СПОСОБ ОЧИСТКИ ФТОРМЕТИЛ-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПИЛОВОГО ЭФИРА Российский патент 1998 года по МПК C07C43/12 C07C41/36 C07C41/38 

Изобретение касается способа очистки простого фторметил- 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, широко применяемого в качестве фармацевтического средства, в частности, в качестве ингаляторного анестетика.

До настоящего времени фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир, широко использовали в качестве безопасного в употреблении ингаляторного анестетика. Например, способ его получения подробно описан в [1], а способ его очистки до степени чистоты, необходимой для использования в медицине, описан [2]. Конкретно, в соответствии со способом получения [1] при добавлении концентрированной серной кислоты и фтористого водорода к параформальдегиду, после того, как собран газ, полученный добавлением по каплям 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта к нагретой реакционной смеси, непрореагировавший спирт и органические побочные продукты, такие, как формаль, ацеталь и т. п. побочные продукты выделяют вместе с целевым продуктом. Однако в описании изобретения к патенту [2] показано, что фторметил-1,1,1,3,3, 3- гексафторизопропиловый эфир, полученный таким способом, содержит наряду с указанными выше побочными продуктами, небольшие количества олефинового соединения. В связи с этим данное вещество проявляет азеотропные свойства при перегонке, поэтому очистку невозможно осуществить путем перегонки, и ее следует проводить с помощью химической обработки неочищенного фторметилгексафторизопропилового эфира амином или аналогичными веществами с последующей перегонкой, что и позволяет получить фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир высокой чистоты. Фторметилгексафторизопропиловый эфир, полученный способом с использованием амина или аналогичных веществ, имеет достаточно высокую степень чистоты, однако содержит небольшое количество амина или подобного ему вещества, которое придает ему характерный запах амина, что крайне нежелательно для ингаляторного анестетика.

Целью изобретения является получение ингаляторного анестетика, не содержащего нежелательных примесей.

Для достижения этой цели был тщательно изучен способ повышения чистоты фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира. В результате было установлено, что при получении фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира из 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта, фтористого водорода, концентрированной серной кислоты и формальдегида по способу, описанному в патенте [1] , наряду с фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловым эфиром неизбежно образуются другие простые фторированные эфиры (далее в описании именуемые "побочные фторированные эфиры") или подобные им вещества, высококипящие простые полиэфиры или подобные им вещества, а также такие побочные продукты, как формаль, ацеталь и т. п., указанные в описании к патенту [1], при этом побочные фторированные эфиры особенно мешают очистке фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира. В отношении большинства побочных продуктов химическое или физическое воздействие позволяет полностью удалить их из основного продукта с помощью таких способов их отделения, как водная промывка, щелочная промывка, сушка, перегонка и т.п., обычно используемых для этой цели. Однако неожиданно было обнаружено нежелательное для процесса очистки явление, заключающееся в том, что бисфторметиловый простой эфир, который является одним из побочных фторированных эфиров и сам по себе чрезвычайно нестабилен, и который получается совместно с фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловым эфиром, не может быть отделен от него обычными способами, такими как водная промывка, щелочная промывка, сушка и т.п. Например, при попытке очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего бисфторметиловый эфир, методом перегонки, вопреки ожиданиям оказалось, что их разделение затруднено, и они образуют азеотропную смесь, что не позволяет получить целевой продукт с достаточной степенью чистоты. Поэтому понятно, что разработка способа эффективного удаления бисфторметилового эфира необходима для повышения чистоты фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира.

Для решения указанных проблем был детально исследован способ получения фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, не содержащего бисфторметилового эфира, не оказывающий отрицательного воздействия на целевой продукт. В результате исследования обнаружено, что побочный фторированный эфир, получаемый при синтезе фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, можно эффективно удалить путем его взаимодействия с кислотой (кислотами) Бренстеда и/или кислотой (кислотами) Льюиса и/или кислотой (кислотами), закрепленными на смолах и т.п. Иначе говоря, в изобретении предложен способ очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, отличающийся тем, что побочный фторированный эфир, получаемый при синтезе целевого продукта, удаляют путем взаимодействия с кислотой (кислотами) Бренстеда и/или кислотой (кислотами) Льюиса и/или кислотой (кислотами), закрепленными на смоле и т.п., с последующей обработкой водным раствором щелочи.

Имеется возможность получения фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира с высокой степенью чистоты и отсутствием неприятного запаха путем отделения с помощью перегонки простых полиэфиров и т.п. веществ с более высокой температурой кипения, чем у фторметилгексафторизопропилового эфира, от сырого продукта полученного предложенным в изобретении способом.

В качестве примеров кислот Бренстеда, используемых в данном изобретении для удаления фторированного эфира, можно привести серную кислоту, дымящую серную кислоту, серный ангидрид, бромистый водород, йодистый водород, трифторуксусную кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и т. п., а в качестве примеров кислот Льюиса - трифторид бора, тетрафторид титана и т.п. В некоторых случаях можно использовать эти кислоты в виде водных растворов. Кроме того, можно использовать для этого кислоту (кислоты), закрепленные на смолах, находящиеся в твердом состоянии после операции их обработки, и содержащие остатки серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. К ним, среди прочих, относятся так называемые ионообменные смолы катионного типа. В частности, пригодны для использования такие смолы, как смола "Nafion" (производства фирмы "Дюпон"). В изобретении вследствие особенности использования кислоты (кислот) Бренстеда и/или кислоты (кислот) Льюиса и/или кислоты (кислот), закрепленных на смолах, и т.п. (далее именуемых "кислоты" или подобные им вещества), можно использовать сочетание этих кислот, которое специалист легко может определить. Таким образом, не исключено использование как одной из выбранных кислот, так и комбинации по меньшей мере двух из них.

Что касается количества используемых кислот, то в случае кислоты (кислот) Бренстеда и/или кислоты (кислот) Льюиса молярное отношение кислоты (кислот) к побочному фторированному эфиру составляет от 0,2 до 20, предпочтительно от 1 до 10. Если молярное отношение кислоты (кислот) к побочному фторированному эфиру не превышает 0,2, то этого недостаточно, потому что невозможно полное удаление побочного фторированного эфира. Хотя избыток кислоты не лимитирован, предпочтительно использовать небольшой избыток для ускорения операций разделения и щелочной отмывки после обработки кислотой (кислотами). Таким образом, молярное отношение кислот к побочному фторированному эфиру не превышает 20, предпочтительно не выше 10. При использовании закрепленных на смолах кислот массовое отношение кислоты, закрепленной на смоле, к неочищенному фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловому эфиру предпочтительно составляет 0,01 - 0,5, поскольку реакция на границе твердого тела и жидкости позволяет осуществить обработку с достаточной скоростью. Если это отношение не превышает 0,01, то обработка происходит слишком долго. Если оно выше 0,5, в этом нет особенного технического недостатка. Однако это невыгодно с экономической точки зрения. Температура обработки кислотами или подобными веществами составляет О - 100^oC, предпочтительно 10 - 60^oC, более предпочтительно 20 - 40^oC. Если она не превышает 0^oC, обработка занимает слишком много времени. Если же она превышает 100^oC, неизбежно происходит разложение небольшого количества фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира. Если обработку проводят при давлении, близком к нормальному, наиболее предпочтительная с точки зрения эксплуатации оборудования и отсутствия указанного выше разложения температура обработки будет составлять 20 - 40^oC. Давление при обработке может быть произвольным, поскольку оно не оказывает заметного влияния на результат обработки. Обычно обработку проводят при давлении 1 - 10 кг/см².

Пример 1. В реактор объемом 500 мл подавали 50 мл 98%-ной серной кислоты, 100 г (5 моль) фтористого водорода и 30 г (1 моль) параформальдегида. Реакционную смесь нагревали до 65 С. Затем по каплям в течение более чем 2 ч подавали 134 г (0,8 моля) 1,1,1,3,3, 3-гексафторизопропилового спирта. Полученные в ходе реакции пары собирали с использованием воды. При этом получали 140 г неочищенного фторметил- 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира. Этот эфир содержал 1,3 мас.% бисфторметилового эфира. Он содержал 10,6 мас.% простых полиэфиров или аналогичных веществ.

В реактор объемом 50 мл подавали 25 г этого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, а затем 1,3 г (трехкратный мольный избыток по отношению к бисфторметиловому эфиру) 80%-ной серной кислоты. Перемешивание продолжали в течение 4 ч при 35^oC. При этом содержание бисфторметилового эфира упало до 0,01 мас.%.

Далее продукт промывали 5 г 10 мас.% водного раствора МаОН, а затем 10 г воды с последующей перегонкой. При этом получали 18,9 г фторметил-1,1,1,3,3, 3-гексафторизопропилового эфира 99,99% чистоты.

Пример 2. В реактор объемом 50 мл подавали 25 г неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего 1,3 мас.% бисфторметилового эфира и 12,3 мас.% простых полиэфиров или аналогичных веществ, полученных в примере 1. Затем добавляли 1,4 г тетрафторида титана (трехкратный молярный избыток по отношению к бисфторметиловому эфиру). Перемешивание продолжали в течение 4 ч при 35^oC. При этом содержание бисфторметилового эфира упало до 0,003 мас.%.

Далее продукт промывали 5 г 10%-ного водного раствора NaOH, а затем 10 г воды с последующей перегонкой. При этом получали 19,0 г фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира 99,99% чистоты.

Пример 3. В реактор объемом 50 мл подавали 25 г неочищенного фторметил-1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего 1,3 мас.% бисфторметилового эфира и 12,3 мас.% простых полиэфиров или аналогичных веществ, полученных в примере 1. Затем добавляли 0,3 г трифторида бора (1,5-кратный мольный избыток по отношению к бисфторметиловому эфиру). После этого проводили перемешивание в течение 2 ч при 25^oC. При этом следов бисфторметилового эфира обнаружено не было.

Далее продукт реакции промывали 5 г 10%-ного водного раствора NaOH, а затем 10 г воды с последующей перегонкой. При этом получили 18,3 г фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира 99,99% чистоты.

Пример 4. В реактор объемом 50 мл подавали 25 г неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего 1,3 мас.% бисфторметилового эфира и 12,3 мас.% простых полиэфиров или аналогичных веществ, полученных в примере 1. Затем добавляли 2,5 г смолы и Nafion H (10 мас.% в расчете на фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропиловый эфир). После этого проводили перемешивание в течение 4 ч при 35^oС. При этом содержание бисфторметилового эфира уменьшилось до 0,001%.

Далее отфильтровывали смолу Nafion H. Фильтрат промывали 5 г 10%-ного водного раствора NaOH, а затем 10 г воды с последующей перегонкой. При этом получили 18,8 г фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира 99,99% чистоты.

В соответствии с преложенным способом можно получать фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир очень высокой степени чистоты, который можно применять в качестве ингаляторного анестетика.

Изобретение касается способа получения фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира высокой чистоты, свободного от примеси, затрудняющей очистку перегонкой, путем взаимодействия неочищенного фторметил- 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира с кислотой (кислотами) Бренстеда, кислотой (кислотами) Льюиса или кислотой (кислотами), закрепленными на смоле или аналогичном веществе. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего побочный фторированный простой эфир, отличающийся тем, что исходный эфир обрабатывают одной или по меньшей мере двумя кислотами, выбранными из группы кислот Бренстеда, кислот Льюиса, или ионообменной смолой катионного типа с последующей обработкой водным раствором щелочи. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что побочным фторированным простым эфиром является бисфторметиловый эфир. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислоту Бренстеда или кислоту Льюиса используют при мольном отношении кислоты к побочному фторированному простому эфиру от 0,2 до 20,0. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ионообменную смолу катионного типа используют в массовом отношении к исходному фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловому эфиру от 0,01 до 0,5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку кислотой проводят при 0 - 100^oС.