СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/56 A61G10/02 A61B5/205 

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и предназначено для лечения аутоиммунных заболеваний. С помощью предлагаемого способа можно повысить эффективность лечения аутоиммунных заболеваний и снизить число осложнений иммунокорригирующей терапии.

Распространенность аутоиммунных поражений нервной системы весьма велика и составляет 1 2,5 на 1000 населения в год. Патогенез заболеваний до конца не изучен, однако известно, что существенную роль имеет неполноценность иммунной системы организма, приводящая к появлению в крови антител к основному белку миелина.

Известен способ лечения аутоиммунных заболеваний глюкокортикоидами, из которых наиболее распространен преднизолон. Способ заключается в ежедневном пероральном назначении препарата в дозе 0,5 1,5 мг на килограмм массы тела больного до получения клинического эффекта с последующей постепенной его отменой.

В качестве прототипа выбран способ лечения инфекционно-аллергических полирадикулоневритов, отличающийся тем, что с целью повысить эффективность глюкокортикоидной терапии заболевания к лечению преднизолоном добавляют ежедневные сеансы гипербарической оксигенции (на курс 7 12), после 3 5 сеансов начинают быстрое снижение дозы принимаемого преднизолона [1]
Данный способ позволяет получить лечебный эффект, остановить прогрессирование заболевания, однако имеет существенные недостатки. Назначение дозы препарата производится, исходя из массы тела больного, в то время как на биологический эффект преднизолона влияет его концентрация в крови, величина свободной и связанной с белками фракции, чувствительность глюкокортикоидных рецепторов клеточных мембран, а также сохранность функции разрушения глюкокортикоидов печенью. Преднизолон, кроме иммунокорригирующего эффекта, оказывает и множество других, а том числе гипергликемическое, гипертензивное, минералокортикоидное, ульцерогенное, что приводит к развитию различных осложнений, в том числе артериальной гипертензии, проявления латентно протекающего сахарного диабета, обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, развития синдрома Кушинга и др. Длительный прием экзогенных глюкокортикоидов приводит к атрофии коры надпочечников. Не предусмотрен индивидуальный подбор дозы преднизолона и нет эффективного метода контроля глюкокортикоидной терапии за исключением клинического наблюдения.

Целью изобретения является повышение эффективности иммунокорригирующей терапии, уменьшение побочного действия гормональных препаратов на организм больного и связанных с ним осложнений.

Эта цель достигается тем, что у больных, страдающих аутоиммунными заболеваниями предварительно по разработанной нами формуле, отражающей взаимозависимость количества сегментоядерных лейкоцитов в периферической крови и сократительной способности миокарда с глюкокортикоидной активностью, определяют биологический эффект глюкокортикоидов и назначают преднизолонотерапию в дозе 0,5 1,0 мг на килограмм массы тела, а с 1 3 дня лечения проводят сеансы гипербарической оксигенации, избыточное давление которой от 0,2 до 1,0 ати подбирают в соответствии с данными динамического контроля биологического эффекта глюкокортикоидов, причем при увеличении выраженности последнего уменьшают дозу экзогенных глюкокортикоидов вплоть до отмены.

Существенность отличий предлагаемого способа от прототипа заключается в том, что подбор доз глюкокортикоидов и режимов ГБО осуществляется в зависимости от показателя биологического эффекта глюкокортикоидов, который определяется на основании предложенной нами формулы.

Предлагаемый способ выполняют следующим образом. У больного, страдающего аутоиммунным заболеванием, до начала лечения определяют биологический эффект глюкокортикоидов. Биологический эффект глюкокортикоидов обусловлен тропностью гормона к глюкокортикоидным рецепторам мембран клеток. У лиц, не получающих гормоны извне, этот показатель адекватен активности глюкокортикоидной функции надпочечников. У больных же, получающих синтетические аналоги гормонов коры надпочечников (преднизолон), биологический эффект глюкокортикоидов складывается из активности эндогенных и экзогенных гормонов. Поскольку биологическая активность молекулы кортизола и молекулы синтетического глюкокортикоида неадекватны, то биохимическое определение концентрации глюкокортикоидов у лиц, получающих гормоны, неправильно. Это заставляет отказаться от биохимического определения и прибегнуть к биологическому тестированию.

Для определения биологического эффекта глюкокортикоидов (БЭГ) используют фундаментальные и наиболее легко выявляемые особенности воздействия этих гормонов на организм: воздействие уровня глюкокортикоидов на состав периферической крови и на состояние сократительной способности миокарда.

Эффект изменения состава периферической крови под воздействием изменения уровня глюкокортикоидов известен, при этом наблюдается исчезновение эозинофилов из периферической крови. Практическое использование его, однако, затруднено вследствие незначительного процентного содержания эозинофилов. Нами установлено (Котов С.В. Цереброваскулярные нарушения при болезнях надпочечников и расстройствах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Автореф. дис. докт. мед. наук, М. 1992), что число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови больного, определяемое посредством общего анализа крови, увеличивается при возрастании концентрации кортизола или экзогенного глюкокортикоида. Кортизол также является модулятором сократительной способности миокарда, которая растет по мере увеличения его концентрации. В результате применения методов корреляционного и регрессионного анализа к исследованиям периферической крови, гемодинамики и уровня гормонов плазмы крови с использованием стандартных пакетов анализа информации на персональном компьютере IBM PC/AT получена формула, отражающая взаимосвязь этих показателей.

Определение биологического эффекта глюкокортикоидов проводят по формуле:
БЭГ (14,411•NG + 524,584• MSLJ + 25,493)/2,
где БЭГ биологический эффект глюкокортикоидов, выраженный приближенно к соответствующей концентрации кортизола,
NG процентное содержание нейтрофильных гранулоцитов (сегментоядерные + палочкоядерные) в анализе периферической крови.

MSLJ мощность сокращения левого желудочка (Вт), определяемая методом трансторакальной тетраполярной реографии грудной клетки W.G. Kubicek и соавт. (1966) в модификации Н.Р. Палеева и И.М. Каевицера (1977) по формуле:
MSLJ + 1,33•0,0001•ОСВ•СДД,
где ОСВ объемная скорость выброса,
СДД среднее динамическое артериальное давление.

У здоровых лиц показатель БЭГ соответствует 1437,6 + 68,9 усл. ед. У больных аутоиммунными заболеваниями, течение которых, как правило, сопровождается функциональным снижением активности коры надпочечников, данный показатель составляет 1023,5 + 72,4 усл. ед.

После определения БЭГ больному назначают пероральный прием преднизолона в дозе 0,5 1 мг на килограмм массы тела и повторно исследуют БЭГ для того, чтобы убедиться в эффективности преднизолонотерапии. За критерий эффективности принято возрастание показателя БЭГ на 25 30% относительно исходного. Отсутствие увеличения БЭГ или его недостаточная степень являются свидетельством недостаточной дозы экзогенных глюкокортикоидов. Возрастание значения БЭГ на 50 и более свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Таким образом, определение БЭГ является легко доступным неинвазивным методом слежения за преднизолонотерапией при условии невозможности прямого определения концентрации кортизола в крови.

Через 1 3 дня от начала преднизолонотерапии больному начинают ежедневные сеансы гипербарической оксигенации (ГБО) при избыточном давлении 0,3 0,8 ати длительностью 40 60 мин, газовая среда чистый кислород. Обоснованием назначения баротерапии при аутоиммунных заболеваниях является ее биологическое действие (иммунокоррекция), возникающее вследствие того, что гипербарический кислород вызывает умеренное возрастание глюкокортикоидпродуцирующей функции коры надпочечников и повышает сродство рецепторов клеточных мембран к эндогенным и экзогенным глюкокортикоидам.

Таким образом, лечение глюкокортикоидами проводят под метрологическим контролем, предварительно оценив уровень эндогенного кортизола. Использование предлагаемого способа позволяет постоянно следить за эффективностью терапии, повышая или снижая дозу препарата по необходимости. Применение ГБО также производится, исходя из получаемых результатов, поэтому оценка ее эффективности проводится не только по данным клиники, но с использованием объективного критерия. Это позволяет при невысокой эффективности ГБО не механически наращивать избыточное давление, а использовать прерывистую, альтернирующую и другие схемы.

Пример 1.

Больной С. 12 лет. Диагноз: острый инфекционно-аллергический полирадикулоневрит, форма Гийена-Барре.

Через 7 дней после перенесенной ОРВИ у ребенка появились боли и прогрессирующая слабость в ногах.

Объективно: состояние средней тяжести. Нижний вялый парапарез со снижением силы до 2 баллов. Дистальная гипестезия. Положительные симптомы натяжения. Численное значение БЭГ составило 995,3 усл. ед.

Назначен преднизолон в дозе 1 мг на кг массы тела по циркадной методике. На 3 сутки БЭГ 1002,3 усл. ед. Начат курс баротерапии в режиме изопрессии 1,5 ата. После 6 сеанса отмечено значительное нарастание силы и объема движений в ногах, прекратились боли. Показатель БЭГ возрос до 1370 усл. ед. что позволило сократить объем стероидной терапии в два раза.

По окончании баротерапии (14 сутки) достигнуто практически полное восстановление двигательных функций, что подтверждалось данными электромиографии. Преднизолон отменен на 15 день лечения. Осложнений не отмечено.

Пример 2.

Больная Ф. 14 лет. Диагноз: рассеянный склероз, цереброспинальная преднизолон-зависимая форма.

Больна в течение 3 лет. В период обострения назначалась кортикостероидная терапия (преднизолон 1 1,5 мг/кг массы тела). После очередного курса преднизолонотерапии развилась стероидная зависимость. Минимальное снижение дозы гормона вызывало резкое ухудшение состояния.

Объективно при поступлении: состояние тяжелое. Спастическая тетраплегия. Нарушение тазовых функций. Явления экзогенного гиперкортицизма синдром Иценко-Кушинга, стероидный диабет, трофические нарушения.

При определении БЭГ (по вышеприведенной формуле) получено его значение 1010 усл. ед. что указывало на снижение глюкокортикоидной активности, несмотря на прием экзогенного преднизолона. Объем кортикостероидной терапии увеличен до 2 мг/кг массы тела.

Через 10 суток отмечен регресс очагового дефицита. Больная самостоятельно сидит, встает с постели. На 12 день к лечению добавлена гипербарическая оксигенция при избыточном давлении 0,4 0,5 ати. По завершении 5 сеансов отмечено прогрессивное улучшение состояния уменьшение степени парезов, расширение двигательного режима. БЭГ составил 1244 усл. ед. что свидетельствовало о повышении глюкокортикоидной активности. В связи с этим ежедневную дозу преднизолона сокращали на 5 мг вплоть до полной отмены препарата, причем БЭГ, исследованный в динамике, не снижался. По окончании курса ГБО (14 сеансов) достигнута ремиссия, неврологический дефицит минимален, значительно уменьшалась выраженность явлений экзогенного гиперкортицизма.

На фоне 3 поддерживающих курсов баротерапии ремиссия сохранялась 1,5 года.

Присоединение к лечению ГБО приводит к возрастанию эффекта гормонотерапии, что проявляется в повышении значения БЭГ у данного больного. Под контролем БЭГ проводят постепенное снижение дозы преднизолона вплоть до полной его отмены. При этом темп снижения дозы выбирают так, чтобы колебания БЭГ не выходили за пределы исходного БЭГ + 25% При недостаточной эффективности комплексной терапии по данным БЭГ последующий сеанс ГБО проводят при избыточном давлении +0,3 0,5 ати от уровня предыдущего с последующим колебанием уровня изопрессии в сторону уменьшения или увеличения на 0,3 0,5 ати каждый последующий сеанс с целью активизации системы адаптации.

Преимуществами данного способа по сравнению с известными являются возможность постоянного контроля терапии, меньшие сроки и дозы преднизолонотерапии (на 15 20%), снижение числа осложнений, связанных с гормонотерапией (на 50 75%), а также возможность прекращения глюкокортикоидной терапии у лиц с преднизолонозависимой формой заболевания.

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и предназначено для повышения эффективности иммунокорригирующей терапии глюкокортикоидами, уменьшения побочного действия гормональных препаратов на организм больного и связанных с ним осложнений. Для этого по формуле, отражающей взаимозависимости сегментоядерных лейкоцитов и сократительной способности миокарда с глюкокортикоидной активностью, определяют биологический эффект глюкокортикоидов и проводят преднизалонотерапию и гипербалическую оксигенацию. При этом дозу глюкокортикоида и величину избыточного давления определяют в обратной зависимости от показателя биологического эффекта глюкокортикоидов, причем при увеличении последнего уменьшают дозу гормона вплоть до отмены.

Способ лечения больных аутоиммунными заболеваниями, включающий терапию глюкокортикоидами и гепербарическую оксигенацию при избыточном давлении от 2,0 до 1 ати, отличающийся тем, что дополнительно измеряют процентное содержание нейтрофильных гранулоцитов в анализе периферической крови и мощность сокращения левого желудочка и определяют показатель биологического эффекта глюкокортикоидов по формуле
БЭГ (14,411 • NG + 524,584 • MSLJ + 25,493)/2,
где NG процентное содержание нейтрофильных гранулоцитов в анализе периферической крови;
MSLJ мощность сокращения левого желудочка;
при этом дозу глюкокортикоида и величину избыточного давления определяют в обратной зависимости от биологического эффекта глюкокортикоидов, причем при увеличении выраженности последнего уменьшают дозу экзогенных глюкокортикоидов вплоть до отмены.