760.

П р и м е р 6 (рабочий). (4-Пиридил)метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Раствор (4-пиридил)метилового эфира 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,61 г) и азидад триметилолова (0,75 г) в толуоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 дней. После удаления растворителя образовавшийся остаток растворяли в этаноле (5 мл). К этому раствору добавляли 1 н. раствор HCl (8 мл), после чего эту смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем нейтрализовали 1 н. раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния. Образовавшийся остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана позволила получить бесцветные призмы (0,54 г, 83%), температура плавления 179-180^оС.

Элементный анализ для C₃₂H₂₉N₇O₂:
C H N Вычислено, %: 70,70 5,38 18,04 Найдено, %: 70,96 5,45 18,02
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,80 (3H, т.), 1,18-1,36 (2Н, м.), 1,53-1,68 (2Н, м.), 2,49 (2Н, т.), 5,19 (2Н, с.), 5,51 (2Н, с.), 6,44 (2Н, д.), 6,79 (2Н, д.), 7,15-7,31 (4Н, м.), 7,47-7,61 (3Н, м.), 7,67 (1Н, двойной дублет), 7,92 (1Н, двойной дублет), 8,35 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1720, 1600, 1410, 1280, 1250, 1120, 760, 750, 740.

П р и м е р 7 (рабочий). 2-Пропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-пропил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)-метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (2,5 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляли воду, этот раствор подкисляли (рН 3-4), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. После удаления растворителя остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида и этанола позволила получить бесцветные кристаллы (0,8 г, 23%), температура плавления 275-276^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,10 5,18 18,78 Найдено, %: 67,19 4,95 18,84
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 1,10 (3H, т.), 1,70-2,20 (2Н, м. ), 3,23 (2Н, т.), 5,97 (2Н, с.), 6,90 (2Н, д.), 7,13 (2Н, д.), 7,47-7,80 (5Н, м.), 8,03-8,17 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3070, 2720, 2440, 1700, 1450, 1410, 1405, 1285, 1235, 1200, 1190, 1120, 755.

П р и м е р 8 (рабочий). 2-Пентил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бeн- зимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-пентилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (3,25 г), азида натрия (2,6 г) и хлорида аммония (2,1 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляли воду, делали ее кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. После удаления растворителя остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и этанола с последующей обработкой горячей водой позволило получить бесцветные порошкообразные кристаллы (1,0 г, 29%), температура плавления 205-207^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₇H₂₃N₆O₂·1/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 68,98 5,66 17,88 Найдено, %: 69,14 5,60 17,90
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ : 0,87 (3H, т.), 1,13-1,53 (4Н, м. ), 1,67-2,10 (2Н, м.), 3,27 (2Н, т.), 6,00 (2Н, с.), 6,93 (2Н, д.), 7,17 (2Н, д.), 7,47-7,90 (5Н, м.), 8,07-8,20 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3040, 2775, 1695, 1485, 1450, 1425, 1410, 1290, 1240, 1200, 755.

П р и м е р 9 (рабочий). Метиловый эфир 2-бутил-5-метил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-5-метилбензи- мидазол-7-карбоновой кислоты (2,8 г), азида натрия (6,2 г) и хлорида аммония (5,1 г) в диметилформамиде (25 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой, делали кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. После удаления растворителя остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и метанола позволила получить бесцветные призмы (0,72 г, 24%), температура плавления 144-145^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₂·0,1H₂O:
C H N Вычислено, %: 69,72 5,89 17,42 Найдено, %: 69,58 5,89 17,28
Спектр ¹Н-ЯМР (20 МГц, CDCl₃) δ : 0,82 (3H, т.), 1,17-1,37 (2Н, м.), 1,45-1,60 (2Н, м.), 2,26 (3Н, с.), 2,34 (2Н, т.), 3,56 (3Н, с.), 5,23 (2Н, с. ), 6,43 (2Н, д. ), 6,60 (1Н, с.), 6,76 (2Н, д.), 7,28-7,32 (2Н, м.), 7,59-7,69 (2Н, м.), 7,96-8,00 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1715, 1515, 1455, 1440, 1410, 1315, 1255, 1225, 1050, 785, 765.

П р и м е р 10 (рабочий). 2-Бутил-5-метил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-5-метил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,15 г) в 1 н. растворе NaOH (1,2 мл) и метанола (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, промывали простым эфиром и делали кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl. Выделенные кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этилацетата с образованием бесцветных кристаллов (0,1 г, 71%), температура плавления 175-178^оС (разложение).

Элементарный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/2H₂O.

C H N Вычислено, %: 68,19 5,72 17,67 Найдено, %: 68,25 5,66 17,59
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,25-1,44 (2Н, м.), 1,63-1,77 (2Н, м.), 2,41 (3Н, с.), 2,79 (2Н, т.), 5,82 (2Н, с.), 6,76 (2Н, д.), 6,99 (2Н, д.), 7,45-7,49 (2Н, м.), 7,55-7,69 (4Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3440, 1700, 1600, 1515, 1450, 1410, 1310, 1240, 765.

П р и м е р 11 (рабочий). Этиловый эфир 2-бутил-6-метил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 6-метил-3-нитро-{N-[2' -(N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-N-валероил} антраниловой кислоты (2,1 г) и железного порошка (0,73 г) в концентрированной HCl (2,1 мл) и этаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Нерастворимые материалы в реакционной смеси отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали до сухого состояния. Остаток растворяли в 1 н. растворе NaOH, а образовавшиеся осадки отфильтровывали через целит. Фильтрат подкисляли с помощью концентрированной HCl. Масляный продукт отделяли и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и концентрировали до сухого состояния. Полученный таким образом сиропообразный продукт очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллического продукта. Перекристаллизация из смеси этилацетата и изопропилового эфира позволила получить бледно-коричневые призмы (0,8 г, 59%), температура плавления 164-165^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84, 1,06 (каждый 3Н, т.), 1,20-1,39 (2Н, м.), 1,48-1,63 (2Н, м.), 2,32 (3Н, с.), 2,38 (2Н, т.), 3,88 (2Н, кв.), 5,28 (2Н, с. ), 6,56 (2Н, д.), 6,74 (1Н, д.), 6,86 (3Н, двойной дублет), 7,28-7,33 (1Н, м.), 7,58-7,63 (2Н, м.), 7,91-7,97 (1Н, м.).

П р и м е р 12 (рабочий). Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбо- новой кислоты.

Смесь метилового эфира 5-хлор-3-нитро-2-{N-[2' -(N-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} -N-валерилантра- ниловой кислоты (1,26 г), концентрированной HCl (1,6 мл) и железного порошка (95% чистота, 0,45 г) в метаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые материалы отфильтровывали, а фильтрат концентрировали. Концентрат экстрагировали этилацетатом и водой. К органическому слою добавляли водный раствор бикарбоната натрия и образовавшиеся при этом нерастворимые материалы отфильтровывали. Фильтрат промывали водой, сушили и концентрировали. Концентрат очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов, перекристаллизация которых из смеси этилацетата и бензола позволила получить бесцветные кристаллы (0,59 г, 74%), температура плавления 132-133^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₆O₂Cl:
C H N Вычислено, %: 64,73 5,03 16,77 Найдено, %: 64,49 5,06 16,50
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,84 (3H, т.), 1,23-1,41 (2Н, м.), 1,52-1,68 (2Н, м.), 2,50 (2Н, т.), 3,62 (3Н, с.), 5,48 (2Н, с.), 6,46 (2Н, д. ), 6,83 (2Н, д. ), 6,93 (1Н, м.), 7,31-7,36 (1Н, м.), 7,49 (1Н, д.), 7,63-7,68 (2Н, м.), 7,96-8,00 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2960, 2875, 1720, 1510, 1460, 1430, 1400, 1280, 1230, 1190, 750.

П р и м е р 13 (рабочий). 2-Бутил-5-хлор-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Раствор метилового эфира 2-бутил-5-хлор-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,28 г) в 1 н. растворе NaOH (2 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, концентрат растворяли в воде (10 мл) и этот раствор подкисляли с помощью 1 н. раствора HCl. Выделенные таким образом кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси метанола и хлороформа с образованием бесцветных кристаллов (0,2 г, 72%), температура плавления 232-234^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₃ClN₆O₂·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 62,96 4,88 16,94 Найдено, %: 63,01 4,81 16,87
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,45 (2Н, м.), 1,64-1,79 (2Н, м.), 2,82 (2Н, т.), 5,81 (2Н, с.), 6,78 (2Н, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,45-7,69 (5Н, м.), 7,91 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2975, 2930, 2875, 1705, 1480, 1460, 1400, 1270, 1240, 1220, 1190, 1190, 870, 760, 740.

П р и м е р 14 (рабочий). Этиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-{(2' -цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,21 г), азида натрия (1,3 г) и хлорида аммония (1,07 г) в диметилформамиде (8 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 60 ч. К этой смеси добавляли воду и делали ее кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора НCl, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. К концентрату добавляли простой эфир, образовавшиеся неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего были получены бесцветные кристаллы (0,95 мг, 41%), температура плавления 138-139^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,80 (3H, т.), 1,07-1,77 (7Н, м.), 2,37 (2Н, т.), 4,07 (2Н, кв.), 5,50 (2Н, с.), 6,47 (2Н, д.), 6,80 (2Н, д.), 7,00-7,10 (2Н, м.), 7,23-7,73 (4Н, м.), 7,90-8,10 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1715, 1410, 1290, 1260, 1125, 1040, 750.

П р и м е р 15 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бен- зимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил}бензимидазол-6-карбоновой кислоты (80 мг) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) и 2 н. раствора NaOH (1,5 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение часа. Реакционную смесь нейтрализовали 2 н. раствором HCl, а затем концентрировали до сухого состояния. Концентрат растворяли в хлороформе. После удаления нерастворимых материалов фильтрованием фильтрат концентрировали до сухого состояния. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из водного этанола с образованием бесцветных кристаллов (60 мг, 77%).

Температура плавления, данные спектра ¹Н-ЯМР и инфракрасного спектра соответствовали аналогичным показателям, полученным в рабочем примере 1.

П р и м е р 16 (рабочий). 2-Бутил-7-гидроксиметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксиметилбензимидазола (0,4 г), азида натрия (0,98 г) и хлорида аммония (0,8 г) в диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. После удаления растворителя остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных игл, температура плавления 152-153^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆O·1/2C₄H₈O₂ ˙1/10H₂O:
C H N Вычислено, %: 69,43 6,28 17,35 Найдено, %: 69,14 6,22 17,59
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,86 (3H, т.), 1,26-1,44 (2Н, м.), 1,63-1,78 (2Н, м.), 2,76 (2Н, м.), 4,47 (2Н, с.), 5,47 (1Н, широкий синглет), 5,76 (2Н, с. ), 6,81 (2Н, д.), 7,04 (2Н, д.), 7,08-7,16 (2Н, м.), 7,49-7,70 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1450, 1405, 1020, 755, 740.

П р и м е р 17 (рабочий). Этиловый эфир {[2-бутил-1-(2' -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-ил}уксусной кислоты.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,86 г), азида натрия (0,5 г) и хлорида аммония (1,6 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в диметилформамиде при 110-120^оС в течение 4,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и делали ее кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагировалии этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из этилацетата позволила получить бесцветные иглы (0,53 г, 56%), температура плавления 129-130^оС.

Элементный анализ для C₂₉H₃₀N₆O₂·0,4H₂O:
C H N Вычислено, %: 69,41 6,19 16,75 Найдено, %: 69,50 5,94 17,03
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,83 (3H, т.), 1,12-1,33 (5Н, м.), 1,48-1,63 (2Н, м.), 2,24 (2Н, т.), 3,41 (2Н, с.), 4,03 (2Н, кв.), 5,46 (2Н, с. ), 6,55-6,66 (3Н, м.), 6,87 (2Н, д.), 6,93-6,99 (2Н, м.), 7,28-7,32 (1Н, м.), 7,55-7,68 (2Н, м.), 7,95-7,99 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1740, 1720, 1510, 1410, 1280, 1255, 1145, 755, 740.

П р и м е р 18 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимидазол-7-уксусная кислота.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бен- зимидазол-7-уксусной кислоты (0,28 г) в 1 н. растворе NaOH (1,5 мл) и метанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовали 1 н. раствором HCl. Выделенные кристаллы собирали фильтрованием и очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего были получены бесцветные кристаллы (0,12 г, 46%), температура плавления 170-171^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 69,51 5,62 18,01 Найдено, %: 69,60 5,78 17,90 Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, м.), 1,27-1,44 (2Н, м.), 1,64-1,75 (2Н, м.), 2,79 (2Н, т.), 3,58 (2Н, с.), 5,62 (2Н, с.), 6,80 (2Н, д.), 6,98-7,16 (4Н, м.), 7,49-7,71 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3430, 1720, 750.

П р и м е р 19 (рабочий). Натриевая соль 2-бутил-7-метоксиметил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазола.

Смесь 2-бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксиметилбензимидазола (0,6 г) и азида триметилолова (1,2 г) в толуоле (12 мл) нагревали с обратным холодильником в толуоле (12 мл) в течение 3 дней. Растворитель отгоняли. К остатку добавляли 1 н. раствор HCl (8 мл), эту смесь перемешивали в течение некоторого времени, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием масла. Этот продукт растворяли в этилацетате и добавляли метанольный раствор натриевой соли 2-этилгексановой кислоты (0,25 г). Эту смесь концентрировали. Выделенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси толуола и этилацетата, в результате чего были получены бесцветные кристаллы (0,22 г, 31%), температура плавления 175-178^оС.

Элементный анализ для С₂₇H₂₇N₆ONa·H₂O:
C H N Вычислено, %: 65,84 5,93 17,06 Найдено, %: 65,94 5,81 17,06
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,70 (3H, т.), 1,06-1,25 (2Н, м.), 1,50-1,65 (2Н, м.), 2,49 (2Н, т.), 2,86 (3Н, с.), 4,21 (2Н, с.), 5,27 (2Н, с. ), 6,41 (2Н, д.), 6,73-6,77 (3Н, м.), 6,92-7,00 (2Н, м.), 7,19-7,30 (2Н, м.), 7,37 (1Н, д.), 7,62 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), cм^-1: 1510, 1455, 1420, 1405, 1350, 1280, 1080, 740.

П р и м е р 20 (рабочий). Гидрохлорид 2-бутил-7-метокси-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазола.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксибензимидазола (0,8 г) и азида триметилолова (1,6 г) в толуоле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 44 ч. Выделенные кристаллы собирали фильтрованием и растворяли в метаноле (20 мл). К этому раствору добавляли 1 н. раствор HCl (8 мл), после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и метанола позволила получить бесцветные призмы (0,83 г, 87%), температура плавления 189-190^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₈N₆O·HCl:
C H N Вычислено, %: 65,75 5,73 17,69 Найдено, %: 65,46 5,85 17,44
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,44 (2Н, м.), 1,61-1,76 (2Н, м.), 3,14 (2Н, т.), 3,83 (3Н, с.), 5,82 (2Н, с.), 7,07-7,18 (5Н, м.), 7,38 (1Н, д.), 7,45-7,73 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1615, 1550, 1490, 1455, 1440, 1355, 1275, 1260, 1130, 1100, 1060, 990, 870, 850, 775, 750, 730.

П р и м е р 21 (рабочий). 2-Бутил-6-метил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-бутил-6-метил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,55 г) в 5 н. водном растворе гидроокиси натрия (5 мл) и этанола (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 100 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, растворяли в воде и с помощью концентрированной HCl делали этот раствор кислым. Выделенные осадки собирали фильтрованием и промывали смесью дихлорметана и метанола. Осадки растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. После удаления нерастворимых материалов фильтрованием фильтрат подкисляли концентрированной HCl. Выделенные осадки собирали фильтрованием и кристаллизовали из смеси диметилформамида и воды с образованием бесцветных кристаллов (0,22 г, 42%), температура плавления 298-299^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,85 (3H, т.), 1,23-1,43 (2Н, м.), 1,58-1,75 (2Н, м.), 2,38 (3Н, с.), 2,70 (2Н, т.), 5,47 (2Н, с.), 6,87, 7,02 (каждый 2Н, д.), 7,07 (1Н, д.), 7,45-7,71 (5Н, м.).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/10H₂O:
C H N Вычислено, %: 69,24 5,64 17,94 Найдено, %: 68,97 5,85 17,81
П р и м е р 22 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-7-метилбензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-метилбензимидазола (0,5 г), азида натрия (1,3 г) и хлорида аммония (1,1 г) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 3,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и подкисляли (рН 3-4) 1 н. раствором HCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и метанола позволила получить бесцветные кристаллы (0,36 г, 62%), температура плавления 222-224^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆·1/4C₄H₈O₂:
C H N Вычислено, %: 72,95 6,35 18,90 Найдено, %: 72,80 6,35 19,02
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,80 (3H, т.), 1,14-1,32 (2Н, м.), 1,44-1,59 (2Н, м.), 2,14 (2Н, т.), 2,26 (3Н, с.), 5,32 (2Н, с.), 6,48-6,56 (3Н, м. ), 6,83-6,89 (4Н, м. ), 7,29-7,34 (1Н, м.), 7,55-7,68 (2Н, м.), 7,92-7,97 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1450, 1410, 780, 750, 740.

П р и м е р 23 (рабочий). Этиловый эфир 2-изопропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-изопропилбензимида- зол-7-карбоновой кислоты (2,12 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и подкисляли (рН 3-4) разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Концентрат кристаллизовали из этанола с образованием бесцветных призм (1,2 г, 52%), температура плавления 144-146^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/4C₂H₅OH ˙H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,58 5,99 16,94 Найдено, %: 66,38 5,74 16,69
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ : 1,30 (3H, т.), 1,53 (6Н, д.), 3,37-3,80 (1Н, м.), 4,30 (2Н, кв.), 5,97 (2Н, с.), 6,90 (2Н, д.), 7,13 (2Н, д.), 7,43-8,10 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1730, 1450, 1285, 1270, 750.

П р и м е р 24 (рабочий). Этиловый эфир 2-метил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (2,5 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 4 дней. Реакционную смесь обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 23, в результате чего были получены кристаллы. Перекристаллизация из этанола привела к образованию бесцветных призм (1,36 г, 49%), температура плавления 205-206^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·2/5 этанола:
C H N Вычислено, %: 67,82 5,38 18,39 Найдено, %: 67,64 5,38 18,24
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ : 1,27 (4H, т.), 2,90 (3Н, с.), 3,87 (1Н, кв.), 4,30 (2Н, кв.), 5,93 (2Н, с.), 6,93 (2Н, д.), 7,10 (2Н, д. ), 7,40-7,80 (5Н, м.), 8,00 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1725, 1410, 1290, 1260, 1220, 1115, 1040, 750.

П р и м е р 25 (рабочий). Этиловый эфир 2-этил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,55 г), азида натрия (2,6 г) и хлорида аммония (2,14 г) в диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 110-120^оС в течение 5 дней. Реакционную смесь обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 23, в результате чего были получены кристаллы. Перекристаллизация из этанола привела к образованию бесцветных призм (0,68 г, 40%), температура плавления 188-189^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·2/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,93 5,44 18,28 Найдено, %: 67,76 5,36 18,54
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ : 1,33 (3H, т.), 1,50 (3Н, т.), 3,27 (2Н, кв.), 4,33 (2Н, кв.), 5,97 (2Н, с.), 6,93 (2Н, д.), 7,17 (2Н, д. ), 7,40-8,07 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1710, 1285, 1265, 755.

П р и м е р 26 (рабочий). 2-Метил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Этиловый эфир 2-метил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимида- зол-7-карбоновой кислоты (0,64 г) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в смеси метанола (10 мл) и 2 н. раствора NaOH. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, концентрат растворяли в воде, а затем нейтрализовали 1 н. раствором HCl с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида, этанола и воды позволила получить бесцветные призмы (0,3 г, 49%), температура плавления 283-284^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₃H₁₈N₆O₂·1/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,72 4,48 20,30 Найдено, %: 66,96 4,40 20,25
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) : 2,97 (3H, c.), 5,97 (2H, c.), 6,97 (2Н, д.), 7,17 (2Н, д.), 7,50-7,90 (5Н, м.), 8,10 (1Н, д.), 8,20 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2470, 1700, 1455, 1410, 1240, 1220, 990, 750.

П р и м е р 27 (рабочий). 2-Этил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-этил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бен- зимидазол-7-карбоновой кислоты (0,5 г) в метаноле (10 мл) и 2 н. раствора NaOH нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Концентрат растворяли в воде, а затем нейтрализовали 1 н. раствором HCl c образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида, этанола и воды позволила получить бесцветные призмы (0,27 г, 58%), температура плавления 261-262^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 67,63 4,70 19,45 Найдено, %: 67,91 4,75 19,80
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ : 1,50 (3H, т.), 3,20 (2Н, кв. ), 5,97 (2Н, с.), 6,93 (2Н, д.), 7,13 (2Н, д.), 7,37-8,17 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3070, 2720, 1700, 1450, 1410, 1290, 1250, 1210, 755.

П р и м е р 28 (рабочий). 2-Изопропил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-изопропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,2 г) в метаноле (5 мл) и 2 н. раствора NaOH (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, растворяли в воде, а затем нейтрализовали 1 н. раствором HCl c образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида и 50% этанола позволила получить бесцветные призмы (0,8 г, 71%), температура плавления 265-267^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·3/10H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,65 5,13 18,93 Найдено, %: 67,64 5,07 19,00
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ : 1,67 (6H, д.), 3,40-3,83 (1Н, м. ), 6,00 (2Н, с.), 6,90 (2Н, д.), 7,13 (2Н, д.), 7,43-7,83 (5Н, м.), 8,07 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2620, 1695, 1285, 1260, 1245, 1205, 760.

П р и м е р 29 (рабочий). 2-Калиевая соль 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К раствору 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,2 г) и 2-этилгексаноата калия (1,3 г) в этаноле (50 мл) добавляли толуол (50 мл), а этанол удаляли выпариванием. Выделенные таким образом кристаллы собирали фильтрованием и промывали простым эфиром, в результате чего были получены бесцветные кристаллы (1,1 г, 79%), температура плавления 355-358^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₂K₂N₆O₂·H₂O:
C H N Вычислено, %: 57,12 4,42 15,37 Найдено, %: 56,93 4,26 15,01
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,86 (3H, т.), 1,22-1,43 (2Н, м.), 1,60-1,76 (2Н, м.), 2,70 (2Н, т.), 6,06 (2Н, с.), 6,79 (2Н, д.), 6,94-7,03 (3Н, м.), 7,20-7,34 (4Н, м.), 7,40 (1Н, двойной дублет), 7,53-7,58 (1Н, м. ).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3350, 1600, 1570, 1515, 1460, 1400, 1360, 1315, 1280, 1005, 825, 785, 760.

П р и м е р 30 (рабочий). 2-Бутил-7-гидрокси-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксибензимидазола (0,69 г) и азида триметилолова (1,1 г) в толуоле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Выделенные кристаллы собирали фильтрованием и перемешивали в смеси 1 н. раствора HCl (10 мл) и метанола (15 мл) в течение 10 мин при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли 1 н. раствор NaOH для доведения показателя рН до 3-4, в результате чего образовались кристаллы. Неочищенные кристаллы очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить кристаллы. Перекристаллизация из ацетона привела к образованию бесцветных кристаллов, температура плавления 186-188^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₄N₆O·1/2H₂O:
С Н N Вычислено, %: 69,27 5,81 19,39 Найдено, %: 69,60 5,69 19,26
Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d6) : 0,84 (3H, т.), 1,23-1,41 (2Н, м.), 1,55-1,70 (2Н, м.), 2,71 (2Н, т.), 5,68 (2Н, с.), 6,60 (1Н, д.), 6,95 (1Н, т.), 7,02-7,06 (5Н, м.), 7,48-7,70 (4Н, м.), 10,00 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см-1: 1620, 1490, 1460, 1350, 1295, 780, 755, 730.

П р и м е р 31 (рабочий). Метиловый эфир 2-пропил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-пропил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты (465 мг) и концентрированной серной кислоты (7,2 г) в метаноле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После удаления растворителя остаток суспендировали в воде и добавляли 1 н. раствор NaOH для доведения показателя рН до 3-4, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили, после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Перекристаллизация из этанола позволила получить бесцветные призмы (310 мг), температура плавления 195-196^oС
Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·2/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,93 5,44 18,28 Найдено, %: 68,02 5,33 18,33
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (3H, т.), 1,37-1,80 (2Н, м.), 2,30 (2Н, т.), 3,60 (3Н, с.), 5,47 (2Н, с.), 6,47 (2Н, д.), 6,80 (2Н, д.), 6,93-8,00 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1730, 1440, 1290, 1280, 1270, 760.

Следующие соединения (примеры 32-33) были получены в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 5.

П р и м е р 32 (рабочий). Метиловый эфир 2-этил-2-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 185-186^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·1/2C₄H₈O₂˙H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,70 5,47 17,29 Найдено, %: 66,70 4,26 17,49
П р и м е р 33 (рабочий). Метиловый эфир 2-изопропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

П р и м е р 34 (рабочий). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты (1,8 г) в метаноле (18 мл) и концентрированной серной кислоты (14,4 г) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После удаления растворителя выпариванием остаток суспендировали в воде, показатель рН которой доводили до 3-4 с помощью 1 н. раствора NaOH, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили. Растворитель удаляли выпариванием, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Перекристаллизация из этанола позволила получить бесцветные призмы (1,05 г), температура плавления 153-155^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·2/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 68,45 5,70 17,74 Найдено, %: 68,63 5,61 17,72
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,80 (3H, т.), 1,00-1,73 (4Н, м.), 2,37 (2Н, т.), 3,60 (3Н, с.), 5,47 (2Н, с.), 6,47 (2Н, д.), 6,80 (2Н, д.), 6,97-8,00 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1720, 1450, 1430, 1290, 1280, 1270, 755.

П р и м е р 35 (рабочий). Этиловый эфир 2-втор-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вой кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 14.

Температура плавления 128-130^оС.

Элементный анализ для С₂₈H₂₈N₆O₂·2/5 C₄H₈O₂˙2/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,98 6,06 16,07 Найдено, %: 68,10 6,07 15,94
П р и м е р 36 (рабочий). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Раствор 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты (3 г), хлористого трифенилметила (1,96 г) и триэтиламина (1 мл) в метиленхлориде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили. После удаления растворителя остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного порошка (4,25 г). Полученное таким образом N-тритильное соединение растворяли в диметилформамиде (5 мл). К этому раствору добавляли карбонат калия (0,2 г) и йодистый пивалоилоксиметил (0,35 г), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. К концентрату добавляли воду и этилацетат, а затем экстрагировали. Органический слой промывали водой и сушили. После удаления растворителя выпариванием остаток растворяли в метаноле (10 мл). К раствору добавляли 1 н. раствор НСl (3 мл), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, а концентрат очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветных порошкообразных кристаллов (0,43 г, 74%), температура плавления 102-105^оС.

Элементный анализ для С₃₂Н₃₄N₆O₄·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,77 6,13 14,60 Найдено, %: 66,76 6,09 14,45
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (3H, т.), 1,16 (9Н, с.), 1,23-1,42 (2Н, м.), 1,57-1,72 (2Н, м.), 2,53 (2Н, т.), 5,60 (2Н, с.), 5,70 (2Н, с.), 6,00 (2Н, д.), 6,89 (2Н, д.), 7,11 (1Н, т.), 7,25-7,27 (1Н, м.), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,58-7,63 (3Н, м.), 7,97-8,02 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2975, 1750, 1730, 1480, 1450, 1410, 1280, 1260, 1150, 1100, 1010, 950, 760, 750.

Следующие соединения были получены в соответствии со способом, представленным в рабочем примере 36.

П р и м е р 37 (рабочий). 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбо- новой кислоты.

Выход 74%.

Температура плавления 102-105^оС.

Элементный анализ для C₃₅H₃₈N₆O₅·1/5CHCl₃:
C H N Вычислено, %: 65,39 5,95 13,00 Найдено, %: 65,18 5,99 12,86
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (3H, т.), 1,17-1,87 (18Н, м.), 2,53 (2Н, т.), 4,45-4,58 (1Н, м.), 5,52-5,75 (2Н, м.), 6,60 (2Н, д.), 6,73 (1Н, кв.), 6,89 (2Н, д.), 7,12 (1Н, т.), 7,27-7,35 (2Н, м.), 7,57-7,66 (3Н, м.), 7,98-8,03 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2950, 2875, 1760, 1740, 1450, 1420, 1280, 1250, 1080, 1000, 910, 760.

П р и м е р 38 (рабочий). 1-(Этоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензими- дазол-7-карбоновой кислоты.

Выход 75%.

Температура плавления 92-95^оС.

Элементный анализ:
C H N Вычислено, %: 64,46 5,76 14,55 Найдено, %: 64,56 5,69 14,52
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,86 (3H, т.), 1,21 (3Н, т.), 1,27-1,43 (2Н, м.), 1,42 (3Н, д.), 1,46-1,69 (1Н, м.), 2,50 (2Н, т.), 4,13 (2Н, двойной квартет), 5,48-5,73 (2Н, м.), 6,56 (2Н, д.), 6,72 (1Н, кв.), 6,86 (2Н, д. ), 7,09 (1Н, т.), 7,19-7,23 (1Н, м.), 7,29-7,34 (1Н, м.), 7,55-7,64 (3Н, м.), 7,97-8,01 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1760, 1730, 1410, 1375, 1275, 1245, 1070, 990, 760.

П р и м е р 39 (рабочий). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Выход 71%.

Температура плавления 123-125^оС.

Элементный анализ для C₃₁H₂₈N₆O₅·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 64,91 5,10 14,65 Найдено, %: 64,79 4,82 14,34
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,84 (3H, т.), 1,22-1,40 (2Н, м.), 1,53-1,68 (2Н, м.), 2,16 (3Н, о.), 2,46 (2Н, т.), 4,81 (2Н, с.), 5,54 (2Н, с. ), 6,53 (2Н, д.), 6,96 (2Н, д.), 7,08-7,22 (2Н, м.), 7,43-7,38 (1Н, м.), 7,58-7,65 (3Н, м.), 7,95-8,00 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1820, 1720, 1400, 1300, 1275, 1250, 1220, 1185, 1105, 1000, 745.

П р и м е р 40 (рабочий). 2-Гидроксиэтиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,72 г) в этиленгликоле (15 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,25 г), производя перемешивание при комнатной температуре, после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли смесь воды со льдом (100 мл) и подкисляли муравьиной кислотой. Образовавшиеся осадки растворяли в этилацетате (100 мл), раствор промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния с образованием кристаллического продукта. Эти кристаллы перекристаллизовывали из ацетона, в результате чего были получены бесцветные кристаллы (0,49 г, 66%), температура плавления 145-147^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₃·1/2C₃H₆O:
C H N Вычислено, %: 67,41 5,94 15,99 Найдено, %: 67,10 5,84 15,79
Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃)δ : 0,93 (3H, т.), 1,23-1,97 (4Н, м.), 2,13 (3Н, с.), 2,87 (2Н, т.), 3,77 (2Н, т.), 4,23 (2Н, т.), 5,73 (2Н, с.), 6,77 (2Н, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,20 (1Н, т.), 7,43-7,93 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3340, 1715, 1410, 1290, 1265, 1035, 755.

П р и м е р 41 (рабочий). 2-(4-Морфолино)этиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимида- зол-7-карбоновой кислоты.

К холодному раствору 2-бутил-1-{ [2' -(N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,4 г), 4-(2-гидроксиэтил)морфолина (0,15 г) и диэтилового эфира фосфоциановой кислоты (0,1 г) в диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор триэтиламина (0,06 г) в диметилформамиде (1 мл), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с образованием остатка, который очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен бесцветный порошок (0,3 г, 65%). Этот продукт растворяли в метаноле (7 мл) и к этому раствору добавляли 1 н. раствор HCl (1,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционный раствор концентрировали до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяли в CH₂Cl₂-H₂O и водный слой делали основным с помощью водного раствора NaHCO₃. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂, соединенный раствор CH₂Cl₂ промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить остаток. Этот остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветных мелких кристаллов (0,19 г, 87%), температура плавления 98-110^оС.

Элементный анализ для C₃₂H₃₅N₇O₃·3/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,67 6,33 17,01 Найдено, %: 66,41 6,15 16,89
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,93 (3H, т.), 1,34-1,52 (2Н, м.), 1,71-1,88 (2Н, м. ), 2,58 (4Н, широкий триплет), 2,85 (2Н, т.), 2,94 (2Н, широкий триплет), 3,39 (2Н, широкий триплет), 4,10 (2Н, широкий триплет), 5,65 (2Н, с.), 6,63 (2Н, д.), 6,96 (2Н, д.), 7,25 (1Н, т.), 7,40-7,61 (4Н, м.), 7,77 (1Н, двойной дублет), 7,83 (1Н, д.).

Следующие соединения (рабочие примеры 42-43) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 41.

П р и м е р 42 (рабочий). 2-(1-Пиперидино)этиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (55%), температура плавления 210-213^оС.

Элементный анализ для С₃₃H₃₇N₇O₂·3/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 68,99 6,70 17,07 Найдено, %: 68,93 6,59 16,94
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,96 (3H, т.), 1,27-1,58 (8Н, м.), 1,79-1,94 (2Н, м.), 2,72-2,85 (4Н, м.), 2,93 (2Н, м.), 3,20-3,31 (2Н, м.), 4,10-4,27 (2Н, м. ), 5,63 (2Н, широкий синглет), 6,59-6,70 (2Н, м.), 7,04 (2Н, д.), 7,26 (2Н, т.), 7,36-7,50 (4Н, м.), 7,72-7,77 (1Н, м.), 7,98 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 43 (рабочий). 2-(Диметиламино)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоново й кислоты.

Бесцветный порошок (91%), температура плавления 206-208^оС.

Элементный анализ для C₃₀H₃₃N₇O₂·2,1H₂O:
C H N Вычислено, %: 64,18 6,68 17,46 Найдено, %: 64,31 6,40 17,16
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₂) δ : 0,96 (3H, т.), 1,39-1,57 (2Н, м.), 1,79-1,94 (2Н, м.), 2,34 (6Н, с.), 2,94 (2Н, т.), 3,10 (2Н, широкий триплет), 4,19 (2Н, широкий триплет), 5,66 (2Н, с.), 6,63 (2Н, д.), 7,03 (2Н, д.), 7,27 (1Н, т.), 7,39-7,54 (4Н, м.), 7,73-7,78 (1Н, м.), 7,97 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 44 (рабочий). Метиловый эфир 2-метоксиметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-2-метоксиметилбен- зимидазол-7-карбоновой кислоты (0,4 г) и азида триметилолова (1,0 г) в толуоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 49 ч. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния с образованием остатка, после чего этот остаток растворяли в метаноле (6 мл) и 1 н. растворе HCl (6 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч и концентрировали до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяли в CH₂Cl₂-H₂O и смесь нейтрализовали 1 н. раствором NaOH. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния с образованием остатка, который очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен кристаллический продукт.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и изопропилового эфира привела к образованию бесцветных игл (0,3 г, 68%).

Температура плавления 191-194^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₃·3/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 64,53 5,03 18,06 Найдено, %: 64,57 4,94 17,97
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 3,27 (3H, c.), 3,66 (3H, c.), 4,21 (2H, c. ), 5,62 (2H, c. ), 6,59 (2H, д.), 6,87 (2Н, д.), 7,16 (1Н, т.), 7,30-7,36 (2Н, м.), 7,55-7,63 (3Н, м.), 7,93-7,99 (1Н, м.).

Следующие соединения (рабочие примеры 45-47) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44.

П р и м е р 45 (рабочий). Этиловый эфир 2-этоксиметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбо- новой кислоты.

Бесцветный порошок.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,14 (3H, т.), 1,21 (3Н, т.), 3,45 (2Н, кв. ), 4,20 (2Н, кв.), 4,85 (2Н, с.), 5,89 (2Н, с.), 6,95 (2Н, д.), 7,10-7,40 (3Н, м.), 7,56-7,70 (3Н, м), 7,96 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 46 (рабочий). Этиловый эфир 2-этилтиометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбо- новой кислоты.

Бесцветный порошок (75%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,12 (3H, т.), 1,23 (3Н, т.), 2,46 (2Н, кв.), 4,11 (2Н, кв.), 3,36 (2Н, с.), 5,63 (2Н, с.), 6,58 (2Н, д.), 6,87 (2Н, д.), 7,10-7,36 (3Н, м.), 7,56-7,64 (3Н, м.), 7,97-8,04 (1Н, м.).

П р и м е р 47 (рабочий). Этиловый эфир 2-метилтиометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (56%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,21 (3H, т.), 2,03 (3Н, с.), 4,11 (2Н, кв.), 5,63 (2Н, с.), 6,60 (2Н, д.), 6,91 (2Н, д.), 7,15-7,40 (3Н, м.), 7,55-7,68 (3Н, м.), 8,00-8,10 (1Н, м.).

П р и м е р 48 (рабочий). Этиловый эфир 2-гидроксиметил-1-{[2' -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Это соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44, из этилового эфира 2-ацетоксиметил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (80%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,20 (3H, т.), 4,17 (2Н, кв.), 4,82 (2Н, широкий синглет), 5,56 (2Н, широкий синглет), 6,65 (2Н, д.), 6,86 (2Н, д. ), 6,82-6,95 (1Н, м.), 7,21-7,54 (4Н, м.), 7,62 (1Н, д.), 7,75-7,82 (1Н, м.).

П р и м е р 49 (рабочий). 2-Метоксиметил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Раствор метилового эфира 2-метоксиметил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,2 г) в метаноле (10 мл) и 1 н. растворе NaOH (1,5 мл) нагревали при 80^оС в течение 20 ч. Этот раствор концентрировали до сухого состояния с образованием остатка. Остаток растворяли в воде и подкисляли, в результате чего был получен кристаллический продукт. Перекристаллизация из смеси диметилформамида, метанола и воды позволила получить бесцветные призмы (0,16 г, 80%).

Температура плавления 272-274^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₆O₃·(мол.м. 440,46):
C H N Вычислено, %: 65,45 4,58 19,08 Найдено, %: 65,32 4,47 18,95
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 3,28 (3H, c.), 4,68 (2H, c.), 5,87 (2H, c.), 6,80 (2H, д.), 6,98 (2Н, д.), 7,29 (1Н, т.), 7,45-7,70 (5Н, м.), 7,91 (1Н, двойной дублет).

Следующие соединения (рабочие примеры 50-54) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 49.

П р и м е р 50 (рабочий). 2-Этоксиметил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (80%), температура плавления 243-245^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₃·1/2H₂O (мол.м. 463,50):
C H N Вычислено, %: 64,78 5,00 18,13
Найдено, %: 64,99 4,97 18,26
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 1,01 (3Н, т.), 3,48 (2Н, кв.), 4,72 (2Н, с.), 5,89 (2Н, с.), 6,81 (2Н, д.), 6,99 (2Н, д.), 7,29 (1Н, т.), 7,44-7,70 (5Н, м.), 7,91 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 51 (рабочий). 2-Метилтиометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (82%), температура плавления 270-272^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₆O₂S·1/2H₂O (мол.м. 465,54):
C H N Вычислено, %: 61,92 4,55 18,05 Найдено, %: 61,94 4,44 18,20
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 2,09 (3H, c.), 3,98 (2Н, с.), 5,89 (2Н, с.), 6,80 (2Н, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,27 (1Н, т.), 7,45-7,69 (5Н, м.), 7,87 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 52 (рабочий). 2-Гидроксиметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (65%), температура плавления 292-294^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₁₈N₆O₃·3/10H₂O (мол.м. 431,84):
C H N Вычислено, %: 63,97 4,34 19,46 Найдено, %: 64,01 4,29 19,49
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 4,72 (2H, c.), 5,92 (2H, c.), 6,83 (2H, д. ), 6,98 (2Н, д. ), 7,27 (1Н, т.), 7,45-7,68 (5Н, м.), 7,88 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 53 (рабочий). 2-Этилтиометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные кристаллы (76%), температура плавления 157-160^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂S·9/10H₂O:
C H N Вычислено, %: 61,69 4,93 17,26 Найдено, %: 61,75 4,91 17,26
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 1,18 (3H, т.), 2,54 (2Н, кв.), 4,01 (2Н, с.), 5,89 (2Н, с.), 6,80 (2Н, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,27 (1Н, т.), 7,45-7,68 (5Н, м.), 7,87 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 54 (рабочий). 2-Метиламинометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (48%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 2,66 (3H, c.), 4,42 (2H, c.), 5,84 (2H, c.), 6,79 (2H, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,27-7,68 (6Н, м.), 7,87 (1Н, д.).

Следующие соединения (рабочие примеры 55-58) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 31.

П р и м е р 55 (рабочий). Метиловый эфир 2-метилтиометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-илд)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (54%), температура плавления 186-188^оС.

Элементный анализд для C₂₅H₂₂N₆O₂S·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 62,61 4,83 17,52 Найдено, %: 62,82 4,63 17,69
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 2,03 (3H, c.), 3,70 (3H, c.), 3,36 (2H, c. ), 5,63 (2H, c. ), 6,64 (2H, д.), 6,94 (2Н, д.), 7,18 (1Н, т.), 7,30-7,40 (2Н, м.), 7,57-7,66 (3Н, м.), 8,02-8,07 (1Н, м.).

П р и м е р 56 (рабочий). Метиловый эфир 2-этилтиометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбо- новой кислоты.

Бледно-желтый порошок (49%).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂S·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 63,27 5,11 17,03 Найдено, %: 63,42 4,87 16,92
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,09 (3H, т.), 2,42 (2Н, кв.), 3,22 (2Н, с), 3,64 (3Н, с), 5,57 (2Н, с.), 6,53 (2Н, д.), 6,84 (2Н, д.), 7,13 (2Н, д.), 7,31-7,38 (1Н, м.), 7,56-7,65 (3Н, м.), 7,89-7,98 (1Н, м.).

П р и м е р 57 (рабочий). Метиловый эфир 2-гидроксиметил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (30%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 3,63 (3H, c.), 4,77 (2H, c.), 5,75 (2H, c.), 6,76 (2H, д.), 6,99 (2Н, д.), 7,23 (1Н, т.), 7,39-7,62 (5Н, м.), 7,90 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 58 (рабочий). Метиловый эфир 2-этоксиметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбо- новой кислоты.

Бесцветные иглы (61%), температура плавления 214-217^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₃·1/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,08 5,18 17,87 Найдено, %: 66,15 5,21 17,80
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,14 (3H, т.), 3,44 (2Н, кв.), 3,68 (3Н, с.), 4,13 (2Н, с.), 5,63 (2Н, с.), 6,61 (2Н, д.), 6,89 (2Н, д.), 7,16 (1Н, т.), 7,19-7,39 (2Н, м.), 7,57-7,64 (3Н, м.), 7,97-8,02 (1Н, м.).

П р и м е р 59 (рабочий). Этиловый эфир 2-хлорметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-гидроксиметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,2 г) в CH₂Cl₂ (3 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,3 мл), после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в смесь воды со льдом, органический слой промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния, в результате чего был получен бледно-желтый аморфный порошок (0,2 г, 96%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,29 (3H, т.), 4,19 (2Н, кв.), 4,63 (2Н, с. ), 5,77 (2Н, с. ), 6,75 (2Н, д.), 7,03 (2Н, д.), 7,28 (1Н, т.), 7,35-7,39 (1Н, м.), 7,56-7,72 (4Н, м.), 8,06-8,11 (1Н, м.).

П р и м е р 60 (рабочий). Этиловый эфир 2-метиламинометил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-хлорметил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)метил} бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,2 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли раствор 40% -ного метиламина в метаноле (0,33 г), после чего эту смесь нагревали при 60^оС в течение 77 ч. Реакционный раствор охлаждали с образованием бледно-желтых призм (0,12 г, 61%), температура плавления 248-250^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 1,14 (3H, т.), 2,62 (3Н, с.), 4,16 (2Н, кв. ), 4,39 (2Н, с.), 5,71 (2Н, с.), 6,73 (2Н, д.), 7,03 (2Н, д.), 7,27-7,46 (4Н, м.), 7,54-7,63 (2Н, м.), 7,94 (1Н, двойной дублет).

Следующие соединения (рабочие примеры 61-62) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 1.

П р и м е р 61 (рабочий). Этиловый эфир 2-изобутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вoй кислоты.

Бесцветные призмы (71%).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (6H, д.), 1,13 (3Н, т.), 1,83-2,40 (1Н, м.), 2,00 (1Н, с.), 2,27 (2Н, д.), 4,03 (2Н, кв.), 4,13 (1Н, кв. ), 5,47 (2Н, с.), 6,43 (2Н, д.), 6,73 (2Н, д.), 6,87-7,70 (6Н, м.), 7,90-8,00 (1Н, м.).

П р и м е р 62 (рабочий). Этиловый эфир 2-фтор-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вой кислоты.

Бесцветные призмы (43%), температура плавления 128-130^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (3H, т.), 1,00-1,17 (6Н, м.), 1,23 (1Н, т.), 1,50-1,90 (2Н, м.), 2,03 (1Н, с.), 2,63-3,03 (1Н, м.), 4,00 (2Н, кв. ), 4,13 (1Н, кв.), 5,57 (1Н, д.), 5,77 (1Н, д.), 6,50 (2Н, д.), 6,77 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2720, 1730, 1450, 1280, 1265, 1200, 760, 765.

Следующие соединения (рабочие примеры 63-64) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 49.

П р и м е р 63 (рабочий). 2-Изобутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (62%), температура плавления 205-207^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·2/5H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,93 5,44 18,23 Найдено, %: 67,98 5,63 18,43
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ : 1,57 (6H, д.), 3,40-3,83 (1Н, м.), 6,00 (2Н, с.), 6,90 (2Н, д.), 7,13 (2Н, д.), 7,43-7,83 (5Н, м.), 7,97-8,12 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2460, 1690, 1410, 1290, 1245, 1200, 1120, 760.

П р и м е р 64 (рабочий). 2-Втор-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные призмы (79%), температура плавления 184-186^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·1/2 этанола:
C H N Вычислено, %: 68,20 5,72 17,67 Найдено, %: 67,96 5,71 17,46
Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,83 (3H, т.), 1,17 (1Н, т.), 1,30 (3Н, д.), 1,53-2,13 (2Н, м.), 2,77-3,13 (1Н, м.), 3,63 (1Н, кв.), 5,90 (2Н, с.), 6,80 (2Н, д.), 7,03 (2Н, д.), 7,23 (1Н, т.), 7,33-7,97 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2600, 1700, 1450, 1410, 1275, 1230, 1200, 1140, 750.

Следующие соединения (рабочие примеры 65-66) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 19.

П р и м е р 65 (рабочий). Метиловый эфир 2-(2-метоксиэтил)-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-кар- боновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (35%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 2,60 (2H, т.), 3,61 (2Н, т.), 3,19 (3Н, т. ), 3,63 (3Н, т. ), 5,60 (2Н, с.), 6,56 (2Н, д.), 6,85 (2Н, д.), 7,07-7,12 (2Н, м.), 7,30-7,35 (1Н, м.), 7,51-7,65 (3Н, м.), 7,96 (1Н, двойной дублет).

П р и м е р 66 (рабочий). Метиловый эфир 2-(2-метилтиоэтил)-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (16%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 2,09 (3H, т.), 3,63 (3Н, с.), 2,72-2,96 (4Н, м.), 5,65 (2Н, с.), 6,60 (2Н, д.), 6,87 (2Н, д.), 7,06-7,20 (2Н, м.), 7,29-7,34 (1Н, м.), 7,54-7,63 (3Н, м.), 7,99-8,05 (1Н, м.).

П р и м е р 67 (рабочий). Метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1-метилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вой кислоты и метиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(2-метилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты (2,0 г), NaHCO₃ (1,1 г) и йодистого метила (1,5 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 1-метильного производного (0,95 г, 45%) и 2-метильного производного (0,36 г, 17%).

1-Метильное производное (67а):
Температура плавления 200-201^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₂:
C H N Вычислено, %: 69,98 5,87 17,49 Найдено, %: 69,67 5,80 17,36
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,97 (3H, т.), 1,39-1,58 (2Н, м.), 1,81-1,97 (2Н, м.), 2,91 (2Н, т.), 3,16 (3Н, с.), 3,74 (3Н, с.), 5,72 (2Н, с. ), 6,77 (2Н, д.), 7,00 (2Н, д.), 7,25 (2Н, т.), 7,48-7,69 (5Н, м.), 7,95 (1Н, двойной дублет).

2-Метильное производное (67b):
Бледно-желтый сироп.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,96 (3H, т.), 1,38-1,57 (2Н, м.), 1,80-1,96 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 3,71 (3Н, с.), 4,18 (3Н, с.), 5,73 (2Н, с. ), 6,77 (2Н, д.), 7,06 (2Н, д.), 7,24 (1Н, т.), 7,35-7,55 (3Н, м.), 7,59 (1Н, двойной дублет), 7,80 (1Н, двойной дублет), 7,94 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 1725, 1520, 1460, 1435, 1400, 1360, 1280, 1265, 1220, 1200, 1125, 760.

П р и м е р 68 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил}-7-формиламинобензимидазол- и 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-этоксикарбониламинобензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-{ [2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты (0,94 г), азида дифенилфосфорила (0,61 г) и триэтиламина (0,61 г) в диметилформамиде (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч, после чего реакционную смесь контролировали до сухого состояния с образованием кристаллического остатка. Этот остаток хроматографировали на колонке из силикагеля, что позволило получить два бесцветных кристаллических продукта (68а и 68b).

Формиламинопроизводное (68а):
бесцветные кристаллы (0,26 г, 29%), температура плавления 290-292^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₇O:
C H N Вычислено, %: 69,16 5,58 21,71 Найдено, %: 69,29 5,51 21,94
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84 (3H, т.), 1,22-1,40 (2Н, м.), 1,56-1,71 (2Н, м.), 2,70 (2Н, т.), 5,55 (2Н, с.), 6,79 (16, д.), 6,89 (2Н, д.), 6,98-7,07 (3Н, м.), 7,43 (2Н, д.), 7,51-7,70 (3Н, м.), 8,27 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3340, 1630, 1530, 1510, 1420, 1400, 750, 730.

Этоксикарбониламинопроизводное (68b):
бесцветные кристаллы (0,31 г, 31%), температура плавления 190-194^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₈H₂₉N₇O₂·0,1H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,62 5,92 19,71 Найдено, %: 67,43 5,81 19,70
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,87 (3H, т.), 1,18 (3Н, т.), 1,25-1,39 (3Н, м.), 1,56-1,71 (2Н, м.), 2,50 (2Н, м.), 3,99 (2Н, кв.), 5,37 (2Н, с. ), 6,07 (1Н, с. ), 6,66 (2Н, д.), 6,90-7,05 (5Н, м.), 7,34 (1Н, двойной дублет), 7,55-7,64 (2Н, м.), 8,00 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1700, 1520, 1250, 750.

П р и м е р 69 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2 -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-(N,N-диметиламинометил)бензимидазол .

Это соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44.

Бесцветные кристаллы (56%), температура плавления 178-180^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₈H₃₁N₇·2HCl˙2H₂O˙1/2 этилацетат.

C H N Вычислено, %: 58,25 6,68 15,85 Найдено, %: 58,42 6,42 15,61
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) δ : 0,91 (3H, т.), 1,33-1,51 (2Н, м.), 1,71-1,86 (2Н, м.), 2,50 (6Н, с.), 3,17 (2Н, т.), 4,32 (2Н, с.), 5,92 (2Н, с. ), 7,07 (2Н, д.), 7,14 (2Н, д.), 7,49-7,72 (5Н, м.), 7,80 (1Н, д.), 7,92 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3400, 1500, 1470, 1435, 1420, 750.

Следующие соединения (рабочие примеры 70 и 71) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44.

П р и м е р 70 (рабочий). 2-Бутил-1-{ [2' -(1-метилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]ме- тил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные призмы (78%), температура плавления 213-214^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/2H₂O:
C H N Вычислено, %: 68,19 5,72 17,67 Найдено, %: 68,52 5,55 17,62
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,95 (3H, т.), 1,38-1,57 (2Н, м.), 1,80-1,95 (2Н, м.), 2,99 (2Н, т.), 3,18 (3Н, с.), 5,82 (2Н, с.), 6,80 (2Н, д. ), 6,97 (2Н, д.), 7,27 (1Н, т.), 7,48-7,68 (4Н, м.), 7,80 (1Н, д.), 7,98 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1700, 1520, 1470, 1445, 1435, 1410, 1290, 1280, 1230, 1185, 1145, 1120, 1100, 820, 770, 760, 745, 730.

П р и м е р 71 (рабочий). 2-Бутил-1-{ [2' -(2-метилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]ме- тил}бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные иглы (71%), температура плавления 226-228^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·0,7H₂O:
C H N Вычислено, %: 67,68 5,76 17,54 Найдено, %: 67,48 5,51 17,26
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, т.), 1,38-1,56 (2Н, м.), 1,79-1,94 (2Н, м.), 3,07 (2Н, т.), 4,22 (3Н, с.), 5,84 (2Н, с.), 6,81 (2Н, д. ), 7,06 (2Н, д.), 7,25-7,55 (4Н, м.), 7,74 (1Н, д.), 7,81 (1Н, двойной дублет), 8,00 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1700, 1510, 1450, 1430, 1410, 1360, 1290, 1240, 1190, 1150, 1120, 1100, 1060, 1035, 1000, 820, 760, 750, 740, 720.

П р и м е р 72 (рабочий). 2-Бутил-1-{[2' -(N-пивалоилоксиметилтетразол-5-ил)бифе- нил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоно- вая кислота.

Смесь 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7- карбоновой кислоты (0,71 г), К₂СО₃ (0,21 г) и йодметилового эфира пивалиновой кислоты (0,36 г) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь варили в воде и подкисляли (рН 3-4) 1 н. раствором HCl. Эту смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой, сушили и выпаривали до сухого состояния, в результате чего был получен остаток. Этот остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного порошка (0,2 г, 23%), температура плавления 188-191^оС (разложение).

Элементный анализ для C₃₂H₃₄N₆O₄·0,6H₂O:
C H N Вычислено, %: 66,56 6,14 14,55 Найдено, %: 66,82 6,28 14,13
Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 0,94 (3H, м.), 0,96 и 1,18 (9Н, с.), 1,36-1,55 (2Н, м.), 1,77-1,93 (2Н, м.), 2,90-2,97 (2Н, м.), 5,39 (1,5Н, с. ), 5,81 (2Н, с.), 6,36 (0,5Н, с.), 6,76-6,83 (2Н, м.), 6,96-7,03 (2Н, м.), 7,20-7,29 (2Н, м.), 7,38-7,97 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1760, 1600, 1460, 1410, 1275, 1240, 1125, 1100, 760.

Следующие соединения (рабочие примеры 73-76) были получены в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 36.

П р и м е р 73 (рабочий). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-этил-1-{[2 '-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

П р и м е р 74 (рабочий). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-пропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимида- зол-7-карбоновой кислоты.

П р и м е р 75 (рабочий). 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир-2-пропил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

П р и м е р 76. 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензими- дазол-7-карбоновой кислоты.

П р и м е р 1 (экспериментальный). Ингибирование связывания ангиотензина П с рецептором ангиотензина.

Эксперимент по ингибированию связывания ангиотензина П (А-П) с рецептором А-П проводился с использованием модификации метода Дугласа и др. Рецептор А-П получали из мембранной фракции коры надпочечников быка.

Соединение по этому изобретению (10^-6 или 10^-5 моль) и ¹²⁵1-А-П (1,85 кBq/50 мкл) добавляли к мембранной фракции рецептора и эту смесь инкубировали в течение часа при комнатной температуре. Связанный с рецептором ангиотензин П и свободный ¹²⁵1-ангиотензин П разделяли с помощью фильтра (стекловолоконный биологический фильтр Ватмана) и измеряли радиоактивность ¹²⁵1-ангиотензина П, связанного с рецептором.

Результаты, характерные для соединений по этому изобретению, представлены в таблице.

П р и м е р 2 (экспериментальный). Ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению в отношении прессорного действия ангиотензина П.

Условия эксперимента: использовали крыс с допустимыми отклонениями (9-недельный возраст, самцы). Накануне эксперимента у этих животных производили канюлирование в бедренную артерию и вену под анестезией из пентобарбитала натрия. Животным не давали есть, но обеспечивали свободный доступ к питьевой воде до начала эксперимента. В день проведения эксперимента артериальный катетер соединяли с датчиком кровяного давления и с помощью полиграфа регистрировали среднее кровяное давление. До введения лекарственного средства производили контрольное измерение повышения кровяного давления, вызванного внутренним введением агиотензина П (100 нг/кг). Лекарственные средства вводили через рот, а затем на каждом этапе измерения производили внутривенное введение ангиотензина П и аналогичным образом измеряли прессорное действие. Путем сравнения прессорного действия до и после введения лекарственного средства определяли процентное значение ингибирования лекарственным средством прессорного действия, вызванного ангиотензином П.

Результаты, характерные для соединений по настоящему изобретению, приведены в таблице.

Использование: в качестве фармацевтических препаратов или промежуточных соединений для их синтеза. Сущность изобретения: продукт - производные бензимидазола общей ф-лы 1 и 2, указанных в описании, где R₁ - необязательно замещенная алкильная группа; R₂ и R₃ независимо друг от друга - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А - бензольное кольцо, необязательно включающее другие заместители помимо группы R₂, X - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их солей. Реагент 1 - соединение общей ф-лы 2. Условия реакции: внутримолекулярная циклодегидратация с последующим превращением полученного продукта в соединение ф-лы 1 путем азидирования, гидролиза, восстановления, галогенирования, нуклеофильной реакции, цианирования и/или этерификации либо превращают соединение ф-лы 1 в его соль. 1 табл.

Способ получения производных бензимидазола общей формулы I

где R₁ - необязательно замещенная алкильная группа;
R₂ и R₃ независимо друг от друга - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу;
кольцо А - бензольное кольцо, необязательно включающее другие заместители помимо группы, обозначенной символом R₂;
X - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2,
или их солей, отличающийся тем, что осуществляют внутримолекулярную циклодегидратацию соединения общей формулы II
C
в которой каждый символ имеет указанные значения,
и, при желании превращают полученный продукт в соединение формулы I посредством азидирования, гидролиза, восстановления, галогенирования, нуклеофильной реакции, цианирования и/или этерификации либо превращают соединение формулы I в его соль.

Приоритет по признакам:
18.12.89 при R₂ - циано, необязательно замещенная аминогруппа или группа, соответствующая радикалу - COD, где D - необязательно замещенная алкоксигруппа, необязательно замещенная аминогруппа, галоген или гидроксигруппа:
5.04.90 при R₂ - группа, способная образовывать анион или может быть заменена на группу, способную образовывать анион.