СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНА Российский патент 2005 года по МПК C07H17/00 

Изобретение относится к области производства медицинских препаратов, а именно к получению полусинтетического антибиотика эритромицинового ряда - азитромицина (N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А) (I), обладающего более широким спектром действия и лучшими фармакологическими свойствами, чем природный эритромицин А (II).

Известны способы получения азитромицина метилированием 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина (III) формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты (патент СССР №1287755, патент РФ №2144928). В соответствии с этими методами к раствору 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина в хлорированном углеводороде приливают муравьиную кислоту и водный раствор формальдегида, после чего кипятят в течение нескольких часов до завершения реакции. Эти способы имеют следующие недостатки:

1. Использование водного раствора формальдегида приводит к тому, что при длительном кипячении в присутствии воды эритронолидное кольцо эритромицинов гидролизуется, что снижает выход и качество конечного продукта.

2. Формальдегид, являясь легколетучим веществом, при кипячении испаряется, поэтому скорость реакции метилирования резко снижается.

3. Формальдегид высокотоксичное, агрессивное вещество, и для работы с ним требуются специальные условия.

Целью изобретения является повышение выхода и качества азитромицина, а также упрощение технологического процесса.

Настоящая цель достигается за счет того, что в качестве метилирующего агента 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина используется параформ (СН₂O)_n, где n от 8 до 100, являющийся твердым, сухим, не токсичным веществом с температурой плавления 120°-170°С.

Для реализации способа к раствору 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина в хлорированном углеводороде наиболее подходящими являются хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и четыреххлористый углерод, присыпают параформ в количестве от 0,05 до 0,2 весовых частей на весовую часть 11-аза-10-деоксо-10-ди-гидроэритромицина, приливают от 0,1 до 0,2 весовых частей 99% муравьиной кислоты и кипятят с обратным холодильником от 6 до 10 часов до завершения реакции метилирования.

Пример 1.

10 г 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина растворяют в 100 мл хлористого метилена, присыпают 0,7 г параформа, приливают 1,1 мл 99% муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником до кипения и кипятят в течение 10 часов. Смесь охлаждают, отфильтровывают, прозрачный фильтрат упаривают под вакуумом до получения вязкого остатка, к которому приливают 150 мл 5% раствора карбоната натрия и интенсивно перемешивают при температуре 50°С до получения однородной суспензии. Суспензию отфильтровывают, пасту промывают 50 мл воды и сушат под вакуумом при температуре 50°С до постоянного веса. Получают 9,8 г белого аморфного порошка, содержащего азитромицин с хроматографической чистотой 95% и влагой 2,0%. Выход азитромицина от аза эритромицина 89,5%.

Пример 2.

К 150 мл дихлорэтанового раствора, содержащего 10 г 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина, присыпают 1,5 г параформа, приливают 1,5 мл 99% муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником до кипения и кипятят в течение 8 часов. Смесь охлаждают, отфильтровывают, приливают к ней 150 мл воды, перемешивают, отстаивают и отделяют водный слой, содержащий формиат азитромицина. К водному слою капельно в течение 30 минут добавляют 50 мл 5% раствора карбоната натрия, при этом образуется белая суспензия. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат под вакуумом при температуре 50°С до постоянного веса. Получают 9,6 г белого мелкокристаллического порошка азитромицина с хроматографической чистотой 97% и влагой 5,2%, соответствующей по составу смеси дигидрата и тригидрата азитромицина. Выход азитромицина от аза эритромицина 86,6%.

Пример 3.

К 200 мл раствора, содержащего 10 г 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина в четыреххлористом углероде, присыпают 2,0 г параформа, приливают 1,8 мл 99% муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником до кипения и кипятят в течение 6 часов. Смесь охлаждают, отфильтровывают (осадок, содержащий не прореагировавший параформ, может быть использован в последующих синтезах), приливают к ней 100 мл воды, перемешивают, отстаивают и отделяют водный слой, содержащий формиат азитромицина. К водному слою приливают 100 мл метанола и капельно в течение двух часов добавляют примерно 15 мл 3% раствора гидроксида натрия до значения рН 9,8-10,0, при этом образуется крупнокристаллический осадок. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью 20 мл воды и 20 мл метанола, 50 мл воды, сушат под вакуумом при температуре 50°С до постоянного веса. Получают 9,2 г кристаллического азитромицина дигидрата с хроматографической чистотой 99% и влагой 4,5%. Выход азитромицина от аза эритромицина 85,1%.

Азитромицин получают метилированием 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина при кипячении в среде хлорированного углеводорода в присутствии муравьиной кислоты в количестве от 0,1 до 0,2 весовых частей на весовую часть 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина. В качестве метилирующего агента используют параформ в количестве от 0,05 до 0,2 весовых частей на весовую часть 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина. Технический результат - повышение выхода и улучшение качества продукта. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения азитромицина метилированием 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина при кипячении в среде хлорированного углеводорода в присутствии муравьиной кислоты, отличающийся тем, что в качестве метилирующего агента используют параформ, а муравьиную кислоту используют в количестве от 0,1 до 0,2 вес.ч. на 1 вес.ч. 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что параформ используется в количестве от 0,05 до 0,2 вес.ч. на 1 вес.ч. 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина.