СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ КИСЛОТ β ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ Российский патент 1998 года по МПК C07D499/18 C07D501/12 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к выделению кислот пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков из водных растворов после получения их биологическим или химическим синтезом и используемых для химиотерапии бактериальных инфекций.

Известны способы выделения β -лактамных антибиотиков в форме кислот или их солей (K, Na и др.), заключающиеся в экстракции антибиотика из водного раствора органическими растворителями (этилацетатом, бутилацетатом, хлористым метиленом и др.) с последующим осаждением целевого продукта из экстракта действием ацетата K (Na), поташа или этилгексаноата Na(K). Полученную соль используют самостоятельно или переводят в кислоту.

Основным недостатком указанных способов является сложность и многостадийность технологического процесса и использование больших объемов органических растворителей.

Известны также способы выделения β -лактамных антибиотиков из водных растворов, основанные на осаждении кислот антибиотиков введением в раствор минеральной кислоты с последующим переводом полученной кислоты в калиевую или натриевую соль.

Наиболее близким к заявляемому по достигаемому эффекту является способ выделения, заключающийся в осаждении кислоты антибиотика из водного раствора с добавкой органических растворителей, ограниченно растворимых в воде.

Основными недостатками этих способов являются:
1) меньший выход антибиотика по сравнению с экстракционными методами, не превышающий 85%, из-за больших потерь продукта с маточным раствором;
2) выделяющаяся кислота антибиотика отличается мелкокристаллической или аморфной структурой, что затрудняет фильтрацию суспензии и сушку пасты полученного продукта;
3) с кислотой антибиотика соосаждается значительное количество примесей и пигментов, в результате чего содержание основного вещества в осажденном продукте не превышает 75%.

Заявляемый способ направлен на снижение или полное исключение перечисленных недостатков.

Целью изобретения является получение кислоты антибиотика с более высоким выходом и качеством.

Поставленная цель в заявляемом способе достигается за счет того, что значительно улучшаются условия кристаллизации кислоты антибиотика, при этом увеличивается селективность процесса осаждения и уменьшается остаточное содержание целевого продукта в маточном растворе.

Отличительным признаком заявляемого способа является добавление к водному раствору или суспензии антибиотика органического растворителя, ограниченно растворимого в воде, в количестве не менее 1,1 об.%, но не более чем в два раза превышающем его растворимость в водном растворе антибиотика.

Наиболее подходящими являются органические растворители с растворимостью в воде от 0,5 до 10 об.%. Среди них такие, как: этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, бутанол, амилол, хлористый метилен, хлороформ и др.

Предлагаемое техническое решение позволяет выделять антибиотик с выходом и качеством, близким к экстракционным методам, сохраняя простоту методов выделения кислоты антибиотика добавлением к водному раствору кислоты.

Пример 1. К 1 л нативного раствора феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием ФМП 1,25% приливают 15 мл хлористого метилена, перемешивают до получения гомогенного раствора и осаждают техническую ФМП-кислоту действием раствора 6%-ной серной кислоты до значения pH в суспензии от 1,5 до 2,0, выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, поддерживая температуру суспензии 8-12^oC. По окончании выдержки суспензию фильтруют, пасту технической ФМП-кислоты промывают 100 мл воды и сушат при 40^oC до постоянного веса. Получают 14,3 г технической ФМП-кислоты с содержанием основного вещества 80%. Выход от нативного раствора 95,1%.

Пример 2. К 1 л нативного раствора ФМП, предварительно отфильтрованного через мембранный фильтр с размером пор 10000-15000 Д, с содержанием ФМП 1,25% приливают 6 мл хлористого метилена, перемешивают до получения гомогенного раствора, приливают 6%-ный раствор серной кислоты до значения pH 2,8, после чего приливают еще 6 мл хлористого метилена и продолжают подкисление до значения pH 1,5-2,0, перемешивают в течение 2 ч при температуре 8-10^oC. По окончании выдержки суспензию фильтруют, пасту технической ФМП-кислоты промывают 100 мл воды и сушат при 40^oC до постоянного веса. Получают 14,8 г технической ФМП-кислоты с содержанием основного вещества 86%. Выход от нативного раствора 97,2%.

Пример 3. К 1 л нативного раствора ФМП с содержанием ФМП 0,546%, при интенсивном перемешивании одновременно из двух капельных воронок приливают 13 мл бутилацетата и раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой до значения pH в суспензии от 1,5 до 2,0, выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, поддерживая температуру 8-10^oC. По окончании выдержки суспензию фильтруют, пасту технической кислоты промывают 100 мл воды и сушат при 40^oC до постоянного веса. Получают 6,05 г технической ФМП-кислоты с содержанием основного вещества 84%. Выход от нативного раствора 93,1%.

Пример 4. К 1 л нативного раствора бензилпенициллина (БП) с содержанием БП 0,9% приливают 16 мл изоамилола, приливают раствор 10%-ной соляной кислоты до значения pH от 1,5 до 2,0, выдерживают в течение 16 ч при температуре 0-3^oC, суспензию фильтруют, пасту промывают 50 мл воды, сушат при 40^oC до постоянного веса. Получают 7,97 г технической БП-кислоты с содержанием основного вещества 78%. Выход от нативного раствора 70,1%.

Пример 5. К 1 л водной реакционной массы после получения цефалотина, содержащей 7,0% цефалотина, приливают 35 мл хлористого метилена, перемешивают 10 мин до получения однородной эмульсии, при 5^oC медленно прибавляют 10%-ный раствор соляной кислоты до значения pH 1,5-2,0, полученную суспензию перемешивают в течение 4 ч, после чего выпавшие кристаллы фильтруют, промывают 80 мл воды, сушат при 50^oC до постоянного веса. Получают 60,9 г цефалотин-кислоты с содержанием основного вещества 97,3%. Выхода на стадии осаждения 84,7%.

Способ выделения β -лактамных антибиотиков из водных растворов относится к области медицины, конкретно к получению биологически активных веществ. Цель изобретения - повышение выхода и качества β -лактамных антибиотиков. Указанная цель достигается тем, что при осаждении кислоты антибиотика из водного раствора действием на него минеральной кислотой к водному раствору добавляется органический растворитель, ограниченно растворимый в воде, в количестве от 1,1 до 10 об.%. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ выделения кислот β-лактамных антибиотиков из водных растворов осаждением минеральной кислотой с добавлением ограниченно растворимого в воде органического растворителя, отличающийся тем, что в водный раствор или суспензию антибиотика добавляется органический растворитель, ограниченно растворимый в воде, в количестве не менее 1,1 об.%, но не более чем в два раза превышающем его растворимость в водном растворе антибиотика. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что из органических растворителей, ограниченно растворяющихся в воде, используются растворители с растворимостью в водном растворе антибиотика 0,5 - 10 об.%.