СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДАНОНОВ Российский патент 1998 года по МПК C07C49/67 

Изобретение относится к простому с технической точки зрения способу получения замещенных I-инданонов.

Соединения этого типа являются промежуточными продуктами при получении металлоценовых комплексов, так как I-инданоны можно легко превратить в соответствующие индены. Индены применяют как систему лигандов для синтеза металлоценовых комплексов (EP-A 336228). Особенно соответствующие хиральные производные циркона, содержащие мостик, имеют большое значение как высокоактивные катализаторы при полимеризации олефинов (EP-A 129368; EP-A 321852). Путем изменения системы лигандов, например, путем замещения можно целенаправленно повлиять на свойства катализатора. Таким образом, представляется возможным изменить выход полимера, молекулярную массу, тактичность или точку плавления полимеров в нужном объеме (New J.Chem.4 (1990) 499; Organomet 9 (1990) 3098; Angew.Chem. 102 (1990) 339; EP-A 316155; EP-A 351392).

Далее, замещенные I-инданоны имеют значение с технической точки зрения как ароматические вещества (EP-A 162465 C07C49/67, 1985) и как ценные промежуточные продукты при получении фармацевтических продуктов или других биоактивных соединений (EP-A 421759; J.Med.Cgem. 25 (1990) 765).

В литературе описано несколько способов получения замещенных I-инданонов.

I-инданоны, имеющие заместители в шестичленном кольце, могут быть получены, исходя из соответствующим образом замещенных ароматических веществ, путем конденсирования пятичленного кольца в 2-6 стадиях синтеза (J.Org.Chem. , 55 (1990) 247; Bull.Soc.Chim.Fr.6 (1969).

Способы получения I-инданонов, имеющих заместители в пятичленном кольце или в обоих кольцах, также известны (J.Org.Chem. 23 (1958) 1441).

Известные способы имеют недостаток, заключающийся в том, что они, как правило, включают много стадий и приводят к низкому выходу требуемых продуктов. Исходные материалы часто являются доступными или очень дорогими. В некоторых случаях замещение в ароматическом кольце нельзя осуществлять при помощи этих способов. Некоторые известные одностадийные варианты синтеза имеют недостаток, заключающийся в том, что они ограничены специальными производными и дают лишь низкий выход, так что необходимы технически сложные операции по переработке продуктов. Большинство этих реакций проводят при помощи катализаторов Фридаля-Крафтса, таких как, например, AlCl₃, которые применяют в избытке. Эти реакции требуют технически сложных операций по переработке, которые связаны с большим количеством образующейся соли.

Известны также способы получения замещенных инданонов путем реакции обмена ароматических веществ, таких как ксилол или аценафтен с содержащей воду метакриловой кислотой, кротоновой кислотой или коричной кислотой в избытке фтористого водорода (J. Am. Chem.Soc. 61 (1939) 1272; J. Am.Chem. Soc. 72 (1950) 3287). Выходы составляют от 62 до 81%. Недостаток этого метода заключается в том, что имеющаяся или образованная вода является причиной многих проблем, связанных с коррозией. Вторичное использование фтористого водорода также невозможно из-за присутствия воды. Фтористо-водородную кислоту нужно нейтрализовать, в результате чего получают большое количество трудно удаляемой соли. Кроме этого, продукты из-за низкого выхода нужно подвергнуть дополнительной очистке.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является известное решение (патент США, 4572796, C 07 C 49/69, 1986), согласно которому путем реакции конденсации из ароматических соединений получают замещенные инданоны общей формулы:

Этому способу также присущи вышеуказанные недостатки, в частности, низкий выход, технически сложная стадия выделения целевого продукта.

Задача изобретения заключалась в поиске способа получения вышеназванных инданонов, при помощи которого можно избежать недостатков, известных из уровня техники.

Поставленная задача решается путем взаимодействия ароматического соединения нижеследующей формулы I с имеющимся в продаже эфиром карбоновой кислоты формулы II в жидком фтористом водороде, при этом получают инданоны формулы III/IIIa. Сложная очистка продуктов поэтому не нужна. Предлагаемый способ является одностадийным, простым с технической точки зрения. Так как в условиях реакции образующиеся спирты не обезвоживаются, то фтороводородная кислота не образуется. Таким образом, этот способ представляет собой экономически выгодный и новый способ получения замещенных I-инданонов. Одновременно этот способ облегчает получение новых соединений указанного структурного типа. Данное изобретение относится поэтому к способу получения соединения формулы III или его изомера формулы IIIa:

где
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ - одинаковые или различные и означают водород;
C₁ - C₂₀ - алкил,
C₆ - C₁₄ - арил, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы I:

с соединением формулы II:

где
R¹-R⁷ приведены выше, а R⁹ обозначает линейный (C₁ - C₂₀)алкил в жидком безводном фтористом водороде. При этом алкил обозначает линейный или разветвленный алкил.

В формулах III и IIIa предпочтительно R¹-R⁷ являются одинаковыми или имеют различное значение и обозначают водород, C₁-C₁₀ алкил.

Особо следует отметить, что R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-C₁₀ алкил, а R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или имеют различное значение и означают водород или метил.

Инданоны могут образовываться в зависимости от положения групп в ароматическом кольце в форме двух структурных изомеров формулы III и IIIa. В зависимости от цели применения они могут далее вступать в реакцию обмена в чистой форме или в виде смеси. При получении металлоценовых комплексов и при применении I-инданонов в качестве ароматических веществ можно использовать изомерную смесь.

Инданоны III/IIIa можно получить преимущественно путем реакции обмена ароматических веществ формулы I со сложными эфирами формулы II.

Исходные соединения можно купить или получить известными из литературы способами.

При получении соединений III/IIIa во фтористый водород можно добавить дополнительный растворитель, однако реакцию проводят преимущественно в чистом безводном фтористом водороде. Молярные соотношения исходных соединений, включая фтористый водород, могут колебаться в широких пределах. Преимущество имеет молярное соотношение соединения I:II:HF = 1:0,5-2,0:5-100 особенно 1: 0,9-1,2: 20-50. Это значит, что реакцию проводят в избытке фтористого водорода.

Температура реакции составляет преимущественно от -30^oC до 130^oC, в основном от 0 до 80^oC.

Время реакции колеблется, как правило, между 30 мин и 50 ч, преимущественно между 2 и 24 ч.

Реакцию проводят преимущественно при давлении 1-15 атм.

Преимущественно готовят смесь соединений I и II и дополнительно добавляют фтористый водород. И обратный порядок добавления также является возможным.

После окончания реакции можно отогнать фтористый водород и извлечь почти в количественном отношении без существенного загрязнения. Остаток можно затем отделить путем дистилляции от образовавшегося спирта или следов фтористого водорода.

Инданоны формулы III и IIIa можно отделить, промыв раствором Na₂CO₃, раствором NaHCO₃ или раствором KOH и водой от остатков кислоты, и высушить с помощью обычных средств, таких как, например, Na₂SO₄, MgSO₄ или молекулярные сита. Так как реакции обмена являются, как правило, почти количественными, то в большинстве случаев можно отказаться от дальнейшей очистки. Однако часто рекомендуют провести фильтрацию с помощью силикагеля, окиси алюминия или фильтрующих средств, таких как, например, целиты. Если необходимо, можно провести дальнейшую очистку путем дистилляции, колоночной хроматографии или кристаллизации. Если требуется, изомеры III и IIIa можно отделить друг от друга путем хроматографии на силикагеле или окиси алюминия.

Способ согласно изобретению отличается в основном тем, что замещенные различным образом I-инданоны во время простого и кратковременного синтеза (одностадийный процесс) являются очень селективными и их можно получить при почти количественном выходе. Поэтому дорогостоящая очистка производных в противоположность известному уровню техники не является необходимой. Еще одно преимущество заключается в том, что фтористый водород, используемый в качестве катализатора, можно повторно и неоднократно использовать, так как во время реакции вода не образуется. Это имеет еще одно технически важное преимущество, заключающееся в том, что можно избежать коррозии, вызываемой фтористоводородной кислотой. Поэтому этот способ представляет собой очень выгодный с экономической и экологической точки зрения способ получения замещенных I-инданонов. Образец замещения в пятичленном и шестичленном кольце может при этом варьироваться в больших пределах. Поэтому и новые производные I-инданона также являются доступными.

Инданоны III/IIIa применяют преимущественно при получении металлоценовых комплексов (ср. , например, EP-A 336128) и в качестве ароматических веществ (EP-A 162465). Для получения металлоценовых комплексов инданоны, преимущественно в виде смеси изомеров, вначале восстанавливают методами, известными из литературы, с помощью восстановителей, таких как NaBH₄ или LiAlH₄ в соответствующие инданолы, и затем дегидратируют в соответствующие индены с помощью кислот, таких как серная, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или путем обработки обезвоживающими веществами, такими как сульфат магния, сульфат натрия, окись алюминия или молекулярные сита (Bull. Soc. Chim. Fr. II (1973) 3092; Organomet. 9 (1990) 3098).

Замещенные индены можно получить в виде изомеров с двойными связями. Их можно подвергнуть очистке от побочных продуктов путем дистилляции, хроматографии или кристаллизации. Изомеры можно использовать непосредственно в качестве смеси для синтеза соответствующих металлоценовых комплексов.

Синтез металлоценов из инденов известен (AU-A-31478)89; J. Organomet. Chem. 342 (1988) 21; EP-A 284707).

Нижеследующие примеры более подробно иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1. 3,3,4,6-тетраметил-I-инданон(1) и 3,3,5,7-тетраметил-I-инданон (1a)
10,6 г (100 ммоль) м-ксилола (99%) и 14,4 г (112 ммоль) 3,3-этилового эфира диметилакриловой кислоты смешивают в стальном автоклаве вместимостью 250 мл со 100 г (5 моль) безводного фтористого водорода и перемешивают в течение 18 ч при 50^oC. Затем фтористый водород отгоняют, осадок вносят в уксусный эфир и нейтрализуют разбавленным раствором KOH. Отделенную водную фазу дважды экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы сушат MgSO₄ и затем освобождают от растворителя при пониженном давлении. Получают 18,5 г светло-коричневого масла. Селективность по I и Ia составляет 78 и 21% (выход: 76 и 20,7% от теории).

¹H-ЯМР - спектры (100 Мгц, CDCl₃): 1 : 7,36 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,57 (S, 2H), 2,47 (S, 3H), 2,32 (S, 3H), 1,47 (S, 6H), 1a; 7,07 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 2,6-2,3 (m, 8H), 1,37 (S, 6H).

Пример 2. 3,3,4,7-тетраметил-I-инданон(2)
10,6 г (100 ммоль) п-ксилола (99%) и 14,4 г (112 ммоль) 3,3-этилового эфира диметилакриловой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 1 с жидким фтористым водородом, и перерабатывают. Получают 18 г соединения (2) с чистотой 96% (газовая хроматография, ГХ). (Выход: 92% от теории).

¹H-ЯМР - спектры (100 Мгц, CDCl₃): 2 : 7,17 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 2,57 (S, 2H), 2,55 (S, 3H), 2,45 (S, 3H), 1,47 (S, 3H).

Пример 3. 3,3-диметил-I-инданон (3)
7,81 г (100 ммоль) бензола и 14,4 г (112 ммоль) 3,3-диметилакриловой кислоты аналогично подвергают взаимодействию с 100 г (5 моль) жидкого фтористого водорода и перемешивают в течение часа при 70^oC. Переработку производят аналогично примеру 1. Получают 15,5 г соединения (3) с чистотой 96% (ГХ). Выход: 93,1% от теории).

¹H-ЯМР - спектры (100 Мгц, CDCl₃): 3 : 7,77-7,25 (m, 4H), 2,57 (S, 2H), 1,37 (S, 6H).

Пример 4. 4,7-диметил-3-фенил-I-инданон (4)
10,6 г (100 ммоль) п-ксилола (99%) и 17 г (105 ммоль) транс-метилового эфира коричной кислоты смешивают с 100 г (5 моль) безводного фтористого водорода и перемешивают в течение 17 ч при 70^oC. После переработки аналогично примеру 1 получают 23,6 г желтоватого твердого вещества. Чистота продукта составляет 96% (ГХ) (96% от теории). После однократной кристаллизации из смеси уксусного эфира и гексана (1 : 1) получают почти белое твердое вещество с выходом 90%. Чистота после этой стадии больше 98% (ГХ).

¹H-ЯМР - спектры (300 Мгц, CDCl₃): 4 : 7,27-6,97 (m, 7H), 4,48 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,66 (S, 3H), 2,54 (dd, 1H), 1,95 (S, 3H).

Пример 5. 3,4,7-триметил-I-инданон (5)
10,6 г (100 ммоль) n-ксилола и 12,5 г (109 ммоль) этилового эфира кротоновой кислоты смешивают с 100 г (5 моль) фтористого водорода и перемешивают в течение 20 ч при 70^oC. После переработки аналогично примеру 1 получают 12 г соединения (5) с чистотой 80% (ГХ). (Выход: 55% от теории).

Изобретение относится к способу получения замещенных инданонов формулы III или их изомеров IIIа:

где R¹ - R⁷ одинаковые или различные и обозначают водород, С₁ - С_2 0-алкил, С₁ - С₄-арил путем одностадийного взаимодействия соединения формулы I:

с соединением формулы II

где R¹ - R⁷ приведены выше R⁹ - линейный, С₁ - С_2 0 - алкил в избытке жидкого фтористого водорода. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения замещенных инданонов формулы III или их изомеров формулы IIIа


где R¹ - R⁷, одинаковые или различные, - водород, С₁ - С_2 0-алкил, С₆ - С_1 4-арил,
с использованием ароматического соединения, отличающийся тем, что в качестве ароматического соединения используют соединение формулы I

где R¹ - R⁴ имеет указанные значения, которое подвергают взаимодействию с эфиром карбоновой кислоты формулы II

где R⁵ - R⁷ имеют указанные значения;
R⁹ - линейный С₁ - С_2 0-алкил,
в избытке жидкого безводного фтористого водорода. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R¹ - R⁷, одинаковые или различные, - водород, С₁ - С_1 0-алкил. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что R¹ - R⁴, одинаковые или различные, - водород, С₁ - С_1 0-алкил;
R⁵ - R⁷, одинаковые или различные, - водород, метил. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что молярное соотношение соединений формул I : II : фтористого водорода составляет 1 : 0,5 - 2,0 : 5 - 100 соответственно.