Настоящее изобретение относится к способу получения соединений пиримидина, которые пригодны для лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС), например, для предотвращения церебральных ишемических поражений.
Глутамат является возбуждающей аминокислотой, которая действует как нейротрансмиттер. Однако, если его внеклеточная концентрация достаточно высока, глутамат действует как сильный нейротоксин, способный убивать нейроны в центральной нервной системе (Rothman and Olney (1968) Prog. Brain. Res. 63, 69). Нейротическое действие глутамата включено в ряд заболеваний и расстройств центральной нервной системы, включая церебральное ишемическое поражение, эпилепсию и такие хронические нейродегенеративные расстройства как болезнь Алцмейера, расстройства двигательной системы и хорея Хантингтона (Meldrum Clinical Science (1985) 68 113 122). Кроме того, глутамат был включен в другие нейрологические расстройства, такие как маниакальная депрессия, депрессия, шизофрения, неврологический синдром высокого давления, хроническая боль, тригеминальная невралгия и мигрень.
В EP-A-N21121 раскрыта группа 3,5-диамино-6-(замещенный фенил)-1,2,4-триазинов, которые активны при лечении ЦНС заболеваний, например, при лечении эпилепсии. Одно из соединений, описанных в этой заявке, 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)1,2,4-триазин-(ламотригин) как было показано, ингибирует высвобождение возбуждающих аминокислот, глутамата и аспартата (Leach et. al. Epilepsia 27, 490 497, 1986, A. A. Miller et. al. New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter 165 177, 1987).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в особенности, замещенное соединение пиримидина 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин является потенциальным ингибитором высвобождения глутамата. Это соединение полезно при лечении вышеуказанных ранее заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Соединение пиримидина также является ингибитором высвобождения аспартата.
Соединение имеет формулу:
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы I или его аддитивной соли кислоты, который включает взаимодействия 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-алкокси-акрилонитрил формулы II:
где L представляет C1 C4 алкокси группу, или с N-метилпиперазинформамидом формулы III:
или с его солью, и выделяют соединение формулы I в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты.
Настоящее изобретение обеспечивает также получение соединений формулы I реакцией 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-ацетальпропионитрила формулы IV:
где R10 и R11 оба алкил или вместе образуют группу -(C(R)2)n-, где R водород или алкил и n равно 2 4, с N-метилпиперазинформамидом формулы III, приведенной выше.
Согласно первому способу, предпочтительно реакцию соединения формулы II и III вести в неводных растворителях, например, в алканоле, например, в этаноле, при повышенных температурах (например, между 50 и 110oC) в основании, предпочтительно, алконоксиде, предпочтительно при температуре дефлегмации, используя этилат натрия в качестве основания.
Соединения формулы II можно получить способами известными специалистам (JACS, 1951, 73, 3763 3770; JACS, 1952, 74, 1310 1313).
Соединения формулы III, если R1 является пиперазинилом или алкилпиперазинилом, их можно получить стандартными способами, например, при взаимодействии известного соединения формулы H2N-C(NH)-R1, где R1 является алкилтио, с N-метилпиперазином. Эта реакция преимущественно протекает при комнатной температуре в воде.
При осуществлении второго способа, предпочтительно, чтобы реакцию вели в неводном растворителе, например, этаноле при кипячении с обратным холодильником, используя в качестве основания этилат натрия.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его фармацевтически приемлемую соль можно использовать при лечении или профилактике острых и хронических нарушений центральной нервной системы млекопитающихся. Острые состояния включают церебральную ишемию, которая может возникать по разным причинам из различных случаев, включая удары, остановку сердца, послеоперационные состояния, неонатальную гипоксию и гипогликемию; и также физические поражения или травмы позвоночника или мозга. Хронические нейродегенеративные расстройства, которые можно лечить, включают болезнь Алцхеймера, хорею Хантингтона, оливопонтоцеребральную атропию, расстройства двигательной системы. Другие неврологические состояния, которые можно лечить соединениями формулы I, включают депрессии, маниакальные депрессии, шизофрению, хронические боли, эпилепсию, тригеминальную невралгию и мигрени.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться при лечении или предотвращении расстройств или заболеваний ЦНС у млекопитающих, связанных с нейротоксичным внеклеточным глутаматом.
Млекопитающих предрасположенных к или имеющих нейротоксичные уровни внеклеточного глутамата в центральной нервной системе, могут подвергать лечению.
Подходящие аддитивные соли кислоты соединений формулы I включают те, которые образуются как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Обычно такие аддитивные соли кислоты являются фармацевтически приемлемыми. Так, предпочтительные соли включают те, которые получены из соляной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, оксалоуксусной, метансульфокислоты, этансульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты и изотионовой кислот. Эти соли можно получить при взаимодействии соединений формулы I в виде свободных оснований с соответствующими кислотами.
Хотя соединения формулы I можно вводить в виде чистых химических соединений, предпочтительно включать их в фармацевтические композиции. Композиции настоящего изобретения включают новые соединения формулы I, определенной ранее, или их фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или более носителями, и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должны быть "приемлемы" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не должны причинять вред тому, кто их принимает.
Эти композиции включают такие, которые пригодны для орального, парэнтерального (включая подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции), ректального и поверхностного (включая нанесение на кожу, через нос или под язык) введения, хотя наиболее подходящий способ будет зависеть от вида, состояния и степени заболевания пациента. Композиции обычно можно изготовить в единичной дозированной форме, и их можно получить любыми способами известными фармацевтам. Все способы включают стадию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты ("активного ингредиента") с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции приготавливают тщательно перемешивая активный ингредиент с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости придавая композиции нужную форму.
Композиции настоящего изобретения пригодные для орального введения могут быть представлены в дискретном виде, например, в виде капсул, лепешек или таблеток, причем каждая содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водном разбавителе или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде, или вода в масле; активный ингредиент может быть также представлен в виде шариков, электуария или пасты.
Таблетки можно изготавливать прессованием или из расплава, необязательно с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнопересыпающейся форме, например, в виде порошка или гранул, необязательно в смеси со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Таблетки из расплава можно получить, расплавляя в соответствующем устройстве смесь порошкообразного соединения смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть такими, чтобы быть необязательно с нанесенным покрытием, в комбинации могут быть такими, чтобы обеспечить медленное и контролируемое высвобождение из него активного ингредиента.
Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферирующие агенты, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают композициям изотоничность с кровью пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие и загущающие агенты. Такие композиции могут существовать в виде единичных доз или в упаковках для многих доз, например, в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в лиофилизированных состояниях, которые требуют только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием.
Произвольные растворы для инъекций и суспензии можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее типов.
Композиции для ректального введения можно приготовить в виде суппозиториев с такими обычными носителями как масло какао или полиэтиленгликоль.
Композиции для поверхностного нанесения, например, в рот или под язык, включают лепешки, содержащие активный ингредиент с такими вкусовыми добавками, как сахара и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент на базе желатина и глицерина или сахарозы и акации.
Предпочтительные композиции единичных доз, содержат эффективную дозу, как будет указано далее, или соответствующую ее часть, активного ингредиента.
Следует отметить, что в дополнении к указанным конкретно ранее ингредиентам, композиции настоящего изобретения могут включать и другие агенты, обычные для практики и касающиеся рассматриваемого типа композиции, например, композиции для орального введения могут включать вкусовые агенты или отдушки.
Таблетки или другие формы, предложенные в дискретном виде, могут содержать такие количества соединения формулы 1, которые эффективны в таких дозах или в кратных им дозах, так, например, единичные дозы могут составлять от 5 до 500 мг, и обычно от 10 до 250 мг.
Соединения формулы I предпочтительно используют для лечения расстройств и заболеваний ЦНС путем орального приема или путем инъекций (интраперэнтеральных или подкожных). Точные количества вводимого соединения зависят от лечащего врача. Однако прописываемая доза должна зависеть от ряда факторов, включая возраст и пол пациента, точный диагноз и степень заболевания подлежащего лечению. Так, например, при лечении больного эпилепсией интервал доз должен быть, по-видимому, существенно ниже, чем при лечении пациента после удара для снятия церебральных ишемических поражений. Точно также и способ введения, по-видимому, должен зависеть от его тяжести и состояния.
Соединения формулы I можно вводить орально или путем инъекций в дозах от 0,1 до 30 мг/кг в день. Интервал доз для взрослых обычно от 8 до 2400 мг/день и предпочтительно от 35 до 1050 мг/день. Некоторые соединения формулы I являются соединениями длительного действия, и может оказаться важным принять в первый день начальную дозу от 70 до 2400 мг, а затем снизить дозу в последующие дни до 20 1200 мг.
Соединения с длительным действием особенно важны клинически, так как с ними легче работать. При хронических ситуациях их можно вводить без вливаний, и таким образом свести к минимуму медицинское вмешательство; также и в острых состояниях успокоить больного снижая дневную дозу.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Ссылочный пример 1
Получение гидроиодида N-метилпиперазинформамида
10,8 г тиомочевины растворяют в ацетоне (250 мл) при 50oC. Добавляют 10 мл иодометана, а реакционную смесь перемешивают при 50oC в течение 4 часов. После охлаждения раствор разбавляют эфиром (1 л) и отфильтровывают соль метилиодида, промывают эфиром и сушат в вакууме получают 29,2 г, т. пл. 113 - 115oC. 5 г соли метилиодида растворяют в воде, добавляют 30 мл N-метилпиперазина. Полученный раствор перемешивают, барботируя азот при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают, с этанолом, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 4,98 г, Т. пл. 230 242oC.
Ссылочный пример 2
1. Получение 2,3,5-трихлорбензилового спирта
К раствору 2,3,5-трихлорбензальдегида (Aldrich, 50 г), в этаноле (1,0 л) при комнатной температуре добавляют NaBH4 (7,0 г) и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 часа. Реакцию гасят водой и растворитель выпаривают в вакууме перед тем, как разделить остаток между CHCl3 и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме до получения твердой части. Получают 43,0 г. Т. пл. 90 93oC.
2. Получение 2,3,5-трихлорбензилбромида
К раствору спирта в бензоле (400 мл) в атмосфере азота добавляют PBг3 (126,58 г), и полученную смесь перемешивают при 55-60oC в течение 3,5 часа. После охлаждения смесь выливают на измельченный лед (2 л) и выделяют бензольный слой. Водную фазу промывают бензолом (х 3) и объединенные бензольные экстракты промывают насыщенным NaHCO3 раствором в воде, сушат над MgSO4. Фильтруют и растворитель выпаривают до получения коричневатой жидкости, которая отверждается при стоянии 37,5 г, Т.пл. 40 - 42oC.
3. Получение 2,3,5-трихлорфенилацетонитрила
Бромид суспендируют в DMF (130 мл) (вода) (86,67 мл) при 0oC и порциями добавляют KCN (12,99 г). После перемешивания при 30 35oC в течение 3 часов суспензию разбавляют водой, и экстрагируют Et2O. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. После хроматографической обработки на силикагеле, используя в качестве элюента гексан до 20% эфир-гексан, получают целевой продукт в виде белого твердого вещества. 18,52 г. T.пл. 60 62oC.
Пример 1
Получение 4-амино-2-(4метилпиперазин-1-мл)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидинмезилата
1. Получение 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила, натриевой соли
К раствору этилата натрия NaOEт (из 0,803 г натрия) в этаноле (55 мл) охлажденному льдом в атмосфере азота добавляют 1,3,5-трихлорфенилацетонитрил (см. ссылочный пример 2). Добавляют этилформат (5,1 мл), и получают смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания еще в течение 2,5 часа при 50oC полученную смесь охлаждают и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат (6,82 г).
2. Получение 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метокси-акрилонитрила
Вышеуказанный твердый продукт растворяют в DMF (36 мл) и добавляют 2 мл метилиодида. Реактор герметизируют перед тем, как его содержание перемешивают в течение 3 часов при 40oC. Затем растворитель выпаривают. Остаток разделяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают по получении неочищенного продукта в виде красно-коричневого масла, которое отверждается при стоянии (5,04 г).
3. Получение 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина
К раствору NaOEт (из 0,21 г натрия) в этаноле (20 мл) добавляют N-метилпиперазинформамидина гидроиодид (2,06 г) (см. пример 1.1). После перемешивания в течение еще 10 минут добавляют соединение примера 3,2 (1 г), и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи, а затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, а остаток очищают хроматографически на SiO2, элюируя CHCl3 до 4% MeOH/CHCl3 до получения указанного в заглавии соединения в виде свободного основания, 0,89 г, Т.пл. 162-164oC.
Затем 0,805 г свободного основания растворяют в этаноле (35 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют метансульфокислоту (0,21 г), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель выпаривают, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют, растворяют в холодной воде и сушат выморажеванием до получения указанной в заглавии соли в виде твердого продукта бледно-зеленого цвета, 0,98 г, Т.пл. 143-146oC.
1H ЯМР ( δ ) (DMSO)-d6: 7,8 (д, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,36 (д. 1H), 6,33 6,23 (шир. с. 2H), 3,68 (m, 4H), 2,32 (m, 4H), 2,2 с, 3H).
Пример 2
Синтез 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-2,3,5-трихлорфенил)пиримидина
1. Получение 1,4-диоксалан-производного 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила
В двугорлую колбу (250 мл), содержащую 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрил (3,00 г 12,07 мМ), добавляют этан-1,2-диол (безводный) (18 мл) и Amberlust H15, о-ксилен (150 мл). Колба снабжена ловушкой Дина-Старка с конденсатором. Содержимое колбы нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют безводный MgSO4. Высушенный органический раствор фильтруют и промывают толуолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до масла (4,6 г). Масло представляет собой неочищенный продукт нужного 1,4-диоксалан-производного 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила формулы:
2. Получение 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина
К раствору этилата натрия (1,73 г 25,50 мМ) в абсолютном этаноле (100 мл) в течение 15 минут с перемешиванием при комнатной температуре добавляют 4-метил-1-пиперазин карбоксамид гидройодид (6,85 г, 25,3 мМ). К последнему добавляют неочищенный продукт 1,4-диоксолан-производного 2-(2,3,5-трихлорфенил)3-оксо-пропионитрила, растворенного в абсолютном этаноле (25 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов.
Затем этанол выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток разделяют на части между водой (200 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой вновь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой (2 х 100 мл) и затем высушивают над MgSO4 (безводным).
Этилацетат выпаривают при пониженном давлении с получением остатка (3,4 г). Остаток вносят в дихлорметан (100 мл) и экстрагируют 3% (об./об.) водной метансульфокислотой (2 х 40 мл) (pH около 2). Соединенный водный слой промывают дихлорметаном (2 х 50 мл) и затем охлаждают ледяной водой до около 5oC. pH последнего доводят до pH около 11-12 капельным добавлением 2M водного NaOH с перемешиванием. Полученный осадок отстаивают 1 час и затем фильтруют под разряжением с получением нужного соединения в виде твердого вещества светло-зеленого цвета (0,82 г, 18% от таутомерной смеси).
Фармакологическая активность
Ингибирование высвобождения глутамата и ингибирование DHFR печени крыс
Соединения формулы (I) тестировали на предмет их эффективности на вызванное вератрином высвобождение глутамата из срезов мозга крыс по протоколу описанному в Epilepsia 27/5:490-497, 1986. Протокол для тестирования ингибирования активности DEFR является модификацией способа, описанного в Pharmocology, vol 20, p. 561-574, 1971.
Полученные результаты приведены в таблице, причем IC50 является концентрацией соединения, вызывающей 50% ингибирования (a) вызванного вератрином высвобождения глутамата, и (b) активности фермента DHFR.
Пример фармацевтической композиции
Таблетки
Ингредиенты
A. Соединение примера 1 150 мг
Лактоза 200 мг
Кукурузный крахмал 50 мг
Поливинилпирролидон 4 мг
Стеарат магния 4 мг
(Содержание на таблетку)
Препарат смешивают с лактозой и крахмалом и градуируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Полученные гранулы сушат, смешивают со стеаратом магния и прессуют до получения таблеток.
B. Инъекции (I)
Соль соединения формулы I растворяют в стерильной воде для инъекций.
Композиция для внутривенных инъекций (II)
Активный ингредиент 0,20 г
Стерильный безпирогенный фосфатный буфер (pHO) до 10 мл
Соединение примера 1 в виде соли растворяют в большей части фосфатного буфера при 35 40oC, затем доводят до нужного объема, и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильне 10 мл стеклянные ампулы (тип 1), которые закрывают стерильными пробками и герметизируют.
В нижеследующих примерах в качестве активного соединения можно использовать любое соединение формулы (I) или его фармацевтической соли.
C. Композиция для капсул
Композиция для капсул A
Композицию A можно получить, смешивая ингредиенты и заполняя состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы полученной смесью, мг/капсулу:
(a) Активный ингредиент 250
(b) Лактоза B.P. 143
(c) Натрийкрахмалгликоллят 25
(d) Стеарат магния 2
Итого 420
Композиция для капсул B, мг/капсулу:
(a) Активный ингредиент 250
(b) Макрогель 4000 BP 350
Итого 600
Капсулы можно изготовить расплавляя Макрогель 4000 BP, диспергируя активный ингредиент в расплав и заполняя им желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Композиция для капсул B (капсулы с регулирующим высвобождением), мг/капсулу
(a) Активный ингредиент 250
(b) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(c) Лактоза B.P. 125
(d) Этилцеллюлоза 13
Итого 513
Композиции для капсул с контролируемым высвобождением можно получить экстрагируя смешанные ингредиенты (a) до (c), используя экструдер, придавая им сферическую форму и высушивая экструдат. Высушенные таблетки покрывают этилцеллюлозой (d) в качестве контролирующей высвобождение мембраны, и заполняют в твердые желатиновые капсулы состоящие из двух частей.
Композиция сиропа
Активный ингредиент 0,2500 г
Раствор сорбитола 1,5000 г
Глицерин 1,0000 г
Бензоат натрия 0,0050 г
Вкусовой агент 0,0125 мл
Очищенная вода до 5,0 мл
Бензоат натрия растворяют в порции очищенной воды и добавляют раствор сорбитола. Добавляют активный ингредиент и растворяют. Полученный раствор смешивают с глицерином, а затем доводят до нужного объема очищенной водой.
Композиции суппозиториев, мг/суппозиторий
Активный ингредиент (63 мкм)* 250
Твердый жир, BP (Witepsol H15 Dynamit Nobel) 1770
Итого 2020
* Активный ингредиент используют в виде порошка, в котором, по крайней мере 90% частиц имеют 63 мкм или менее.
Одну пятую часть Witepsol H15 расплавляют в сосуде с паровой рубашкой при 45oC максимум. Активный ингредиент пропускают через сито 200 мкм и добавляют к расплавленному основанию, используя Silverson с режущей головкой, до получения однородной дисперсии. Поддерживая температуру смеси 45oC добавляют остальной Witepsol H15 к суспензии, которую перемешивают для обеспечения гомогенной смеси. Затем всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали 250 мкм, и при непрерывном перемешивании дают остыть до 40oC. При температуре 38 40oC по 2,02 г аликвотов смеси заполняют в подходящие пластиковые формы и суппозиториям дают остыть до комнатной температуры.
Использование: в медицинской химии. Сущность изобретения: 2 способа получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина или его кислой аддитивной соли. а) Реагент I: 1-(2,3,5-трихлорфенил)-3-алкокси-акрилонитрил. Реагент II: N-метилпиперазиноформамид или его соль. б) Реагент I: 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-ацетальпропионитрил. Реагент II: N-метилпиперазинофопмамид; полученный продукт выделяют в виде основания или в виде его кислой аддитивной соли. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.
где L С1-С4- алкоксигруппа,
подвергают реакции с N-метилпиперазинформамидом формулы III
или его солью и выделяют полученный 4-аммино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)-пиримидин в виде свободного основания или в виде его кислой аддитивной соли.
где R1 0 и R1 1 оба алкил или вместе образуют группу (C(R)2)n-, где R водород или алкил и n 2 4, подвергают реакции с N-метилпиперазинформамидом формулы III
е
| Устройство для передачи подкладных под торфяные кирпичи досок с нижней ветви канатного транспортера на верхнюю его ветвь | 1929 |
|
SU21121A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
