СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО СУСТАВНОЙ ФОРМЫ Российский патент 2000 года по МПК A61G10/02 A61K31/19 A61P19/02 A61P29/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, а именно к нетрадиционным методам лечения ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) или ревматоидного артрита у детей.

Ревматоидный артрит (РА) одна из актуальных проблем сегодняшней медицины. По данным многочисленных эпидемиологических исследований РА страдает 0,4 - 1,3% взрослого населения различных климатических зон России (А.А. Яковлева и др., 1978). В целом РА в различных странах мира выявляется у 1% лиц всей популяции (В.А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1988). В частности в США ревматоидный артрит составляет от 16 до 27 случаев на 100000 (Gewanter H.L., et all 1989).

Актуальность проблемы подчеркивается высокой до 30% инвалидизацией детей и в ряде случаев до 8% неблагоприятным исходом болезни (Н.И. Мелихов, 1983).

Из известных на сегодня медикаментозных средств лечения РА широко используются препараты, так называемого "быстрого" и "медленного" действия. К числу первых принадлежат противовоспалительные, ко вторым иммуносупрессивные.

Среди средств быстрого действия наиболее широко с давних пор применяются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Хорошо известен болеутоляющий, противовоспалительный и жаропонижающий эффект этих препаратов. К этой группе относятся: аспирин, бутадион, индометацин, бруфен, напроксен, диклофенак натрия или волтарен, и другие.

Среди средств медленного действия основными являются препараты 4-аминохинолинового ряда: хингамин, делагил, резохин, хлорохин и плаквенил. Клинический эффект хинолиновых производных наступает спустя 4 - 8 недель или позже от начала применения, а максимальное действие выявляется на 6 - 18-ом месяце лечения, поэтому нередко возникает высокий риск побочных реакций. Из них следует отметить: диспепсические расстройства, дерматит, очаговую депигментацию волос, реже - головную боль, головокружение, снижение массы тела, нарушение сна, расстройство аккомодации, хлорохиновую ретинопатию, лейкопению.

К этой же группе относятся глюкокортикоиды, применение этих препаратов также влечет за собой побочные реакции в виде нарушения функции надпочечников. Применение препаратов золота при данной патологии приводит к развитию люпус-нефрита, агранулоцитозу, апластической анемии. Побочное действие от применения цитостатических препаратов развивается у 20 - 50% больных (А.А. Крень и др., 1981, А.Я. Пучкова, 1982). Наиболее тяжелые осложнения - индуцированная аплазия костного мозга, генерализованная гнойная инфекция. В качестве прототипа нами взято лечение ревматоидного артрита глюкокортикоидами. Глюкокортикоиды (ГК) - продукты коркового вещества надпочечников - применены с лечебной целью при ревматоидном артрите в 50-х годах текущего столетия. При лечении данного заболевания они назначаются в дозе 0,8 - 1 мг/кг в сутки обычно per os, продолжительность курса - не более 6 - 8 месяцев, так как с течением времени эффект их снижается, возрастает гормонозависимость и опасность для жизни больного в стрессовых ситуациях. Основным лечебным эффектом для жизни больного в стрессовых ситуациях. Основным лечебным эффектом глюкокортикоидов является выраженное противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, что позволяет рассматривать их как средство "базисной" терапии РА. Противовоспалительный эффект ГК обусловлен снижением проницаемости капилляров, стабилизацией лизосомальных мембран, подавлением синтеза гистамина. Иммунодепрессивное действие ГК проявляется атрофией лимфоидной ткани, торможением пролиферации лимфоцитов и плазматических клеток в очагах воспаления, снижением антителообразования, подавлением синтеза арахидоновой кислоты.

Недостатком известного способа лечения является развитие ряда побочных явлений, в зависимости от преобладающего механизма их возникновения, условно они разделяются на несколько групп: 1) Нарушение функции коры надпочечников - гипер- или гипокортицизм, 2) иммунодепрессивное действие ГК, 3) нарушение электролитного баланса различных видов обмена, 4) функциональная дезинтеграция гипоталамо-гипофизарной системы, 5) аллергические реакции, 6) осложнения смешанного генеза. Глюкокортикоидный гиперкортицизм (синдром Иценко-Кушинга) проявляется ожирением по гипофизарному типу, повышенным аппетитом, полосами растяжений на коже, гипертрихозом, гипертонией, локальным или генерализованным остеопорозом. У детей первые признаки гиперкортицизма развиваются через 2 - 3 недели после начала лечения (А.А. Яковлева, М.Я. Студеникин, 1987).

Состояние гипокортицизма возникает в период отмены или снижения дозы ГК. Характерны возникновения тошноты, рвоты, потеря аппетита, снижение массы тела, появление головных болей, мышечной слабости, артралгии и полимиалгии. Сложная картина нарушений, свойственная синдрому отмены, вызывает опасность острой надпочечниковой недостаточности с возможным летальным исходом. Осложнения вследствие иммунодепрессивного действия ГК проявляются в виде оживления и генерализации очаговой инфекции, утяжеления бактериальной и вирусной суперинфекции.

Вследствие нарушений электролитного баланса, различных видов обмена и связанных с ними эндокринных расстройств развиваются локальный и генерализованный остеопороз, эпифезиолиз, асептический некроз головки бедренной кости.

Осложнения, связанные с функциональной дезинтеграцией гипоталамо-гипофизарной системы в сочетании с другими нарушениями, клинически проявляются в виде акнеформных экзантем, стероидных угрей, гирсутизма, фотодерматита, нарушений менструального цикла.

Новизна предлагаемого изобретения заключается в том, что впервые показана целесообразность применения адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) при РА, преимущественно суставной формы, минимальной степени активности.

Сущность предложения состоит в том, что одновременно с НПВС назначают курс адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции.

Курс лечения состоит из 25 сеансов, проводится в барокамере пониженного давления "Урал 1", путем постепенного ступенчатого подъема со скоростью 3 - 5 м/с, начиная с первого сеанса на высоту 1000 м. Время каждого сеанса на конечной высоте один час. Скорость спуска 1 - 3 м/с.

При адаптации к гипоксии подъем на высоту осуществляется постепенно, доза гипоксического воздействия сравнительно мала, у больных сохраняется в течение большей части суток привычный стереотип жизни, поэтому синдром дезадаптации при таком методе лечения отсутствует.

Начало адаптации с высоты 1000 м обусловлено тем, что данный уровень подъема является пороговым для нетренированных пациентов, начальное выведение которых на конечную высоту сопряжено у них с развитием отрицательных реакций. При начале подъема в пределах данной высоты никаких побочных реакций не наблюдалось. Выбор конечной высоты 3500 м, был обусловлен тем, что именно на ней достигается иммуносупрессивный эффект, кроме того, ее превышение вызывает ряд побочных реакций в виде утомляемости, повышенной сонливости, ощущения дискомфорта. Продолжительность сеанса 1 час является оптимальным для данной нозоологии. Одновременно в течение всего курса лечения больные получали диклофенак в дозе 2 мг/кг в сутки.

При проведении курса лечения 30 больных, страдающими РА, преимущественно суставной формой, минимальной степени активности в возрасте от 4-х до 15-ти лет, обоего пола и наблюдение их в течение года было установлено уменьшение частоты обострений заболевания, уменьшение продолжительности суставной боли, отсутствие вовлечения других суставов в патологический процесс, уменьшение общей утомляемости.

Кроме того, у данной группы больных определялись в динамике циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), (Haskova V., 1987), иммуноглобулины A, M, C (Mancini G. et all, 1964), уровень гистамина и норадреналина в сыворотке крови.

Полученные данные обрабатывались с использованием общепринятых статистических методик, включающих подсчет средних величин, сигмальных отклонений, определение достоверности различий показателей по критерию Стъюдента. У данной группы больных отмечалось достоверное снижение в сыворотке крови уровня гистамина, ЦИК, Jg G, и Jg M, уровень Jg A практически оставался без изменений, отмечалась тенденция к повышению норадреналина. Данные представлены в таблице 3.

О положительном результате данного способа лечения можно судить по экспериментальным данным. Экспериментальная часть работы выполнена на линейных мышах серии MRL/1. У данной серии мышей определяется генетически-детерминированное повышение пролиферации T-лимфоцитов с усиленной хелперной активностью, в сыворотке крови определяется ревматоидный фактор с Jg M, G, клинически проявляющийся полиартрит задних конечностей, наличие околосуставных изменений в виде тендинитов, миозитов, переневритах, ревматоидных узелков с аналогичной локализацией их у человека. Все вышеуказанные свойства позволяют использовать данную серию мышей в качестве биологической модели аутоиммунных заболеваний, и РА в том числе (Le Ming Hang, Dixon).

Все мыши в возрасте 3-х месяцев были разделены на 4 группы: 1-ая, не получавшая лечение, 2-ая получала курс гипобаротерапии в экспериментальной барокамере, 3-я получала диклофенак в суточной дозе 2 мг/кг, 4-ая получала сочетанное лечение баротерапией и диклофенаком.

Сочетанное применение диклофенака и гипобаротерапии показало следующее. Активация крупноклеточных и гипобаротерапии показало следующее. Активация крупноклеточных ядер гипоталамуса происходила более адаптировано (относительно синхронизации фаз секреции и высвобождения пептидергических гранул из терминалей аксонов нейросекреторных клеток). В нейрогипофизе уменьшилось содержание нейросекреторного материала на фоне более выраженной вазодилатации. Для кортикотропоцитов определены ультраструктурные признаки их большей активации (по сравнению с предыдущими сериями мышей). Число дегранулированных клеточных форм возрастает на 35% по сравнению с нелеченными животными. По данным морфометрического анализа установлено усиление функционирования коры надпочечников, данные представлены в таблице 4. Увеличивается протяженность пучковой зоны. Несколько меньшей реактивностью обладает клубочковая и сетчатая зоны.

Положительный эффект предлагаемого способа лечения обусловлен тем, что происходит эндогенная активация функции коры надпочечников, с повышенной выработкой глюкокортикоидных гормонов за счет активации системы гипоталамус - гипофиз - надпочечники. Об этом свидетельствует увеличение численности пептидергических "пустых" пузырьков в терминалях аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса, увеличение протяженности пучковой зоны (данные представлены в таблице 5). Увеличение выброса норадреналина в сыворотке крови больных. Опосредованно об увеличении синтеза глюкокортикоидных гормонов можно судить по достоверному снижению ЦИК, Jg G, M.

Пример 1. Больная З. , 6 лет, состоит на учете у кардиоревматолога по поводу ювенильного ревматоидного артрита, суставной формы, полиартрита, первично - хронического течения, минимальной степени активности, функция суставов не нарушена. Взята на курс адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции в сочетании с НПВС. До курса адаптации у девочки отмечались ежегодные обострения, с вовлечением новых суставов, выраженным суставным синдромом в виде сильной артралгии, отечности. Лабораторные признаки средней активности. На R-грамме: умеренный остеопороз костей правого коленного сустава. Сужение суставной щели (см. табл. 1).

В течение года и более у девочки не наблюдалось обострения заболевания, рентгенологическая картина без изменений.

Пример 2. Больной Сережа П. 14 лет находится на учете у кардиоревматолога с диагнозом: ревматоидный артрит, суставная форма, полиартрит, минимальной степени активности, быстро прогрессирующее течение. Болен в течение двух лет. До лечения в барокамере, обострения заболевания 2 - 3 раза в год, с выраженным суставным синдромом, сильная утомляемость, обострения купировались назначением глюкокортикоидных препаратов (системное применение преднизолона). После проведенного курса лечения в барокамере в течение года наблюдалось одно обострение заболевания, с быстрым снижением активности заболевания без назначения гормональных препаратов (глюкокортикоидов). Кроме того, мальчик стал отмечать меньшую утомляемость, улучшение успеваемости к школе, уменьшение утренней скованности (см. табл. 2).

Таким образом данный способ лечения можно рекомендовать с целью коррекции течения ревматоидного артрита у детей, так как при этом не возникает в ряде случаев заболевания необходимости экзогенной гормональной терапии, а в ряде случаев и более позднего ее назначения. Что позволяет избежать традиционных грозных осложнений данной терапии, достичь положительного эффекта предлагаемого способа лечения, что в конечном итоге приводит к уменьшению деструктивных изменений в суставах и более длительному сохранению их функции.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ювенильного ревматоидного артрита преимущественно суставной формы. Для этого наряду с введением нестероидных противовоспалительных средств больному проводят курс адаптации к гипобарическом гипоксической стимуляции. Способ позволяет уменьшить, а в ряде случаев и избежать экзогенную гормональную терапию, а также связанных с ней осложнений, уменьшить деструктивные изменения в суставах за счет эндогенной активации коры надпочечников с повышенной выработкой глюкокортикоидных гормонов. 5 табл.

Способ лечения ювенильного ревматоидного артрита, преимущественно суставной формы, включающий нестероидные противовоспалительные средства, отличающийся тем, что одновременно с медикаментозными препаратами применяют курс адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции.