СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛПИПЕРАЗИНИЛ-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ Российский патент 1996 года по МПК C07D417/14 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В патенте США N 4831031 указывается, что арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклические соединения могут быть получены взаимодействием N-арилпиперазина с конденсированным бициклическим соединением. Эта реакция сочетания обычно проводится в полярном растворителе (таком, как низший спирт, диметилформамид или метилизобутилкетон) в присутствии слабого основания, и предпочтительно реакция проводится при дополнительном присутствии каталитических количеств иодида натрия и нейтрализующего агента для гидрохлорида, такого, как карбонат натрия.

В статье Yevich, et аl.J.Меd.Chem,29, N 3, стр 359-369 (1986) описан способ получения 1-(1,2-бензизотиазол-3-ил)- и (1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперазиновых производных. Раскрываются несколько реакционных схем, включающих схему реакции, в которой реакция сочетания происходит в свободном основании.

Настоящее изобретение относится к новому и полезному способу проведения реакции сочетания производных пиперазина с алкилгалогенидными, производными, который позволяет получать арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклические соединения с более высокими выходами, чем известные способы.

В настоящем изобретении реакция сочетания проводится в воде. Этот водный способ, основанный на реакции сочетания, не только более эффективен, но и связан с гораздо меньшими проблемами окружающей среды, так как устраняет проблемы обращения и избавления от органических растворителей. Этот способ не приводит к образованию побочных продуктов и не требует специальных процедур разделения, например экстракции, перегонки, перекристаллизации.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединений формулы
и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где Аr представляет нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо из фтора, хлора, трифторметила, метокси-, пиано и нитро; хинолил, изохинолил; хиназолил 6-гидрокси-8-хинолил); бензоизотиазолил, и оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метила, метокси, циана и нитро; бензотиазолил; бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил, индолил; инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом; и фталазинил, n представляет 1 или 2; и X и У вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила; 2-гидроксихинолила; бензотиазолила; 2-аминобензотиазолила; бензоизотиазолила; индазолила, 3-гидроксиндазолила; индолила; спиро (циклопентан-1,3^'-индолинила); и оксиндолила; где указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С₁-С₃)-алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора, и фенила, необязательно замещенного одним хлором или фтором; бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила бензотиазолонила, бензоимидазолонила, бензотриазолила; который включает взаимодействие пиперазина формулы

где Z представляет фтор, хлор, бром, иод, метансульфонат, трифторметансульфонат или n трифторацетат; n^' представляет О или I; и Аr имеет значения, определенные выше, с алкилгалогенид-содержащим соединением формулы

где n, X и У имеют значения, определенные выше, и Наl представляет фтор, хлор, бром или иод, в воде с реагентом для нейтрализации галоидводородной кислоты, нагревание смеси в условиях, подходящих для проведения реакции сочетания указанного пиперазина с указанными алкилгалогенид-содержащими соединениями, и, если желательно, получение соответствующей фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно используют избыток реагента для нейтрализации галоидводородной кислоты, и смесь нагревают примерно до температуры кипения (дефлегмации). Особенно предпочтительно, когда соединение формулы 1 вводят во взаимодействие с водным раствором соляной кислоты с образованием моногидрата гидрохлорида.

Необязательное замещение в нафтиле или оксиндолиле может быть либо в нафтильном кольце, либо в оксиндолильной группе соответственно. Примеры таких заместителей включают 6-фторнафтил, 4-метоксинафтил, 1-этоксииндолил и 6-фтороксиндолил. Необязательное замещение в инданиле имеет место в насыщенном кольце инданильной группы. Предпочтительным замещением оксиндолила (С₁-С₃) алкилом является замещение одной-тремя метиленовыми группами или одной этильной группой.

Предпочтительные соединения, используемые в способе настоящего изобретения, представляют соединения, в которых n равно 1, в которых X и У вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют оксиндолил, Аr представляет нафтил или бензоизотиазолил и те соединения, где n представляет 1.

Специфическое предпочтительное соединение, которое может быть получено в соответствии с настоящим изобретением, представляет моногидрат гидролорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.

Обычно способ настоящего изобретения проводят в присутствии нейтрализующего агента, например, основания, которое включает, но не ограничивается карбонатами щелочных или щелочноземельных металлов, такими как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия; гидриды и третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин,
Как пиперазин, так и алкилгалогенид-содержащие соединения называются здесь субстратами. Для целей настоящего изобретения субстраты могут присутствовать в эквимолярных количествах или один субстрат может присутствовать в избытке.

В предпочтительном варианте способ настоящего изобретения включает использование от одного до пяти молярных эквивалентов нейтрализующего агента на субстрат, который присутствует не в избытке, с тремя-пятью объемами воды по весу, например в граммах, на вес субстрата, который присутствует не в избытке.

В более предпочтительном варианте способ настоящего изобретения включает от двух до трех молярных эквивалентов нейтрализующего агента по отношению к субстрату с приблизительно пятью объемами воды на вес, например, в граммах субстрата, который присутствует не в избытке. В дальнейшем предпочтительном варианте, нейтрализующий агент представляет карбонат натрия.

Производное пиперазина и производное алкилгалогенида объединяют и нагревают в течение времени, достаточного для протекания реакции, обычно, по крайней мере, примерно от 8 до 12 часов и, предпочтительно, по крайней мере, от 10 до 12 часов. Реакцию обычно проводят при температуре около 80-100^oС и предпочтительно при температуре кипения (дефлегмации) реакционной смеси, включающей растворитель. Температура кипения будет обычно около 100^oС. Склянку охлаждают обычно до комнатной температуры (20-25^oС) или ниже, но не до замерзания и продукт отфильтровывают. Эта реакция протекает без образования побочных продуктов.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 получают обычным способом обработкой раствора или суспензии свободного основания 1 с эквивалентным количеством фармацевтически приемлемой кислоты. Применяют обычные способы концентрирования и перекристаллизации для выделения солей. Иллюстративно приемлемыми кислотами являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфоновая, такая как метансульфоновая, бензолсульфоновая и другие кислоты.

Моногидрат может быть получен реакцией безводного 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3- -дигидро-2Н-индол--2-она с водным раствором хлористоводородной кислоты. Обычно эта реакция имеет место при температуре примерно от комнатной до 100^oС, обычно от 60 до 65^oС. В зависимости от температуры реакции и других условий время реакции обычно составляет в интервале от 2 часов до 48 часов, обычно от 3 до 24 часов. Концентрация хлористоводородной кислоты в реакционном растворе изменяется от 0,3 до 3,0 молей и, предпочтительно, около 0,7 моля.

Нейролептическая активность соединений, полученных способом настоящего изобретения, делает их полезными для лечений психических расстройств человека. Например, эти соединения используют для лечения психических нарушений типа шизофрении, и в частности, соединения используют для снятия или уменьшения таких симптомов, как страх, тревожное возбуждение, чрезмерная агрессия, напряжение и социальный или эмоциональный синдром у психических пациентов.

Нейролептические соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли (далее также называемые как "активные соединения") могут назначаться людям, или сами по себе, или, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде фармацевтических композиций в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может применяться орально или парэнтерально. Парэнтеральное применение включает особенно внутривенное или внутримышечное применение. Кроме того, в фармацевтической композиции, содержащей активное соединение, весовое отношение активного ингредиента к носителю обычно находится в области от 1:6 до 2:1 и, предпочтительно, от 1:4 до 1:1. Однако в любом данном случае выбор отношения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, предполагаемая доза и конкретный способ назначения.

Для орального использования активного соединения соединение может вводиться, например, в форме таблеток или капсул или в виде водного раствора или суспензии. В случае таблеток для орального использования носители, которые могут использоваться, включают лактозу, зернокукурузный крахмал и смазочные агенты, такие как стеарат магния.

Для орального применения в виде капсул используют разбавители, такие как лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Если для орального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент может объединяться с эмульгирующим или суспендирующим агентом. Если желательно, могут быть добавлены подслащивающие и/или ароматизирующие агенты.

Для внутримышечного и внутривенного введения могут приготавливаться стерильные растворы, величина рН растворов регулируется подходящим образом, и раствор буферируется. Для внутривенного использования общая концентрация разбавителя должна регулироваться так, чтобы получить изотонический раствор.

Если активные соединения используют для людей для лечения психических нарушений, ежедневная доза будет обычно определяться психиатром. Однако доза будет изменяться согласно возрасту, весу и реакции индивидуального пациента, а также как тяжести симптомов заболевания пациента. Однако в большинстве случаев, эффективное количество для лечения психических нарушений составляет ежедневную дозу от 5 до 500 мг и, предпочтительно, от 50 до 200 мг, и необязательно, 50-100 мг в виде одной или раздельных доз, орально или парэнтерально. В некоторых случаях может возникать необходимость в использовании доз выше этих пределов.

Следующие примеры приведены исключительно с целью дальнейшей иллюстрации.

Пример 1. 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил-6-хлор-1,3- дигидро-2Н-индол-2-он гидрохлорид.

В чистую 12-литровую 3-х горловую круглодонную колбу помещают 500 г (2,28 моля) 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазола, 525 г (2,28 моля) 2-хлорэтил-6-хлороксиндола, 535 г (5,05 моля) карбоната натрия и 2,54 литра воды.

Вещества объединяют и кипятят при 100^oС в течение ночи, по крайней мере от 9 до 12 часов. (Вследствие того, что эта смесь начинает после 4 часов кипячения пузыриться, требуется оставлять свободное пространство над реакционной смесью).

После приблизительно 16- часового кипячения колбу охлаждают до комнатной температуры, обычно, например, до 20-25^o и смесь перемешивают приблизительно в течение 1 часа и затем фильтруют.

Выделяют 863 г желтовато-коричневого свободного основания (выход 91 весовой). Жидкостная хроматография высокого давления (НРLС) показывает, что этот продукт имеет 94,5%-ную чистоту без очистки. Этот продукт, свободное основание, характеризуется данными протонного ЯМР-спектра, тонкослойной хроматографии и температуры плавления, например, температура плавления 218-220^oС.

Свободное основание затем превращают в гидрохлоридную соль и выделяют с выходом 86 весовых и характеризуют данными протонного ЯМР-спектра, тонкослойной хроматографии, массспектроскопии низкого разрешения, жидкостной хроматографии высокого давления и температуры плавления, например,т.пл.> 300^oС; МС (% ): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15), анализ для С₂₁Н₂₁СlN₄•ОS•НС1•Н₂О:С 52,50, H 4,71,N 11,39. Найдено: С 52, 83, H 4,93, N 11,42. Этот продукт имел чистоту 99,5% сравнимую с аналитическим стандартом.

Пример 2. Получение 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.

В 91-литровый стеклянный бак загружают в атмосфере азота 33,5 л воды и 9,4 килограмма (кг) карбоната натрия (плотный, 89,1 моля, 3,4 эквивалента). Конечную смесь перемешивают до получения раствора. В раствор загружают 6,4 кг 2-хлорэтил-6-хлороксиндола (27,8 моля, 1,06 эквивалента) и затем 6,7 кг 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазолгидрохлорида (26,2 моля, 1,0 эквивалент). Раствор перемешивают и нагревают до кипения (100^oС). Через 11 часов реакции образец анализируют жидкостной хроматографией высокого давления (НРLС). Кипячение продолжают далее еще 2 часа, затем реакционную смесь охлаждают до 25^oС и шламм перемешивают в течение 1 часа. Продукт анализируют и найдено, что он свободен от комков и липких веществ. Продукт собирают фильтрованием на 3О" Lарр. В бак добавляют 14 литров промывной воды и охлаждают до 12^oС, а затем используют для промывания продукта. Осадок на фильтре отжимают досуха как можно суше и продукт возвращают в реактор вместе с 40 литрами изопропилового спирта (ИПС). Раствор охлаждают и затем перемешивают в течение 2 часов и продукт собирают фильтрованием. Сырой осадок промывают 13,4 литра ИПС и затем сушат в вакууме при 30-40^oС.

После сушки получают 17,3 кг целевого соединения. Это означает избыток по сравнению с теоретическим выходом, вследствие остаточного содержания карбоната в сыром продукте.

Пример 3. Перекристаллизация 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) 1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.

В чистый и сухой 455-литровый футерованный стеклом реактор (емкость) загружают 9,0 кг соединения примера 2 и 391 литр тетрагидрофурана (ТГФ). Шламм нагревают до кипения и выдерживают в течение 1 часа. Мутный раствор фильтруют через 14"Sparkler предварительно покрытое фильтром и с подложкой из Fueflo фильтра для очистки и сушки в футерованную стеклом на нижнюю емкость более низком уровне. Данную порцию концентрируют с помощью вакуумной перегонки. Другую часть 8,3 кг продукта примера 2 растворяют в 377 литрах ТГФ в верхней емкости. Раствор фильтруют в нижний реактор. Футеровку емкости и Sparkler прополаскивают 45,5 л ТГФ. Порцию концентрируют до 100 литров, затем охлаждают до 5^oС и перемешивают в течение 1 часа. Продукт собирают фильтрованием на 3О" Lарр. Затем 91 литр свежего ИПС охлаждают в реакторе и используют для промывки сырого продукта. Продукт собирают и сушат в вакууме при 45^oС, получая 9,05 кг (83,8% выход).

Продукт соответствовал данным спектра стандартного ЯМР и показал правильное время удерживания, по данным ВЭЖХ, и 99,7% по данным анализа.

Пример 4. Получение 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.

В 250-миллилитровую (мл) колбу загружают 25 мл воды и 6,91 г Nа₂СО₃ (65,3 ммоля, 3,4 эквивалента). Затем смесь перемешивают, получая раствор. К раствору добавляют 4,68 г 2-хлорэтил-6-хлороксиндола (20,35 ммоля, 1,06 эквив. ) и 4,90 г 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазолгидрохлорида (19,2 ммоля, 1 эквив.). Полученный раствор перемешивают и нагревают до кипения (приблизительно 100^oС).

Получающийся продукт не становился смолообразным и не комковался. Спустя 14 часов реакционная смесь анализировалась с помощью ВЭЖХ. Кипячение продолжают еще 2 часа, затем реакционную смесь охлаждают примерно до 20^oС и суспензию перемешивают около 1 часа. Продукт собирают фильтрованием. Осадок на фильтре сушат, и продукт возвращают в колбу вместе с 25 мл изопропилового спирта (ИПС). Продукт собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством ИПС и сушат в вакууме.

После сушки получают 7,29 г целевого соединения с выходом по весу 92,1%
Продукт соответствует спектрам стандартного ЯМР- и показал правильное время удерживания по ВЭЖХ с данными анализа 98,6%

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, обладающих нейролептической активностью. Сущность: продукт-арилпиперазинил-гетероциклические соединения ф- лы 1 с определенными значениями радикалов. Выход 88-91%. Реагент 1: пиперазин ф-лы 2. Реагент 2: алкилгалогенидсодержащее соединение ф-лы 3. Условия реакции: в воде, в присутствии карбоната натрия в количестве 1-4 мольных эквивалентов в расчете на исходный реагент, взятый в недостатке, при нагревании до температуры кипения. 1 с.п. 11 з.п. ф-лы. Структура соединений ф-лы 1,2,3: .

1. Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений формулы I

где Ar нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, циана и нитро; хинолил; 6-гидрокси-8-хинолил; изохинолил; хиназолил; бензоизотиазолил и его оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, пиано и нитро, бензотиазолил, бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил; индолил; инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом, или фталазинил;
n 1 или 2;
X и Y вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила, 2-гидроксихинолила, бензотиазолила, 2-аминобензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, 2-гидроксииндазолила, индолила, спиро [циклопентан-1,3¹ индолинила] или оксииндолила, причем указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С₁-С₃ алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора или фенила, необязательно замещенного одним хлором или фтором, бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила, бензотиазолонила, бензимидазолонила или бензотриазолила, или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
взаимодействием соответствующего пиперазина с алкилгалогенидсодержащим соединением формулы III

где n, Х и У имеют указанные значения;
Hal -F, Cl, Bч или йод,
в полярном растворителе в присутствии карбоната натрия при нагревании до температуры кипения, отличающийся тем, что для взаимодействия берут пиперазин формулы II

где n¹=0 или 1
Z F, Cl, Br, J, метансульфонат, трифторметансульфонат или трифторацетат,
Ar имеет указанные значения,
в качестве полярного растворителя используют воду, карбонат натрия используют в количестве от одного до четырех молярных эквивалентов в расчете на исходный реагент, присутствующий в недостатке, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 1 и пиперазиновая соль формулы II представляет гидрохлоридную соль. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют около трех молярных эквивалентов карбоната натрия и около пяти объемов воды. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пиперазин, алкилгалогенидсодержащее соединение, карбонат натрия и воду объединяют и нагревают до кипения. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь нагревают примерно до температуры кипения. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что температура кипения составляет около 100^o. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет 5- (2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что осуществляют стадию взаимодействия соединения формулы I с водной соляной кислотой с образованием моногидрата гидрохлорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она. 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие пиперазина с алкилгалогенидсодержащим соединением в воде и карбонатом натрия, нагревание смеси с обратным холодильником в течение по крайней мере примерно 8 16 ч, охлаждение смеси и отфильтровывание продукта. 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 1 и используют около трех молярных эквивалентов карбоната натрия и около пяти объемов воды. 11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперазинил)этил-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы III водной соляной кислотой с образованием моногидрата гидрохлорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.

Приоритет по признакам:
26.08.92 все признаки по п. 1, кроме признака, когда в соединении формулы II n¹= 1, приоритет которого установлен по дате подачи заявки в Патентное ведомство РФ.