СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Российский патент 2000 года по МПК A61M1/38 A61N5/06 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и предназначено для лечения аутоиммунных заболеваний, к которым относятся рассеянный склероз, рассеянный энцефаломиелит, полинейропатия Гийена-Барре, алкогольная полинейропатия.

В патогенезе этих заболеваний существенное значение имеют врожденные нарушения иммунитета, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, контакт иммунокомпетентных клеток с основным белком миелина, выработка антител к основному белку миелина, разрушение миелиновых оболочек нервных волокон в центральной и периферической нервной системе.

Известен способ лечения аутоиммунных заболеваний нервной системы обменным переливанием плазмы (плазмаферезом). Способ заключается в удалении от 1 до 3 литров плазмы за сеанс с заменой ее адекватным количеством плазмы донора или плазмозаменителя, на курс - 3-4 сеанса. В последующем назначается пероральный прием преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки с постепенным снижением дозы в течение 2-4 месяцев (Неретин В.Я. и соавт. "Сравнение эффективности лечения обменным переливанием плазмы и пульс-терапии метилпреднизолоном некоторых аутоиммунных заболеваний нервной системы", журн. "Вестник практической неврологии", 1996. N 2, с. 43-46).

Недостатками данного способа являются его длительность, отсутствие учета активности аутоиммунного процесса, эмпирический подбор объемов удаляемой плазмы, развитие различных побочных эффектов, обусловленных длительным приемом преднизолона. Прямого воздействия на патологический аутоиммунный процесс на первом этапе не производится, поскольку механическое удаление антител к основному белку миелина с плазмой не приостанавливает их дальнейшей выработки, а создают лишь временное улучшение состояния. Лишь на втором этапе применения способа, когда больному назначается длительная преднизолонотерапия, проводится неизбирательная иммуносупрессия, что не предупреждает повторного ухудшения состояния больного.

Известен способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающий экстракорпоральное облучение крови ультрафиолетовым излучением в сочетании с другими методами иммуносупрессии. Способ заключается в облучении ультрафиолетовыми лучами извлеченной венозной крови в специальном проточном кварцевом сосуде, в дополнение к которому для повышения лечебного эффекта проводят пероральную или парентеральную терапию глюкокортикоидами - преднизолон, метилпреднизолон (Неретин В. Я. и соавт. Методические рекомендации "Этапное лечение алкогольной полиневропатии", Москва, 1996, с. 7-9).

Данный способ имеет существенные недостатки. В процессе его проведения не учитывается активность аутоиммунного процесса, вызывающего демиелинизацию, например, по титру антител к основному белку миелина. Сочетание облучения крови с плазмаферезом производилось на основе методов клинической оценки состояния, не проводилась дифференциация объема извлекаемой плазмы в зависимости от степени выраженности демиелинизирующего процесса. Ткани и внутренние среды организма (кровь) имеют невысокую чувствительность к ультрафиолетовому облучению. Отрицательным фактором является использование облучения нативной крови, а не ее отдельных фракций, ответственных за поддержание аутоиммунного процесса. Поэтому для достижения биологического эффекта авторами использовался ультрафиолет не мягкого длинноволнового, а "бактерицидного" спектра с короткой длиной волны, оказывающий не только лечебное, но и цитотоксическое, а также денатурирующее действие на белки крови, в то время как фотосенсибилизирующие средства не использовались.

Известен способ лечения аутоиммунных заболеваний, заключающийся в проведении обменного плазмафереза и фототерапии путем облучения донорских плазмозаменяющих препаратов монохроматическим электромагнитным излучением с длиной волны 632,8 нм. (Патент РФ N 2005513, МПК A 61 N 5/06, публ. 1994 г., прототип).

Данный способ имеет существенные недостатки. В процессе его проведения не учитывается активность аутоиммунного процесса, вызывающего демиелинизацию, например, по титру антител к основному белку миелина. Сочетание облучения крови с плазмаферезом производится на основе методов клинической оценки состояния, при этом не проводится дифференциация объема извлекаемой плазмы в зависимости от степени выраженности аутоиммунного процесса. Поскольку авторы использовали для повышения эффекта плазмафереза низкоинтенсивное излучение красного спектра, объем удаляемой плазмы был высок (до 1000 мл), что является нагрузкой для белковосинтетической функции печени. С этим связано использование донорской плазмы для возмещения потери белков, при этом повышается риск заражения заболеваниями, передающимися гематогенным путем (вирусные гепатиты, СПИД и др.). Ткани и внутренние среды организма (кровь) имеют невысокую чувствительность к видимому спектру излучения, но фотосенсибилизирующие средства авторами не использовались. Отрицательным фактором является и использование облучения эритроцитарной массы и реинфузируемой донорской плазмы, в то время как иммунокомпетентные клетки удалялись вместе с плазмой больного, и воздействие на них не осуществлялось.

Задача, поставленная авторами, - устранить указанные недостатки за счет дифференцированного подхода к выбору сочетания плазмафереза и облучения крови на основе предварительного исследования концентрации в крови больных антител к основному белку миелина, использования более физиологичного спектра ультрафиолетового облучения с длиной волны 350-420 нм, биологическая активность которого повышается использованием фотосенсибилизирующего препарата.

Для этого в способе лечения больных аутоиммунными заболеваниями, включающем фототерапию и плазмаферез, предложено дополнительно до начала лечения определить концентрацию антител к основному белку миелина ОБМ и назначать за 60-90 мин до фототерапии прием фотосенсибилизатора, причем при концентрации антител к ОБМ более 800 мкг/м рекомендуется извлекать 500 - 800 мл венозной крови при концентрации антител к ОБМ 800 - 500 мкг/л в пределах 250 - 450 мл венозной крови, а в процессе плазмафереза после отделения и реинфузии эритроцитарной массы оставшуюся взвесь лимфоцитов в плазме повторно сепарировать и полученную лимфоцитарную массу при реинфузии подвергать ультрафиолетовому облучению с длиной волны 350 - 420 нм на курс 1 - 3 процедуры через день по 20 мин в суммарной дозе 18 - 54 Дж/см², а при концентрации антител к ОБМ менее 500 мл извлекать 250 - 500 мл венозной крови, после реинфузии эритроцитарной массы ультрафиолетовому облучению в том же режиме подвергать оставшуюся взвесь лимфоцитов в плазме и реинфузировать
В предлагаемом способе предварительно оценивается активность демиелинизирующего процесса по уровню антител к ОБМ, используется фотосенсибилизирующее вещество, например (8-МОП), за счет чего под воздействием ультрафиолетового облучения щадящего биологического спектра происходит избирательное воздействие на лимфоциты крови с подавлением редупликации ДНК в них, преимущественно в Т-хелперных лимфоцитах, что предупреждает дальнейшее образование антител к ОБМ, проводится дифференцированный выбор объема удаляемой плазмы. Меньший забор крови позволяет облегчить процедуру для больного и избежать необходимости замещения удаляемой плазмы больного донорской плазмой, что предотвращает возможность заражения инфекции с гематогенным путем передачи. Облучение ультрафиолетом длинноволнового спектра не приводит к денатурации белков плазмы, что также улучшает переносимость процедуры и повышает эффективность лечебного воздействия.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Производят оценку уровня антител к ОБМ лабораторным путем в плазме венозной крови больного. Предварительно, за 60-90 минут до процедуры фотохимиотерапии, больной принимает перорально 8-МОП в дозе 0,4-0,6 мг на килограмм массы тела или иной фотосенсибилизатор. В лежащем положении больного, в стерильный пластиковый контейнер извлекают кровь из кубитальной вены в объеме, определяемом уровнем антител к ОБМ. Кровь в контейнере подвергают сепарированию, например, с помощью центрифуги для разделения на плазму, содержащую взвесь лимфоцитов, и эритроцитарную массу. Эритроцитарная масса реинфузируется в кубитальную вену, а у больных, имеющих концентрацию антител к основному белку миелина более 800 мкг/л и 500 - 800 мкг/л из плазмы вторичным центрифугированием выделяют фракцию, содержащую лимфоциты. Лимфоциты обрабатываются электромагнитным излучением длиной волны 350-420 нм при плотности мощности излучения 15 мВт/см² в течение 20 мин в дозе 18 - 54 Дж/см² на курс 1-3 процедуры, затем реинфузируются.

При концентрации антител к основному белку миелина менее 500 мкг/л выделенная плазма со взвесью лимфоцитов не подвергается повторному центрифугированию, а целиком подвергается облучению и затем реинфузируется.

Оставшийся объем плазмы при уровне антител к ОБМ свыше 800 мкг/л и при уровне антител к ОБМ 800 - 500 мкг/л удаляют и заменяют соответствующим количеством плазмозаменителя, а при уровне антител к ОБМ 500 мкг/л и ниже полностью реинфузируют.

Таким образом, при титре антител к ОБМ 800 мкг/л и выше извлекается большее количество крови, при этом из выделенной крови извлекается большее количество лимфоцитов, которое подвергается фототерапевтическому воздействию за 1-3 сеанса, чем при титре 800 - 500 мкг/л или 500 мкг/л и ниже, но отличие между двумя последними процедурами состоит в том, что в одном случае плазма удаляется, а в последнем реинфузируется.

Предлагаемый способ позволяет избирательно воздействовать на иммунокомпетентные клетки (лимфоциты), что приводит к снижению выработки аутоантител к основному белку миелина и провоспалительных цитокинов. Этим достигается подавление аутоиммунного процесса, улучшение состояния и увеличение продолжительности ремиссии.

Пример N 1.

Больной К., 16 лет (История болезни N 14338, 1998 г.). Диагноз: Рассеянный склероз, цереброспинальная форма, ремитирующее течение, стадия обострения. Жалобы при поступлении на слабость в правых конечностях, двоение в глазах, шаткость и неуверенность при ходьбе. Объективно: Горизонтальный крупноразмашистый нистагм, больше при взгляде влево. Сглаженность левой носогубной складки. Диффузная мышечная гипотония. Правосторонний спастический гемипарез. Положительные стопные патологические знаки с обеих сторон. Грубая атаксия при выполнении координаторных проб. Нарушение функции тазовых органов в виде периодической задержки и императивных позывов на мочеиспускание. Оценка по шкале EDSS - 4 балла. Содержание антител к ОБМ - 1168 мкг/мл. Больному был дан ламадин 40 мг внутрь. Через 90 мин у него было извлечено 500 мл венозной крови. После центрифугирования эритроцитарная масса была отделена от плазмы и реинфузирована. Плазма в объеме 300 мл была вторично центрифугирована, отделена лимфоцитарная масса в объеме 50 мл и подвергнута ультрафиолетовому облучению с длиной волны 350 - 420 нм, в дозе 36 Дж/см² за 2 сеанса через день по 20 мин. Затем обработанная таким образом плазменная лейковзвесь реинфузирована больному. Остальной объем плазмы удален - за 2 сеанса 500 мл. Курс включал 2 сеанса, проводимых через день. В результате проведенного лечения состояние больного существенно улучшилось: уменьшилась шаткость, улучшилась походка, сила в мышцах правой ноги увеличилась до 4 баллов, восстановилась функция тазовых органов. Титр антител к ОБМ после лечения - 543 мкг/л. Оценка по шкале EDSS - 3 балла. Катамнестическое наблюдение в течение 6 месяцев не выявило повторного ухудшения состояния.

Пример N 2.

Больной С, 34 года (История болезни N 18747 от 1998 г.). Диагноз: Рассеянный склероз, цереброспинальная форма, прогредиентно-ремитирующее течение, стадия обострения. Жалобы при поступлении: на слабость в мышцах ног, неустойчивость и шаткость при ходьбе, чувство онемения в стопах, снижение зрения на левый глаз, быструю утомляемость. Объективно: Острота зрения OS = 0,1. Мышечный тонус повышен в мышцах ног по спастическому типу. Сухожильные рефлексы высокие D=S. Патологические кистевые и стопные патологические знаки с обеих сторон. Координаторные пробы выполняет неправильно, с интенционным тремором. Оценка по шкале EDSS - 4 балла. Содержание антител к ОБМ - 771 мкг/л. Через 60 мин после приема ламадина в дозе 0,4 мг/кг массы тела у больного извлекли 350 мл венозной крови. Эритроцитарную массу после отделения центрифугированием реинфузировали. После повторного центрифугирования 200 мл плазмы была отделена взвесь лимфоцитов в объеме 50 мл и подвергнута ультрафиолетовому облучению с длиной волны 350-420 нм, в суммарный дозе 54 Дж/см² за 3 сеанса через день по 20 мин. Эта лейковзвесь была реинфузирована больному, а остальной объем плазмы был удален 450 мл за 3 сеанса. Было проведено 3 сеанса фотохимиотерапии через день. В результате проведенного лечения состояние больного улучшилось: уменьшилась мышечная слабость, появилась уверенность при ходьбе, прошло чувство онемения в стопах, увеличилась работоспособность. Титр антител к ОБМ - 360 мкг/мл. Оценка по шкале EDSS - 2 балла. Катамнестическое наблюдение в течение 6 месяцев подтверждает стабильность состояния.

Пример N 3
Больная Я. , 25 лет (История болезни N 16866 от 1999 г.). Диагноз: Рассеянный склероз, цереброспинальная форма. Жалобы при поступлении: на шаткость при ходьбе, снижение остроты зрения на левый глаз, слабость в левых конечностях. Объективно: Глазные щели D > S , зрачки D > S, мидриаз. Горизонтальный нистагм, больше выраженный при взгляде влево. Мышечный тонус повышен в левых конечностях по спастическому типу. Сухожильные рефлексы оживлены, S > D. Стопные и кистевые патологические знаки слева. Левосторонняя гемигипестезия. Координаторные пробы выполняет с мимопопаданием, интенционное дрожание. Оценка по шкале EDSS - 3 балла. Концентрация антител к ОБМ в крови - 310 мкг/л. Через 90 мин после приема ламадина 40 мг у больной извлекали 350 мл венозной крови. Эритроцитарную массу, отделенную центрифугированием, реинфузировали, а плазму подвергли ультрафиолетовому облучению с длиной волны 350 - 420 нм, в суммарной дозе 54 Дж/см² за 3 сеанса через день по 20 мин, после чего реинфузировали. Курс лечения - 4 процедуры через день. После проведенного лечения состояние больной заметно улучшилось: повысилась острота зрения на левый глаз, наросла сила в левых конечностях, улучшилась походка. Концентрация антител к ОБМ - 180 мкг/мл. Оценка по шкале EDSS - 2 балла. Катамнестическое наблюдение в течение полугода не выявило повторного ухудшения.

Предлагаемый способ позволяет снизить затраты на проведение курса лечения аутоиммунных заболеваний, сократить сроки пребывания больного в стационаре и предотвратить развитие тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, неврологии. В новом способе лечения больных аутоиммунными заболеваниями, включающем фототерапию (УФ-облучение) и плазмаферез, предложено дополнительно до начала лечения определять концентрацию антител к основному белку миелина (ОБМ) и назначать за 60-90 мин до фототерапии прием фотосенсибилизатора. Причем при концентрации антител к ОБМ более 800 мкг/м рекомендуют извлекать 500-800 мл венозной крови, при концентрации антител к ОБМ 800-500 мкг/л в пределах 250-450 мл венозной крови. В процессе плазмафереза после отделения и реинфузии эритроцитарной массы оставшуюся взвесь лимфоцитов в плазме предложено повторно сепарировать и полученную лимфоцитарную массу при реинфузии подвергать ультрафиолетовому облучению с длиной волны 350-420 нм на курс 1-3 процедуры через день по 20 мин в суммарной дозе 18-54 Дж/см², а при концентрации антител в ОБМ менее 500 мл извлекать 250-500 мл венозной крови, после реинфузии эритроцитарной массы ультрафиолетовому облучению в том же режиме подвергать оставшуюся взвесь лимфоцитов в плазме и реинфузировать. Предлагаемый способ позволяет снизить затраты на проведение курса лечения аутоиммунных заболеваний, сократить сроки пребывания больного в стационаре и предотвратить развитие тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Способ лечения больных аутоиммунными заболеваниями, включающий фототерапию и плазмаферез, отличающийся тем, что дополнительно до начала лечения определяют концентрацию антител к основному белку миелина ОБМ и назначают за 60 - 90 мин до фототерапии прием фотосенсибилизатора, причем при концентрации антител к ОБМ более 800 мкг/м извлекают 500 - 800 мл крови, при концентрации антител к ОБМ 800 - 500 мкг/л извлекают 250 - 450 мл крови, а в процессе плазмафереза отделенную плазму со взвесью лимфоцитов повторно сепарируют, и полученную лимфоцитарную массу перед реинфузией подвергают ультрафиолетовому облучению с длиной волны 350 - 420 нм в суммарной дозе 18 - 54 Дж/см² на курс 1 - 3 процедуры через день по 20 мин, а при концентрации антител к ОБМ менее 500 мл извлекают 250 - 500 мл крови, после реинфузии эритроцитарной массы ультрафиолетовому облучению в том же режиме подвергают оставшуюся плазму со взвесью лимфоцитов и реинфузируют.