Способ тактики лечения эндометриоза при нежелательной беременности Российский патент 2017 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения эндометриоза при нежелательной беременности.

По данным ВОЗ удельный вес генитального эндометриоза в структуре гинекологической заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста составляет от 7 до 50%. Эндометриозом страдает 1 из 10 женщин (World Bank, 2009) и поражает он 5-10% женщин в общей популяции (Mounsey AL, Wigus A et al., 2006; Eskenazi В, Warner ML, 1997), в том числе около 5,5 миллионов женщин в США и 16 миллионов женщин в Европе (Taylor ММ, 2003). Распространен он широко среди женщин репродуктивного возраста и чем раньше эндометриоз возникает, тем тяжелее он клинически протекает (Ballweg ML, 2003). Окончательные патогенетические механизмы его развития до конца не известны. Аргументированной в настоящее время считается теория метаплазии целомического эпителия, которая характеризуется повышением активности СА-125 во время менструации. Наибольшие значения обнаружены в ранней пролиферативной (фолликулярной) фазе. Однако разовое определение уровня СА-125 не имеет достоверного диагностического значения и не позволяет выбрать тактику лечения.

Известен способ определения показаний к проведению гормонотерапии у больных генитальным эндометриозом, заключающийся в том, что в крови определяют содержание глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и альфаглицерофосат дегидрогеназы (α-ГФДГ). При величине активности этих ферментов соответственно 62,5 мкмоль/мл/мин и 57,2 мкмоль/мл/мин, гормонотерапию считают эффективной, а при повышении значения Г-6-ФДГ до 190 мкмоль/мл/мин и α-ГФДГ до 425,9 мкмоль/мл/мин гормонотерапию считают неэффективной (патент RU 2108583, патентообладатели - Н.В. Рымашевский, З.И. Микашинович, Н.И. Пицура).

Однако данный способ позволяет лишь оценить эффективность проводимой гормонотерапии. При этом выбор дифференцированного подхода к лечению эндометриоза при использовании данного способа отсутствует.

Известен способ сочетанного определения СА-125, РЭА и СА-19-9 для мониторинга их содержания у больных с эндометриозом до операции, после и на фоне гормонального лечения. Доказано, что повышение уровня СА-125, РЭА и СА-19-9 являются прогностическим признаком рецидива эндометриоза, который появляется за 2 месяца до клинических его проявлений (Адамян Л.В., Кулаков В.И. Распространенные формы генитального эндометриоза. М., 1996, с. 10-12).

Этот способ не дает возможности дифференцированного выбора тактики лечения эндометриоза, кроме этого, определение трех маркеров (СА-125, РЭА и СА-19-9) ведет к повышению стоимости обследования.

Определение СА-125 осуществляют относительно несложным и безвредным методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Ткачева Г.А., 1989). В менструальной крови концентрация СА-125 составляет в среднем 377,9 ЕД/мл, т.е. приблизительно в 11 раз выше, чем в периферической крови, что подтверждает мнение о происхождении СА-125 в основном из эндометрия (Matsubara J., 1988). Наибольшие значения СА-125 обнаружены в ранней пролиферативной фазе и в середине секреторной. Специфичность определения уровня СА-125 при эндометриозе превышает 90%.

За ближайший аналог принят способ ранней оценки целесообразности консервативного лечения внутреннего эндометриоза тела матки (патент RU 2459582 С1, патентообладатели - Поморцев А.В., Макухина Т.Б., Пенжоян Г.А., Лобанов К.А.), заключающийся в том, что на фоне использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) путем дуплексного ультразвукового сканирования в В-режиме и цветового допплеровского картирования определяют количество локусов кровотока на единицу площади во всех исследуемых слоях миометрия перед лечением и затем через три месяца после начала лечения и при условии суммарного снижения количества локусов кровотока не менее чем на 45% определяют низкий риск рецидива и целесообразность продолжения курса консервативного лечения.

Недостатки ближайшего аналога.

1. Способ основан преимущественно на данных санографии, которая не является 100% методом диагностики эндометриоза.

2. Проведение одной санографии требует в большинстве случаев дополнительных инструментальных методов обследования (гистероскопия, лапароскопия).

3. Способ позволяет говорить только о возможности проведения и/или продолжения курса консервативного лечения с использованием КОК.

4. Кроме этого, предлагаемая методика подразумевает математический анализ количества локусов кровотока до и после лечения КОК и снижение числа локусов кровотока не менее чем на 45%, что сопряжено с дополнительными математическими расчетами.

5. Способ не позволяет проводить дифференцированный подход к выбору тактики лечения эндометриоза.

Задачи.

- Обеспечить доступность проведения способа лечения и простоту его выполнения.

- Снизить себестоимость диагностики и лечения эндометриоза.

- Упростить выбор тактики лечения.

- Обеспечить индивидуализированную тактику лечения эндометриоза с учетом нежелательности беременности.

Сущность изобретения заключается в определении в пробе крови изменений циркулирующих в крови клеток целомического эпителия (СА-125) в течение фолликулярной фазы менструального цикла на 2-3 и 7-9 дни менструального цикла (МЦ) с определением коэффициента активности эндометриоза (КАЭ) как отношение значений уровня клеток целомического эпителия (СА-125): СА-125, определенные на 2-3 день МЦ, разделить на СА-125, определенные на 7-9 дни МЦ, и при значении КАЭ до 1,4 пациентке назначают постоянное использование комбинированных гормональных контрацептивов (КГК); а при КАЭ от 1,5 до 2,9 назначают или КГК в непрерывном режиме, или гестагены также в непрерывном режиме.

Технические результаты.

Доступность способа определяется наличием лабораторий, выполняющих определение уровня клеток целомического эпителия (СА-125) в каждом лечебном учреждении, а также доступность выполнения данного анализа в коммерческих лабораторных структурах. При этом стоимость однократного анализа составляет 500 рублей, определение СА-125 дважды в течение МЦ стоит 1000 рублей. У ближайшего аналога проведение ультразвукового исследования (УЗИ), как минимум дважды, ведет к затратам более 3000 рублей, что в три раза дороже, чем предлагаемый способ. Кроме этого, учитывая, что метод УЗИ не является сто процентным способом диагностики эндометриоза, может потребоваться дополнительное проведение гистероскопии и лапароскопии, что в разы (от 35 до 63 раз!) может превысить материальные затраты. Таким образом, благодаря нашему способу снижается себестоимость диагностики. Расчет коэффициента активности эндометриоза (КАЭ) путем простого деления позволил при его значении ниже 1,4 назначать постоянно комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), а при КАЭ от 1,5 до 2,9 назначать или КГК в непрерывном режиме, или гестагены также в непрерывном режиме. Данный подход упрощает выбор тактики лечения эндометриоза и способствует его индивидуализации, а при нежелательности беременности предохраняет от нее.

Сравнение базового и предлагаемого способа выбора дифференцированной тактики лечения эндометриоза представлено в таблице 1.

Способ апробирован в клинических условиях на 431 женщине, данные о которых представлены в таблице 2.

Способ осуществляют следующим образом. На первом этапе изменение концентрации циркулирующих в крови клеток целомического эпителия (СА-125) определяют с помощью стандартных наборов реактивов автоматически на анализаторе Элексис 2010 фирмы «Хоффман-Ла Рош Лтд.» (Швейцария). Общее время продолжительности выполнения анализа составляет 18 мин. Себестоимость проведения анализа СА-125 составляет в коммерческой лаборатории 500 рублей. Так как необходимо дважды в одном менструальном цикле (МЦ) определить уровень СА-125, то общая стоимость определения дважды СА-125 составляет 1000 рублей. Путем простого деления полученного результата уровня СА-125 на 2-3 день МЦ на результат уровня СА-125, полученного на 7-9 дни МЦ, мы получаем коэффициент активности эндометриоза (КАЭ). Дифференцированный подход, основанный на величине КАЭ, позволяет выбрать соответствующее лечение: при КАЭ до 1,4 назначаются комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), а при КАЭ от 1,5 до 2,9 назначаются или КГК в непрерывном режиме, или гестагены также в непрерывном режиме.

При этом уровень КАЭ не выше 2,9 исключает инвазивность, присущую проведению лапароскопии и гистероскопии, для выбора тактики лечения эндометриоза. Обе эти манипуляции (гистероскопия и лапароскопия) требуют не только временных затрат (от 45 до 90 мин), но и интенсивной работы анестезиолога для оказания анестезиологического пособия, медсестры-анестезиста для проведения необходимых медсестринских манипуляций, операционной медицинской сестры. Кроме этого, используют медицинское дорогостоящее оборудование, источники электроэнергии, операционный и другой инструментарий. Себестоимость проведения лапароскопии складывается из затрат на саму операцию, которые составляют 20000 рублей, и проведения анестезиологического пособия, составляющего 10000 рублей. Гистероскопия стоит 5000 рублей, анестезиологическое пособие при проведении «малых» гинекологических операций 6000 рублей. И это не считая послеоперационного периода и возможных хирургических и анестезиологических осложнений. Кроме того, такая тактика является травматичной, требует больших затрат на медико-социальную реабилитацию.

Примеры

Пример 1

Пациентка С., 37 лет, обратилась на прием с жалобами на обильные и болезненные менструации, значительно усиливающиеся накануне и в дни менструации, болезненный половой акт, головокружения, слабость, снижение трудоспособности. Длительность менструального цикла (МЦ) составляла 25 дней.

По данным УЗИ гениталий, проведенном на 6 день МЦ: матка в retroflexia, размерами 56×51×62 мм, миометрий диффузно-неоднородной структуры, передняя стенка толщиной 16 мм, задняя - 18 мм, эндометрий 11 мм (утолщен), повышенной эхогенности, однородный. Размеры правого яичника (OVdex) - 35×30×26 мм, объем (V) - 13,9 см³, фолликулы в диаметре (d)=6-8 мм, строма яичника однородная. Размеры левого яичника (OVsin) - 34×23×25 мм, V=9,97 см³, фолликулы в d=6-8 мм, строма однородная.

По УЗИ гениталий, проведенном на 24 день МЦ: матка в retroflexia 57×50×60 мм, миометрий диффузно-неоднородный, эндометрий 15 мм, гиперэхогенный, однородный. OVdex размером 38×31×32 мм, V=19,2 см³, фолликулы в d=7-8 мм, строма однородная, индекс резистентности (IR) - 0,41. OVsin - 35×24×29 мм, V=12,4 см³, фолликулы в d=7-8 мм, строма яичника однородная. При проведении исследования определены следующие показатели: правая маточная артерия PI=2,6; IR=0,89; МАС=31,7 см/с. Индекс Хатля 224; левая маточная артерия PI=3,3; IR=1,0; МАС=21,2 см/с. Индекс Хатля 241; аркуатная артерия PI=5,0; IR=1,0.

Определен КАЭ путем исследования в течение фолликулярной фазы МЦ уровня СА-125: на 3 день МЦ показатель составил 87,4 МЕ/мл; на 7 день МЦ - 64,3 МЕ/мл. При этом КАЭ=1,35.

Клинические проявления купировались через 7 месяцев пролонгированного приема КГК.

Пациентке была назначена пролонгированная контрацепция диеногест содержащим контрацептивом (2 мг) и содержащим этинил-эстрадиол 30 мкг длительно, вплоть до менопаузы при нежелательности беременеть.

На фоне приема КГК в дни менструальной реакции уровень СА-125 был 21,2-16,9 МЕ/мл.

Учитывая, что на фоне использования КГК мы добились нормализации показателей СА-125, можно продолжить прием КГК как можно долго: до планирования беременности или до наступления менопаузы. Данная пациентка решила детородную функцию и поэтому прием КГК будем продлен до 50-ти лет.

Пример 2

Пациентка М., 35 лет, обратилась на прием с жалобами на обильные со сгустками кровянистые выделения во время менструации, головокружения, боли внизу живота без четкой локализации, резко усиливающиеся накануне и в дни менструации, боли при половых контактах, беспокоящие на протяжении всего менструального цикла, усиливающиеся последние 4 месяца, снижение трудоспособности. Длительность менструального цикла (МЦ) составляла 24 дня.

По данным УЗИ гениталий, проведенном на 7 день МЦ: матка в retroflexia, размерами 58×50×60 мм, миометрий диффузно-неоднородной структуры, передняя стенка толщиной 17 мм, задняя - 21 мм, эндометрий 10-11 мм (утолщен), средней эхогенности, однородный. Размеры правого яичника (OVdex) - 36×29×26 мм, объем (V) - 14,6 см³, фолликулы в диаметре (d) - 5-8 мм, строма яичника однородная. Размеры левого яичника (OVsin) - 35×25×25 мм, V=11,6 см³, фолликулы в d=5-8 мм, строма однородная.

По УЗИ гениталий, проведенном на 23 день МЦ: матка в retroflexia 57×43×57 мм, миометрий диффузно-неоднородный, в субэндометриальном слое визуализируются несколько анэхогенных включений d=3-4 мм, эндометрий 14 мм, гиперэхогенный, однородный. OVdex размером 37×31×30 мм, V=18 см³, фолликулы в d=5-8 мм, строма однородная, желтое тело d=22 мм, индекс резистентности (IR) - 0,42. OVsin - 33×24×28 мм, V=11 см³, фолликулы в d=5-8 мм, строма яичника однородная. При проведении исследования определены следующие показатели: правая маточная артерия PI=2,6; IR=0,89; МАС=31,7 см/с. Индекс Хатля 224; левая маточная артерия PI=3,3; IR=1,0; МАС=21,2 см/с. Индекс Хатля 241; аркуатная артерия PI=5,0; IR=1,0.

Определен КАЭ путем исследования в течение фолликулярной фазы МЦ уровня СА-125: на 3 день МЦ показатель составил 174,4 МЕ/мл; на 7 день МЦ - 93,4 МЕ/мл. При этом КАЭ=1,87.

Учитывая величину КАЭ=1,87 назначено лечение: прием комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), содержащих эстрадиол-валерат и диеногест в непрерывном режиме.

На фоне лечения отмечено улучшение самочувствия, исчезновение болей внизу живота, менструации стали безболезненные, умеренные, без сгустков.

При проведении повторного исследования КАЭ, его величина составила 1,1 (на 2 день условного МЦ 93,4 МЕ/мл, на 8 день - 86,2 МЕ/мл), КГК рекомендовано продолжить до момента решения вопроса о желанной беременности, учитывая хроническое рецидивирующее течение эндометриоза.

После 2-х лет приема КГК после отмены наступила желанная беременность, которая протекала с явлениями угрозы в сроке 7-8 недель, которые были купированы. Роды в срок, вес плода мужского пола 3100 г и длиной 52 см, по АПГАР 8-9 баллов.

Пример 3

Пациентка Д., 33 года, обратилась с жалобами на болезненные, обильные со сгустками менструации, боли при половых контактах. Длительность МЦ составляла 23 дня. Кроме этого, пациентка предъявляла жалобы на отсутствие беременности в течение 2-х лет регулярной половой жизни без предохранения. Муж обследован, здоров. Из анамнеза: маточные трубы проходимы.

При проведении УЗИ гениталий на 21 день МЦ: матка в anteflexio нормальных размеров 44×33×48 мм, структура миометрия неоднородная, незначительно диффузная, передняя стенка толщиной 29 мм, задняя - 17 мм. Эндометрий гиперэхогенный, толщиной 11 мм. OVdex размерами 33×22×34 мм, V=12,9 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная, желтое тело размерами 19×12 мм, IR=0,4-0,5. OVsin размерами 25×16×20 мм, V=4,2 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная. Правая маточная артерия: PI=2,6; IR=0,89; МАС=31,7 см/с. Индекс Хатля 228. Левая маточная артерия: PI=3,3; IR=1,0; МАС=21,2 см/с. Индекс Хатля 244. Аркуатная артерия: PI=5,0; IR=1,0.

Проведено определение СА-125 на 3 день МЦ 57,57 МЕ/мл; на 7 день МЦ 34,95 МЕ/мл, КАЭ=1,65.

Учитывая длительность бесплодия и возраст пациентки, было предложено проведение лапароскопии, от которой пациентка категорически отказалась.

Учитывая величину КАЭ=1,65, было назначено лечение: прием 2 мг диеногеста в непрерывном режиме.

По УЗИ гениталий, проведенном на 7 день условного МЦ через 3 месяца лечения: матка в anteflexio нормальных размеров 50×35×48 мм, структура миометрия однородная, передняя стенка 14 мм, задняя 14 мм, симметричная. Эндометрий пролиферативный, 4 мм. OVdex - 31×15×17 мм, V=5,0 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная, IR=0,58. OVsin - 32×14×22 мм, V=5,5 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная, IR=0,6. Правая маточная артерия IR=0,79; МАС=8,6 см/с. Индекс Хатля 208. Левая маточная артерия IR=0,63; МАС=8,3 см/с; Индекс Хатля 201. Аркуатная артерия PI=5,0; IR=0,7.

Через 3 месяца от начала лечения: СА-125 на 3 день условного МЦ - 40,25 МЕ/мл; на 7 день МЦ - 32,7 МЕ/мл, КАЭ=1,23.

Через 6 месяцев лечения: СА-125 на 3 день условного МЦ - 16,16 МЕ/мл; на 7 день МЦ - 16,11 МЕ/мл, КАЭ=1,0.

Тест на биологическую совместимость через 2 месяца лечения: результат неблагоприятный.

Тест на биологическую совместимость через 6 месяцев лечения: результат удовлетворительный.

В первый МЦ после окончания лечения наступила беременность, протекавшая без угрозы прерывания, которая закончилась рождением здорового ребенка, женского пола, с оценкой по шкале Апгар при рождении 8-9 баллов.

Пример 4

Пациентка Ш., 21 год, обратилась с жалобами на болезненные, обильные со сгустками менструации, боли при половых контактах, беспокоящие в течение 6 мес. Из анамнеза: 3 месяца назад обратилась с жалобами на болезненные, обильные со сгустками менструации, боли при половых контактах. При обследовании обнаружена гиперплазия эндометрия (передне-задний размер полости матки 17 мм), назначен дидрогестерон (дюфастон) по 1 таблетке × 2 раза в день с 11 по 25 дни менструального цикла (МЦ) в течение 1-го МЦ. На фоне лечения положительной динамики не отмечалось: сохранялись обильные менструации, со сгустками, болезненные, на УЗИ в динамике - передне-задний размер полости матки 15 мм. Длительность МЦ 27 дней. Вопрос о беременности в настоящее время не стоит.

Показатели СА-125 на 3 день МЦ - 331,6 МЕ/мл; на 7 день МЦ - 93,62 МЕ/мл, КАЭ=3,54.

УЗИ гениталий на 24 день МЦ до лечения: матка в anteflexio нормальных размеров 47×39×53 мм, структура миометрия однородная, передняя стенка 14 мм, задняя 14 мм, симметричная. Эндометрий толщиной 15,3 мм. OVdex - 46×40×19 мм, V=18,5 см³, с анэхогенным образованием 40×24 мм, негомогенное (взвесь), капсула неравномерно уплотнена. OVsin - 29×26×19 мм, V=7,6 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная.

Учитывая анамнез, наличие образования яичника - эндометриомы, данные КАЭ, предложено проведение лапароскопии.

В условиях гинекологического стационара произведена лапароскопия. При ЛС в позади-маточном пространстве множественные очаги эндометриоза. В обоих яичниках определяется плотная белочная оболочка с выраженным сосудистым рисунком и множеством кистозно-атрезированных фолликулов. Произведена биопсия париетальной брюшины, коагуляция эндометриоидных гетеротопий, диатермокаутеризация яичников. Данные гистоответа №75186 биопсия брюшины - очаги эндометриоза. Гистоответ №75184-85 левый яичник - очаговый фиброз капсулы яичника. Единичные первичные фолликулы, 1-кистозно-атретичный; гистоответ №75183: в биоптате правого яичника 2 кистозно-атрезирующихся фолликула, эндометриоидная киста.

Назначено лечение: гестагены (диеногест 2 мг) в непрерывном режиме на 6-9-12 месяцев. На фоне лечения отмечено улучшение общего самочувствия, купирование болей внизу живота, менструации безболезненные, умеренные, без сгустков.

Показатели СА-125 на фоне лечения через 1 мес - 114,10 ед/мл во время менструальной реакции.

СА-125 на фоне лечения через 3 мес (МЦ на фоне лечения нет) - 100,3 МЕ/мл.

СА-125 на фоне лечения через 6 мес - 35,9 МЕ/мл.

СА-125 на фоне лечения через 9 мес- 19,8 МЕ/мл.

УЗИ гениталий через 3 мес лечения: матка в anteflexio нормальных размеров 48×36×55 мм, структура миометрия однородная, эндометрий 12 мм. Стенки тела матки симметричные. OVdex размерами 23×16×20 мм, V=3,8 см³, строма однородная. OVsin - 24×20×20 мм, V=5,1 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная.

УЗИ гениталий через 6 мес лечения: матка в anteflexio нормальных размеров 46×36×51 мм, структура миометрия однородная, Эндометрий 6 мм. Стенки тела матки симметричные. OVdex - 24×16×21 мм, V=4,3 см³, строма однородная. OVsin - 25×21×21 мм, V=5,8 см³, фолликулы в d=5-6 мм, строма однородная.

УЗИ гениталий на 9 день МЦ через 9 мес после окончания лечения: матка в anteflexio нормальных размеров 51×36×44 мм, структура миометрия однородная, контуры четкие. Эндометрий 12 мм. Стенки тела матки симметричные. OVdex - 27×16×24 мм, V=5,4 см³, строма однородная. OVsin - 35×23×29 мм, V=10,2 см³, с доминантным фолликулом в d=22 мм, строма однородная.

Так как пациентка планирует беременность через 2 года, рекомендовано было продолжить лечение и профилактику осложнений эндометриоза путем приема КГК.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения эндометриоза при нежелательности беременности. Для этого определяют коэффициент активности эндометриоза (КАЭ) как отношение значений уровня клеток целомического эпителия СА-125 на 2-3 и 7-9 дни менструального цикла (МЦ), при значении КАЭ до 1,4 пациентке назначают постоянное использование комбинированных гормональных контрацептивов (КГК); при КАЭ от 1,5 до 2,9 назначают или КГК в непрерывном режиме, или гестагены также в непрерывном режиме. Способ позволяет упростить и индивидуализировать выбор тактики лечения эндометриоза при нежелательности беременности при его доступности и низкой себестоимости. 2 табл., 4 пр.

Способ выбора тактики лечения эндометриоза при нежелательности беременности, включающий сонографическое исследование, использование контрацептивов, отличающийся тем, что дополнительно определяют коэффициент активности эндометриоза (КАЭ) как отношение значений уровня клеток целомического эпителия СА-125 на 2-3 и 7-9 дни менструального цикла (МЦ), при значении КАЭ до 1,4 пациентке назначают постоянное использование комбинированных гормональных контрацептивов (КГК); при КАЭ от 1,5 до 2,9 назначают или КГК в непрерывном режиме, или гестагены также в непрерывном режиме.