СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ К ПРОВЕДЕНИЮ ГОРМОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ Российский патент 1998 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в клинической практике для определения показаний к гормонотерапии и для выбора способа лечения у больных генитальным эндометриозом.

Как известно, генитальный эндометриоз относится к наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям и занимает 3-е место в структуре гинекологических заболеваний (Баскаков В.П., Клиника и лечение эндометриоза. - Л.: Медицина, 1990)
В настоящее время в схему лечения генитального эндометриоза входят гормонопрепараты, которые больным необходимо употреблять в длительном режиме. Однако известно, что у некоторой части больных применение гормональных средств не способствует исчезновению основных симптомов заболевания [2].

Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературе выявлен ряд способов лечения генитального эндометриоза.

Известен способ лечения генитального эндометриоза (Авт.св. N 1526692, кл. A 61 H 39/00, б.и. N 45, 1989, предусматривающий проведение иглотерапии).

В работе В.П.Баскакова под названием "Клиника и лечение генитального эндометриоза" описывается способ лечения генитального эндометриоза, который осуществляется следующим образом. После установления диагноза генитального эндометриоза больной назначают терапию, включающую прогестины без эстрогенного компонента типа норэтистеронацетата или этиланацетата по 5 мг; норколут, оргометрил и др. курс лечения продолжается не менее 6 циклов, а при необходимости - до 12 циклов. После достижения положительного результата (прекращения болей, менструальных кровотечений, некоторое уменьшение очагов эндометриоза) постепенно снижают дозу препаратов, назначая их прерывистыми курсами (как и при контрацепции). Если не удается подавить менструальную функцию и боли продолжаются, то, кроме назначения препаратов через рот, внутримышечно вводят оксипрогестерона капронат - 12,5% масляный раствор по 2 мл на 16-й день менструального цикла. При недостаточном эффекте и от добавления прогестинов пролонгированного действия в первый день очередной менструации вводят внутримышечно тестэнат 10% - 1,0 (100 мг) или 1 ампулу сустанона-250 или 1 мл омнадрена-250.

В работе В.И.Кулакова, В.П.Сметник с соав. "Гозерелин (золадекс-депо) в лечении эндометриоза" описан способ лечения эндометриоза, предусматривающий использование золадекс-депо, содержащего 3,6 гозерелина, который вводили под кожу передней брюшной стенки, начиная с 2 - 4-го дня менструального цикла, с интервалом 4 нед. в течение 6 месяцев.

Недостатками указанных способов лечения генитального эндометриоза является необходимость длительного применения гормональных препаратов, которое не всегда является оправданным, так как существует ряд больных эндометриозом, резистентных к этому виду терапии. С другой стороны использование прогестинов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов оказывает также ряд отрицательных воздействий на организм женщины: появление симптомов, связанных с гипоэстрогенией и характерных для менопаузы (приливы жара сухость во влагалище, раздражительность, головные боли и др.). Общеизвестно, что во всех развитых странах принято трехэтапное лечение эндометриоза с последовательным использованием хирургического и медикаментозного методов [1]. Опыт лечения больных генитальным эндометриозом показывает, что у больных, страдающих этим заболеванием, наблюдается изменение некоторых ферментов в венозной крови, особенно это касается глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы ( α -ГФДГ). Увеличение показателей этих ферментов по сравнению с нормой свидетельствует о тяжести патологического процесса. Эти данные явились предпосылкой их использования для оценки эффективности применения в лечебной тактике гормональных препаратов. С этой целью были проанализированы результаты лечения 45 больных генитальным эндометриозом. В процессе их клинико-лабораторного обследования было выявлено увеличение ряда окислительно-восстановительных ферментов в венозной крови. В крови здоровых женщин активность Г-6-ФДГ составляет 38,9 мкмоль/мл/мин, а активность α -ГФДГ 23,5 мкмоль/мин. На основании полученных показателей об изменении активности Г-6-ФДГ и α -ГФДГ все исследуемые больные были разделены на две группы. В первую группу были включены больные, у которых активность Г-6-ФДГ составила 62,5 мкмоль/мл/мин, активность α -ГФДГ составила 57,2 мкмоль/мин. А во вторую группу вошли больные, у которых активность Г-6-ФДГ составила 190,5 мкмоль/мл/мин, а активность α -ГФДГ 425,9 мкмоль/мин. Клинически у больных, которые отнесены к первой группе, наблюдается менее тяжелое течение заболевания, а у больных, отнесенных ко второй группе - более тяжелое течение заболевания. После проведения комплекса лечебных мероприятий, включающих в себя гормональные препараты, средства, улучшающие микроциркуляцию, и транквилизаторы, во второй группе больных не наблюдалось достоверного снижения активности вышеуказанных ферментов, тогда как в первой группе эти значения нормализовались. Одновременно с изменениями активности ферментов у больных имелись изменения в клинике заболевания. У больных второй группы остались выраженные жалобы на болевой синдром, тогда как у больных первой группы наблюдалось клиническое улучшение.

В результате обследования 45 больных генитальным эндометриозом (из них 25 больных с аденомиозом и 20 больных с ретроцервикальным эндометриозом) были получены следующие результаты, которые представлены в табл. 1.

Эти данные об изменении активности Г-6-ФДГ и α -ГФДГ позволили предложить следующий способ определения показаний к проведению гормонотерапии.

В качестве прототипа взят способ определения эффективности гормонотерапии у больных эндометриозом после удаления эндометриоидных кист яичников (авт. св. 1624324, кл. G 01 N 33/50, 1991), предусматривающий определение содержания ядерных рецепторов эстрогенов в эндометрии.

Недостатком этого способа является его инвазивность, травматичность, длительность проведения.

Целью изобретения является определение показаний к проведению гормонотерапии, упрощение способа, снижение травматичности и сокращение времени на исследование.

Эта цель достигается путем исследования 5 мл венозной крови у больных генитальным эндометриозом, взятой натощак на 20 - 22й дни менструального цикла, в которой определяют содержание Г-6-ФДГ и α -ГФДГ. При величине активности данных ферментов соответственно 62,5 мкмоль/мл/мин и 57,2 мкмоль/мин прогнозируют эффективную гормонотерапию, а при повышении значения Г-6-ФДГ до 190,5 мкмоль/мл/мин и α -ГФДГ до 425,9 мкмоль/мин у больных гормонотерапия неэффективна.

Способ осуществляется следующим образом.

В пробирку наливают 0,2 мл крови, добавляют глюкозо-6-фосфат 2 мл - 0,24%; НАДФН₂ 1 мл - 0,15%; MgSO₄ 0,2 мл - 12%; трис-буфер (ph 8,5), - 125 мкмоль/мл. Смесь инкубируют 20 мин, реакцию останавливают, добавляя 30 % NaOH - 1 мл. Для получения осадка центрифугируют при 1000 об/мин, надосадочную жидкость сливают в кювезу спектрофотометра и при длине волны 340 нм спектрофотометрируют. Показания спектрофотометра умножают на коэффициент пересчета (12,321). Активность Г-6-ФДГ выражается в мкмоль НАДФН₂, образованного за 1 мин плотного осадка эритроцитов.

Активность α -ГФДГ определяют следующим методом. Принцип метода основан на восстановлении хорошо растворимых в воде солей тетрозолия, в результате чего образуется формазан, который нерастворим в воде. Состав инкубационной пробы включает субстратнобуферную смесь (ph 7,4): α -глицерофосфат 65 мг, MgSO₄ 1,5 мг, АТФ 8 мг, НАДФ 28 мг и 18 мг фосфатного буфера. В пробирку наливают 2 мл смеси, 0,2 мл крови, добавляют 1 мл тетразолия синего, инкубируют 60 мин, после инкубации центрифугируют для отделения осадка. К осадку добавляют 5 мл ацетата, оставляют на 30 мин для развития устойчивого окрашивания. Интенсивность окраски определяют на спектрофотометре при длине волны 570 нм. Активность α -ГФДГ выражается в мкмоль/мл/мин.

Пример 1. Больная М., 42 года, госпитализирована в стационар с диагнозом: ретроцервикальный эндометриоз, эндометриоз шейки матки. Диагноз поставлен на основании типичного болевого синдрома, а также данных ультразвукового исследования (наличие мелкоячеистых структур неправильной формы с неровными контурами, расположенных кзади от шейки матки). При исследовании Г-6-ФДГ и α -ГФДГ их значение в крови составило соответственно 60,1 и 58,1, что соответствует группе больных, чувствительных к гормонотерапии. После проведения комплексной терапии, которая включала гормоны (депо-проверка 150 мг), психотропные средства (фенибут), препараты, улучшающие микроциркуляцию (курантил), местную обработку наружных очагов эндометриоза 1%-ным раствором йода у больной наблюдались снижение болевого синдрома и улучшение субъективного самочувствия. Проведенное повторное исследование венозной крови через три месяца от начала терапии показало снижение Г-6-ФДГ и α -ГФДГ до нормальных величин (38,9 и 23,5 соответственно), т.е., гормонотерапия оказалась эффективной.

Пример 2. Больная Р., 45 лет, госпирализирована в стационар с диагнозом: аденомиоз, ретроцервикальный эндометриоз. Диагноз поставлен на основании типичных жалоб больной на обильные, болезненные менструации, на мажущиеся, коричневые выделения из половых путей до и после менструации, на боли при половых контактах. Диагноз подтвержден и данными ультразвукового исследования. При исследовании крови на Г-6-ФДГ и α -ГФДГ показатели составили соответственно 190,1 и 425,8, что соответствуют группе больных, не чувствительных к гормонотерапии; несмотря на то, что больная в течение 3 месяцев получала комплексную терапию эндометриоза, включающую гормонотерапию депо-провера, фенибутом и курантилом, ее продолжали беспокоить те же симптомы, по поводу которых она обратилась в клинику. В связи с неэффективностью гормонотерапии было проведено оперативное лечение в объеме экстирпации матки с придатками. В анализах крови, сделанных через три месяца после операции, значения Г-6-ФДГ и α -ГФДГ составило соответственно 45,1 и 23,4, что соответствует норме.

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с прототипом обладает следующими преимуществами.

Предложенный метод дает возможность проводить анализ адекватности проводимой терапии и прогнозировать необходимость хирургического лечения. Для осуществления данного метода не требуется специального оборудования, метод прост, доступен медицинским учреждениям любого уровня. Предложенный метод осуществляется в течение 60 - 90 мин (по прототипу необходимо 6 - 7 дней). Предложенный метод дает возможность снизить травматичность исследования.

Способ определения показаний к проведению гормонотерапии у больных генитальным эндометриозом осуществляют путем исследования 5 мл винозной крови, взятой натощак на 20-22-й дни менструального цикла, в крови определяют содержание глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и альфаглицерофосфат дегидрогеназы ( α -ГФДГ). При величине активности этих ферментов соответственно 62,5 мкмоль/мл/мин и 57,2 мкмоль/мин гормонотерапию считают эффективной, а при повышении значения Г-6-ФДГ до 190,5 мкмоль/мл/мин и α -ГФДГ до 425,9 мкмоль/мин гормонотерапию считают неэффективной. Способ прост и может быть использован в лечебных учреждениях любого уровня. 1 табл.

Способ определения показаний к проведению гормонотерапии у больных с генитальным эндометриозом путем исследования биологической жидкости, отличающийся тем, что в венозной крови больного определяют активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы и при величине этих показателей 62,5 мкмоль/мл/мин и 57,2 мкмоль/мл/мин прогнозируют эффективность гормонотерапии, а при величине этих показателей 190,5 мкмоль/мл/мин и 425,9 мкмоль/мл/мин прогнозируют неэффективность гормонотерапии и прибегают к хирургическому лечению.