Изобретение относится к газохроматографическому анализу примесей, содержащихся в фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловом эфире (далее именуемом "севофлюран"), используемом, в качестве фармацевтического средства, средства агрохимии или промежуточного вещества для получения этих средств, а также касается контроля за содержанием примесей в процессе производства "севофлюрана" и основанного на нем способа управления технологическим процессом.
"Севофлюран" получают в соответствии со способом, описанным в патенте США 4250334, взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта (далее ГФИС) и реакционной смеси, содержащей концентрированную серную кислоту, фторид водорода и параформальдегид. Полученный севофлюран содержит непрореагировавший спирт и ряд побочных продуктов. Поскольку "севофлюран" используют в качестве ингаляторного анестетика, необходимо четко идентифицировать содержащиеся в нем примеси и определить их количество.
В настоящее время для количественного определения фторсодержащих соединений, имеющих относительно низкую температуру кипения, используют газовый хроматограф с различными колонками. Например, при низкой температуре используют наполненные колонки, содержащие в качестве жидкой фазы хлортрифторэтиленовый олигомер, например DAIFLOID#50, или колонки с пористой полистирольной смолой, такой как PORAPAK Q, в качестве неподвижной фазы. Однако они недостаточно эффективны для микроанализа примесей в лекарственных препаратах. С точки зрения микроанализа эффективны капиллярные колонки. Однако при использовании капиллярных колонок, содержащих в качестве неподвижной фазы метилсилоксан, фенилсилоксан и т. п., оказалось невозможно достичь достаточной степени разделения, особенно в отношении низкокипящих побочных продуктов, в частности, создающих проблемы для "севофлюрана".
Кроме того, при управлении технологическими процессами синтеза, очистки и т.п., приходится анализировать не только пробы, содержащие примеси с близкими температурами кипения. При этом также необходимо анализировать вещества с высокой температурой кипения, например, непрореагировавшие исходные вещества и т.д. Однако указанные выше колонки не соответствуют этим требованиям.
В производстве фторсодержащих органических соединений часто в качестве фторирующего агента для органических веществ используют фторид водорода (HF). Например, в патенте США 4766260 описано взаимодействие тетрагалогенида этилена и фторида водорода в присутствии фторированного оксида алюминия с нанесенным на нем никелем в качестве 'катализатора при температуре от 300 до 450oC с получением 1,1,1-трифтордихлорэтана и 1,1,1,2-тетрафторхлорэтана.
В этом случае при попытке проведения анализа неочищенного фторсодержащего органического вещества или реакционной смеси с помощью газового хроматографа происходит коррозия колонки и детектора под действием содержащегося в пробе фторида водорода. Аналогичная проблема возникает при выделении фторида водорода в ходе реакции между фторсодержащими органическими веществами и другими соединениями.
В то же время известно, что низкомолекулярные углеводороды (метан, этан, этилфторид, пропан, н-гексан и т.д.), содержащиеся в безводном фториде водорода в концентрациях от 1 до 1000 мкг/г, можно экстрагировать четыреххлористым углеродом с последующим количественным анализом (порог чувствительности 0,5 мкг/г) с помощью газового хроматографа [W.P.Cotton, D.Z.Stelz. , Anal.Chem., 52(13), 2073 (1980)].
Установлено [A. V. Gubarev, A.G.Surikov., С.A., 108(4), 30834r (1986)], что при анализе потока продуктов реакции разложения тетрафторида кремния серной кислотой с использованием газового хроматографа, в котором все детали выполнены из политетрафторэтилена, а детектор покрыт фторсодержащей краской, тетрафторид кремния разлагается под действием паров воды, и полученный диоксид кремния накапливается в канале газового хроматографа, так что это устройство может быть использовано только для анализа потока сухого газа.
Известно также, что при анализе галогенированного металла с помощью газового хроматографа с водородным пламенно-ионизационным детектором (ПИД) в пламени ПИД образуется фторид водорода, и детектор корродирует, так что приходится вместо водорода использовать монооксид углерода [C.B.Baddiel, C. F.Cullis, Chem. and Ind., 1150 (1960)].
Наиболее близким аналогом заявленного в изобретении способа является способ, описанный в патенте США 4250334. Собирают газ, получаемый при добавлении по каплям 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта (далее ГФИС) к нагретой реакционной смеси, содержащей концентрированную серную кислоту, фторид водорода и параформальдегид, и получают "севофлюран" вместе с непрореагировавшим спиртом и такими органическими веществами как формаль, ацеталь и т.п., образующимися в качестве побочных продуктов. Как часто происходит при проведении в одном реакторе нескольких реакций, в данном случае реакций фторирования и образования простого эфира, в реакционной системе в малых количествах образуется очень много изомеров, продуктов диспропорционирования, и т.п. Большинство этих побочных продуктов может быть практически полностью удалено путем водной промывки, щелочной промывки, перегонки и т.д. Однако некоторые вещества имеют практически такую же температуру кипения, как и севофлюран, или образуют с ним азеотропы. Поэтому получаемый "севофлюран" может быть загрязнен этими примесями.
Задачей настоящего изобретения является создание такого способа получения "севофлюрана", при котором целевой продукт по существу не содержит примесей, не отделяемых обычными способами, а также способа анализа, позволяющего определять содержание таких примесей.
Поставленная задача решается тем, что предложен способ разделения севофлюрана и примесей, от низкокипящих до высококипящих, на одной колонке при проведении газохроматографического анализа, содержащего примеси "севофлюрана", полученного взаимодействием ГФИС, формальдегида или параформальдегида и фторида водорода в присутствии серной кислоты,
Предложен способ количественного анализа неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего фторированный простой эфир в качестве побочного продукта, включающий стадию газохроматографического анализа неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, в котором газохроматографический анализ проводят с использованием капиллярной колонки, содержащей сшитый цианопропилметилфенилсилоксан, с выделением фторированного простого эфира как побочного продукта и проведением его количественного анализа.
Иначе говоря, предложена разделительная колонка для отделения очень малых количеств примесей и количественного определения непрореагировавших исходных веществ и побочных продуктов в широком интервале их температур кипения, а также способ анализа продукта, содержащего органическое вещество и непрореагировавший фторид водорода, в отсутствие повреждения прибора, и способ управления технологическим процессом получения "севофлюрана" с использованием этих аналитических методов.
Предложен способ получения фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира, включающий стадии взаимодействия 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта, фторида водорода и компонента, выбранного из группы, включающей формальдегид или параформальдегид в присутствии серной кислоты, с получением первого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего первый побочный фторированный простой эфир, который дополнительно включает стадии
взаимодействия первого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира с компонентом, выбранным из группы, включающей водный раствор щелочи и воду, так чтобы удалить кислый компонент или 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый спирт, остающийся после стадии взаимодействия 1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового спирта, фторида водорода и формальдегида или параформальдегида, из первого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3 -гексафторизопропилового эфира, с получением второго неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, содержащего второй побочный фторированный простой эфир,
перегонки второго неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира с получением при этом фторметил- 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира,
при этом производят регулировку по меньшей мере на одной из стадий, включая стадию взаимодействия 1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового спирта, фторида водорода и формальдегида или параформальдегида, и стадию взаимодействия первого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира с водным раствором щелочи или водой, причем регулировку на стадии взаимодействия 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта, фторида водорода и формальдегида или параформальдегида проводят при осуществлении первого газохроматографического анализа первого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира с использованием капиллярной колонки, содержащей сшитый цианопропил-метилфенилсиликон, для определения первого содержания первого побочного фторированного простого эфира с последующей регулировкой на этой стадии в зависимости от первого содержания для снижения первого содержания, а регулировку на стадии взаимодействия первого неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3 - гексафторизопропилового эфира с водным раствором щелочи или водой проводят при осуществлении второго газохроматографического анализа второго неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3 - гексафторизопропилового эфира с использованием капиллярной колонки, содержащей сшитый цианопропилметилфенилсиликон, для определения второго содержания второго побочного фторированного простого эфира с последующей регулировкой на этой стадии в зависимости от второго содержания для снижения второго содержания.
При изучении способа получения "севофлюрана", содержащего по меньшей мере три стадии, авторы провели изучение способа регулировки рабочих параметров каждой стадии, влияющих на содержание целевого вещества в неочищенном "севофлюране". При этом установлено, что способ регулировки позволяет получить достаточно достоверные данные анализа при использовании газового хроматографа со специальной разделительной колонкой и с предварительной обработкой образца. Таким образом и было сделано данное изобретение.
Рассмотрим следующие стадии.
(1) Стадия взаимодействия ГФИС, формальдегида или параформальдегида и фтористого водорода в присутствии серной кислоты.
(2) Стадия взаимодействия неочищенного "севофлюрана" с водным раствором щелочи и/или водой.
(3) Стадия перегонки неочищенного "севофлюрана".
Считается, что на каждой из указанных стадий могут образовываться побочные продукты с температурой кипения, близкой к температуре кипения "севофлюрана", которые трудно отделить и количественно определить с помощью газового хроматографа. При управлении технологическим процессом и качеством продукта чрезвычайно важно точно определять эти примеси.
Стадия 1 представляет собой стадию синтеза "севофлюрана", на которой в качестве побочных продуктов образуются различные фторированные эфиры. Такие примеси, как бисфторметиловый эфир, метил-1,1,1,3,3,3-гексафторметиловый эфир и т. п. , с температурами кипения, близкими к температуре кипения "севофлюрана", и образующие с ним азеотропы, могут представлять проблему при производстве "севофлюрана". Условия реакции определяются главным образом температурой реакции и соотношением компонентов в реакторе, содержащем ГФИС, формальдегид или параформальдегид, фторид водорода и серную кислоту. Давление не оказывает большого влияния на продукты реакции.
В качестве формальдегида можно, например, использовать параформальдегид, поскольку в этой форме он доступен в промышленности, и в описании данного изобретения в качестве формальдегида указаны формальдегид или параформальдегид. В качестве серной кислоты можно использовать дымящую серную кислоту, концентрированную серную кислоту с концентрацией по меньшей мере 80 мас. %.
Температура реакции не является очень существенной, но предпочтительно составляет от 30 до 80oC. Более предпочтительно она составляет от 50 до 70oC. В этом температурном интервале можно отогнать из реакционной системы полученный "севофлюран" вместе с побочными продуктами и непрореагировавшими исходными веществами. Поэтому он является предпочтительным. Если температура реакции высока, то возрастает выход бисфторметилового эфира, зависящий также и от других условий. Если же температура не превышает 30oC, реакция практически не идет. Соответственно, это не может быть предпочтительным.
Необходимо, чтобы фторид водорода был в избытке по отношению к ГФИС. Избыток должен составлять от 1 до 20 мол. по отношению к ГФИС предпочтительно от 6 до 10. Если он не превышает 1 моля на моль ГФИС, то уменьшается конверсия ГФИС. Если он выше 20 молей на моль ГФИС, то с точки зрения реакции проблем не возникает. Однако возрастает поток непрореагировавшего фторида водорода или увеличивается размер аппарата. Соответственно, это не является предпочтительным. Мольное соотношение (пара)формальдегида и ГФИС составляет от 0,5 до 5, предпочтительно от 0,8 до 2. Если оно ниже 0,5, то уменьшается конверсия ГФИС. Если оно выше 5, возрастает выход бисфторметилового эфира. Это не является предпочтительным. Мольное соотношение серной кислоты и ГФИС составляет от 0,5 до 20, предпочтительно от 0,9 до 3,0. Если оно меньше 0,5, то снижается скорость реакции. Допустимо, чтобы оно было выше 20. Однако это неэффективно.
Подбором указанных выше условий реакции можно снизить долю образующихся в качестве побочных продуктов фторированных простых эфиров - бисфторметилового эфира и метил-1,1,1,3,3,3-гексафторметилового эфира. Предпочтительно, чтобы соотношение бисфторметиловый эфир/"севофлюран" (здесь и далее - соотношение площадей соответствующих пиков на хроматограммах) не превышало 0,03, а соотношение метил-1,1,1,3,3,3-гексафторметиловый эфир/"севофлюран" не превышало 0,0003, лучше - 0,00005. Иначе говоря, возможно определить долю каждого компонента путем газохроматографического анализа газа на выходе из реактора на стадии синтеза, конденсированного продукта реакции в жидком виде, конденсированного жидкого продукта реакции в сепараторе или на выходе из него. При этом возможно подобрать условия реакции с учетом конверсии ГФИС.
На стадии 2 происходит взаимодействие неочищенного севофлюрана, содержащего кислотную составляющую, оставшуюся на стадии 1 или поданную для иных целей, с водой или водным раствором щелочи, при этом удаляют кислотную составляющую или растворяют и удаляют непрореагировавший ГФИС. Обычно используют соединения щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и т.п. Однако возможно также использовать соединения щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п.
Концентрация водного раствора щелочи, используемого для щелочной промывки, не является критической. Удобной для использования является концентрация от 0,001 до 10 мас. %. Температура обработки обычно составляет от 0 до 60oC. Необходимо обратить внимание на температуру обработки, поскольку "севофлюран" может разлагаться в зависимости от концентрации.
В этом случае в качестве продукта разложения наряду с другими фторированными простыми эфирами образуется фторметил-1,1,3,3,3- пентафторизопропениловый эфир. Этот эфир имеет температуру кипения, близкую к температуре кипения "севофлюрана". Поэтому невозможно отделить и количественно определить фторметил-1,1,3,3,3- пентафторизопропениловый эфир с помощью газового хроматографа с обычной колонкой. Однако при использовании аналитического метода, предложенного в данном изобретении, становится возможным количественное определение содержания фторметил-1,1,3,3,3- пентафторизопропенилового эфира в продукте реакции для регулирования, в зависимости от этого, подачи водного раствора щелочи и для уменьшения до минимума выхода побочных фторированных эфиров. В этом случае обычно предпочтительно, чтобы соотношение фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир/"севофлюран" не превышало 0,0003.
На стадии 3 достаточно провести обычную перегонку. Возможно, однако, использовать вещество, связывающее кислоту, и стабилизирующий агент для предотвращения образования кислоты.
В процессе получения "севофлюрана" эффективно дополнить его следующей стадией:
(4) Стадия взаимодействия неочищенного "севофлюрана", содержащего бистрифторметиловый эфир, с кислотами Брэнстеда, кислотами Льюиса или кислотами, закрепленными на смолах или аналогичными веществами (далее - кислоты или подобные вещества).
На стадии 4 можно удалить бисфторметиловый эфир. В качестве примеров кислот Бренстеда, кислот Льюиса или закрепленных на смоле кислот можно привести серную кислоту, дымящую серную кислоту, серный ангидрид, бромид водорода, йодид водорода, трифторуксусную кислоту, трифторметансерную кислоту, трифторид бора, тетрафторид титана, смолу "Nafion" (производства фирмы DuPont Со.) и т.п. Кислоты Брэнстеда или Льюиса используют в количестве от 0,2 до 20 молей на моль бисфторметилового эфира, содержащегося в неочищенном "севофлюране", предпочтительно, от 1 до 20 молей/моль. Если это соотношение меньше 0,2, невозможно полностью удалить бисфторметиловый эфир. Это не является предпочтительным. Использование избытка кислот не имеет существенных ограничений. Однако предпочтительно использовать меньшие количества кислот для ускорения операции разделения и щелочной промывки после обработки кислотой. Температура при проведении обработки составляет от 0 до 100oC, предпочтительно от 10 до 60oC, более предпочтительно от 20 до 40oC. Если она не превышает 0oC, обработка протекает долгое время. Если она превышает 100oC, происходит нежелательное разложение небольшой части "севофлюрана". При проведении обработки при давлении, близком к нормальному, наиболее предпочтительно, с точки зрения аппаратуры и отсутствия указанного выше разложения, проводить ее при температурах от 20 до 40oC, что близко к температуре окружающей среды.
При этой обработке предпочтительно подобрать температуру, длительность, давление в аппарате и соотношение неочищенного севофлюрана и кислоты так, чтобы соотношение бисфторметилового эфира и "севофлюрана" не превышало 0,0001, в зависимости от содержания бисфторметилового эфира в обрабатываемом "севофлюране".
Авторы изучили условия проведения газохроматографического анализа и предварительной обработки образца для обеспечения точного определения количества фторированных простых эфиров в севофлюране, что важно для подбора условий синтеза или обработки. При этом было установлено, что разделение и определение фторированных простых эфиров, образующихся в качестве побочных продуктов в неочищенном "севофлюране", возможно при проведении количественного анализа с помощью газового хроматографа с капиллярной колонкой, содержащей сшитый цианопропилметилфенилсиликон, после предварительной обработки пробы, в зависимости от ситуации, соединением щелочного металла или соединением щелочноземельного металла.
В производстве "севофлюрана" такие соединения, как ГФИС - исходное вещество, формаль, ацеталь и т.п. - побочные продукты, имеют высокие температуры кипения по сравнению с "севофлюраном". Поэтому необходимо проводить разделение при сравнительно высокой температуре для их анализа с помощью газового хроматографа. В этом случае капиллярные колонки, содержащие метилсиликон и фенилсиликон, эффективны, но они не пригодны для разделения низкокипящих компонентов, таких как бисфторметиловый эфир.
В то же время, известно, что большинство фторсодержащих органических соединений, таких как "севофлюран", имеют низкую температуру кипения, поскольку межмолекулярное взаимодействие мало из-за особенностей атома фтора. Большинство побочных продуктов при получении "севофлюрана" также являются фторорганическими соединениями, свойства большинства из которых близки свойствам севофлюрана. Поэтому с такой колонкой невозможно определить содержание фторсодержащих простых эфиров, образующихся в качестве побочных продуктов, с точностью, необходимой для управления технологическим процессом.
В частности, для контроля количества и управления процессом желательно, чтобы фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир (здесь и далее называемый также "аналог 1"), метил-1,1,1,3,3,3-гексафторметиловый эфир (здесь и далее также "аналог 2"), и бисфторметиловый эфир, являющиеся аналогами севофлюрана, были бы отделены от него, и чтобы одновременно можно было определить содержание исходного ГФИС и высококипящих аналогов, таких как ацеталь и формаль, образующихся в качестве побочных продуктов.
Капиллярные колонки из плавленого кварца бывают слабополярного, среднеполярного и сильнополярного типа в зависимости от типа содержащегося в них, сшивающего агента. На колонках сильнополярного типа невозможно определение высококипящих аналогов. Поэтому невозможно использование этих колонок при анализе севофлюрана. При использовании колонки слабополярного типа (например, колонки, содержащей сшитый фенилметилсилоксан) трудно разделить низкокипящие аналоги, и совершенно невозможно разделить аналоги 1 и 2 при обычном температурном режиме газохроматографического анализа. Поэтому необходимо улучшить степень разделения путем проведения анализа при низкой температуре, не превышающей комнатную температуру. Например, даже при проведении анализа при 10oC аналоги 1 и 2 разделяются с трудом. Кроме того, при таких условиях требуется повысить температуру до уровня, достаточного для испарения высококипящих веществ. Следовательно, необходимо специальное устройство, которое можно использовать как при низких, так и при высоких температурах. Это неэкономично.
Поэтому единственным типом колонок для данной цели может быть колонка среднеполярного типа. Однако даже на такой колонке крайне трудно разделить аналоги 1 и 2, или трудно определять высококипящие аналоги.
Кроме того, аналоги 1 и 2 можно разделить, например, на капиллярной колонке средней полярности, содержащей сшитый диизодецилфталат. Однако термостабильность сшивающего агента ограничена. Поэтому невозможно проводить анализ при высокой температуре и, следовательно, определять высококипящие аналоги. Для контроля процесса и качества продукции необходимо, чтобы степень разделения любых аналогов была по меньшей мере равна 2.
Авторы, однако, тщательно исследовали взможные колонки для одновременного разделения аналогов, веществ, получаемых из исходных соединений и "севофлюрана". В результате было установлено, что капиллярная колонка, содержащая сшитый цианопропилметил- фенилсилоксан. является особенно эффективной и имеет степень разделения, недостижимую на обычной капиллярной колонке из плавленого кварца.
В капиллярной колонке, содержащей сшитый цианопропилметилфенилсилоксан, внутренняя поверхность колонки из плавленого кварца покрыта цианопропилметилфенилсилоксаном с последующей его сшивкой. Такие колонки широко применяют при анализе тригалометанов, хлорсодержащих углеводородов, диоксина, остаточных хлорсодержащих препаратов агрохимии, и т.п. В качестве товарных продуктов можно упомянуть, например, Halomatics-624 производства фирмы Quadrex Со. Предпочтительно использование этих продуктов.
Степень разделения аналога 1, аналога 2, "севофлюрана" и ГФИС определяли при указанных ниже условиях. Результаты приведены в таблице. Степень разделения существенно превышает 2,0. Таким образом, установлено, что точность анализа достаточна для контроля качества и технологического процесса.
Условия анализа:
Газовый хроматограф: Hewlett Packard HP-5890 тип II.
Колонка Halomatics-624 (30 м • 0,32 мм внутр. диаметр • 3 мкм).
Температура колонки: от 40oC (сохраняется в течение 10 мин) до 200oC (скорость повышения температуры 10oC в минуту).
Температура испарителя: 200oC.
Газ-носитель: гелий, давление 40 кПа.
Объем пробы: 0,5 мкл.
Отношение деления потока: 1/80.
Детектор: ПИД, 200o.
Интегратор: Hewlett Packard HP-3396 тип II
Степень разделения, необходимая для количественного анализа, составляет по меньшей мере 2,0, и выражается следующей формулой:
Степень разделения = 2(T1-T2)/(W1+W2),
где T1 и Т2 - время удерживания компонентов 1 и 2, соответственно (мин);
W1 и W2 - ширина пиков 1 и 2, соответственно (мин).
Как правило, проба вещества при проведении фторирования содержит наряду с органическими веществами фторид водорода. Поэтому следует отметить, что при использовании капиллярной колонки, содержащей сшитый цианопропилметилфенилсилоксан, газовый хроматограф как аналитический прибор подвергается, коррозии. Очевидно, коррозии подвержены все части, контактирующие с пробой. Она особенно сильно проявляется в капиллярной колонке из плавленого кварца. Разрушение колонки вследствие коррозии приходит к нестабильности результатов анализа с течением времени.
Это явно вызвано присутствием фторида водорода. Поэтому эффективным является метод, в котором для удаления фторида водорода осуществляют взаимодействие пробы с агентом, связывающим фторид водорода, не реагирующим с органическими соединениями, в том числе с побочными продуктами, и не действующим на катализатор. Особенно эффективным оказалось взаимодействие пробы с соединениями щелочных металлов или щелочноземельных металлов перед ее вводом в газовый хроматограф с целью уменьшения содержания в ней фторида водорода с нескольких процентов до уровня (например, не более 100 млн.ч.), как правило, не влияющего на проведение газохроматографического анализа.
В качестве соединений щелочного металла предпочтительно использовать фторид натрия (NaF, температура плавления 995oC и фторид калия. В качестве соединений щелочноземельных металлов предпочтительно использовать соединения магния, например, карбонат магния, оксид магния, соединения кальция, например, карбонат кальция, хлорид кальция, гидроксид кальция, оксид кальция, соединения стронция, например, карбонат стронция, и соединения бария, например, карбонат бария.
Такой способ связывания фторида водорода можно применять, если "севофлюран" находится в жидкой фазе или в газовой фазе. В случае жидкой фазы взаимодействие проводят при температуре от 0 до 60oC. В случае газовой фазы его проводят при температуре от 0 до 300oC. В случае жидкой фазы применимы как периодический, так и непрерывный способы. В случае газовой фазы, как правило, легко применять непрерывный способ.
Механизмы реакции связывания фторида водорода соединением щелочного металла и соединением щелочноземельного металла различны. Для соединения щелочного металла он выражается схемой реакции
NaF + HF - NaF • HF; (тв.),
(CF3)2CHOH + (HCHO)n + HF - (CF3)2CHOCH2F + H2 O
Полученный "севофлюран" выходит из реактора вместе с непрореагировавшим фторидом водорода, ГФИС и другими веществами, затем конденсируется в водном конденсаторе 2, покрытом политетрафторэтиленом, температура в котором поддерживается равной 20oC, а затем его выделяют в сепараторе 3, покрытом политетрафторэтиленом.
Полученный "севофлюран" по каплям подают в сепаратор в слой ионообменной воды, поступающей через трубопровод, покрытый политетрафторэтиленом. При этом удаляют большую часть фторида водорода из органического слоя, а содержащий "севофлюран" (удельный вес 1,54) органический слой становится нижним слоем. В этом органическом слое "севофлюран" содержит около 0,1-0,2 мас. %. растворенной воды и около 1% фторида водорода. Этот неочищенный севофлюран из сепаратора по трубопроводу подают в промывную емкость. В середине этого трубопровода имеется пробоотборное отверстие, через которое отбирают пробы неочищенного "севофлюрана". Пробу неочищенного "севофлюрана" пропускают через гранулированный фторид натрия. Затем ее анализируют с помощью газового хроматографа (ГХ), соединенного с регулятором процесса (РП) 6, имеющего в качестве разделительной колонки капиллярную колонку, содержащую сшитый цианопропилметилфенилсилоксан. С помощью хроматографа определяют содержание бисфторметилового эфира и/или метил-1,1,1,3,3,3-гексафторметилового эфира. На основании полученной величины с помощью встроенной в РП арифметической цепи происходит оптимизация подачи ГФИС с помощью регулировки степени открытия насоса подачи ГФИС.
Органическую фазу из нижнего слоя сепаратора подают в промывочный аппарат 4, снабженный перемешивающим устройством 10, через трубопровод с покрытием из политетрафторэтилена, и при перемешивании промывают промывной водой (4% водным раствором каустической соды). Пробу неочищенного "севофлюрана" отбирают через пробоотборное отверстие на выходе из промывочного аппарата 4. Далее ее пропускают через гранулированный фторид натрия. Затем ее анализируют с помощью газового хроматографа (ГХ), соединенного с регулятором процесса (РП) 7, имеющего в качестве разделительной колонки капиллярную колонку, содержащую сшитый цианопропилметилфенилсилоксан, и определяют содержание фторметил- 1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира. На основании полученной величины с помощью встроенной в РП арифметической цепи происходит оптимизация подачи промывной жидкости с помощью регулировки степени открытия насоса подачи промывной жидкости.
Промытый "севофлюран" далее подают в дистиллятор 5 через трубопровод с покрытием из политетрафторэтилена, и отбирают севофлюран в качестве основной фракции после отгонки низкокипящего компонента.
На чертеже схематически изображен пример осуществления процесса получения "севофлюрана".
1 - реактор, 2 - конденсатор, 3 - сепаратор, 4 - промывочный аппарат, 5 - дистиллятор, 6 и 7- регуляторы процесса, 8 и 10 - мешалки, 9 - нагреватель.
Пример 1.
В реактор объемом 500 мл загружали 50 мл 98% серной кислоты, 100 г (5 молей) фторида водорода и 30 г (1 моль) параформальдегида. Реакционную смесь нагревали до 65oC. Затем по каплям подавали 134 г (0,8 моля) ГФИС в течение 2 ч. Полученные в ходе реакции пары конденсировали с использованием воды. При этом получено 140 г неочищенного "севофлюрана".
10 г неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира трижды экстрагировали 100 мл воды с последующим анализом с помощью ионного хроматографа при указанных ниже условиях. При этом было установлено, что в продукте содержится 1,2 мас. %. фторида водорода.
Условия анализа: Ионный хроматограф: Yokogawa IC-7000
Колонка: Exceilpak ICS-A35
Температура термостата: 40oC
Элюент: 4,4 ммоля Na2СО3 + 1,2 ммоля NaHCO3/л водного раствора
Промывная жидкость: 15 ммоль/л водного раствора H2SO4
К неочищенному "севофлюрану" добавляли равный объем гранул NaF. Смесь выдерживали без перемешивания 1 мин. Затем ее анализировали с помощью жидкостного хроматографа при тех же условиях. При этом было установлено, что концентрация фтористого водорода резко снизилась до 71 млн.ч.
Пример 2.
К 5 г полученного в примере 1 неочищенного "севофлюрана", содержащего 1,2 мас. %. фторида водорода, добавляли 0,13 г порошка NaF (1,0 моль на моль содержащегося в продукте фтористого водорода). Смесь встряхивали 30 секунд и фильтровали. Далее продукт трижды экстрагировали 10 мл воды. Затем определяли концентрацию фтористого водорода при тех же условиях, что и в примере 1. Установлено, что она составляла 45 млн.ч.
Пример 3.
К 5 г полученного в примере 1 неочищенного "севофлюрана", содержащего 1,2 мас. %. фторида водорода, добавляли 0,38 г порошка NaF (3,0 моль на моль содержащегося в продукте фтористого водорода). Смесь встряхивали 30 секунд и фильтровали. Далее продукт трижды экстрагировали 10 мл воды. Затем определяли концентрацию фтористого водорода при тех же условиях, что и в примере 1. Установлено, что она составляла 40 млн.ч.
Пример 4.
К 5 г полученного в примере 1 неочищенного "севофлюрана", содержащего 1,2 мас. %. фторида водорода, добавляли 0,13 г порошка KF (2,0 моль на моль содержащегося в продукте фтористого водорода). Смесь встряхивали 30 секунд и фильтровали. Далее продукт трижды экстрагировали 10 мл воды. Затем определяли концентрацию фтористого водорода при тех же условиях, что и в примере 1. Установлено, что она составляла 35 млн.ч.
Пример 5.
К 5 г полученного в примере 1 неочищенного "севофлюрана", содержащего 1,2 мас. %. фторида водорода, добавляли 0,66 г порошка CaCl2 (2,0 моль на моль содержащегося в продукте фтористого водорода). Смесь встряхивали 30 секунд и фильтровали. Далее продукт трижды экстрагировали 10 мл воды. Затем определяли концентрацию фтористого водорода при тех же условиях, что и в примере 1. Установлено, что она составляла 35 млн.ч.
Сравнительный пример 1.
К 5 г полученного в примере 1 неочищенного "севофлюрана", содержащего 1,2 мас. %. фторида водорода, добавляли 0,06 г порошка NaF (0,5 моль на моль содержащегося в продукте фтористого водорода). Смесь встряхивали 30 секунд и фильтровали. Далее продукт трижды экстрагировали 10 мл воды. Затем определяли концентрацию фтористого водорода при тех же условиях, что и в примере 1. Установлено, что она составляла 0,36%.
В результате описанной выше обработки концентрация фтористого водорода в неочищенном "севофлюране" составляла не выше 100 млн.ч., что, как полагают, не мешает проведению газохроматографического анализа. Поэтому после обработки проводили газохроматографический анализ неочищенного "севофлюрана".
Пример 6.
В стеклянную колбу объемом 100 мл помещали 20 г севофлюрана, полученного той же реакцией и в тех же условиях, что и в примере 1, и 12,5 4% водного раствора гидроксида натрия, и перемешивали с помощью магнитной мешалки при 40oC в течение 2 ч. Обработанный таким способом неочищенный "севофлюран" анализировали при указанных ниже условиях. Установлено, что содержание бисфторметилового эфира составляло 1,5%, фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира - 230 млн. ч., метил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира - 40 млн. ч. Каждая газовая хроматограмма была в достаточной степени отделена от других.
Условия анализа:
Газовый хроматограф: Hewlett Packard HP-5890 тип II.
Колонка Halomatics-624 (30 м • 0,32 мм внутр. диаметра • 3 мкм)
Температура колонки: от 40oC (сохраняется в течение 10 мин) до 200oC (скорость повышения температуры 10oC в минуту).
Температура испарителя: 200oC.
Газ-носитель: гелий, давление 40 кПа.
Объем пробы: 0,5 мкл.
Отношение деления потока: 1/80
Детектор: ПИД, 200oC.
Интегратор: Hewlett Packard HP-3396 тип II.
Пример 7.
Повторяли 30 раз анализ неочищенного "севофлюрана", содержащего 45 млн. ч. aторида водорода после обработки в условиях примера 2. При этом совершенно не было обнаружено снижения степени разделения и чувствительности, обусловленных разрушением колонки.
Сравнительный пример 2.
Проводили анализ полученного в примере 1 неочищенного севофлюрана, содержащего 1,2 мас. %. фторида водорода, при тех же условиях, что и в примере 6, без проведения какой-либо очистки для удаления фторида водорода. При повторном анализе пик на хроматограмме стал широким, что явно указывало на разрушение колонки. После этого проведение анализа стало невозможным. Газовый хроматограф с капиллярной колонкой, содержащей сшитый цианопропилметилфенилсиликон, в качестве разделительной колонки, имеет высокую эффективность при анализе побочных продуктов производства "севофлюрана". Перед анализом пробы с помощью газового хроматографа проводят ее взаимодействие с соединением щелочного металла или с соединением щелочноземельного металла. Таким образом удается снизить содержание в пробе фтористого водорода до уровня, не причиняющего видимого ущерба колонке. При внедрении этого аналитического метода можно очень легко определять содержание примесей в процессе производства "севофлюрана". В результате качество получаемого "севофлюрана" сохраняется на постоянном уровне.
Литература
1. Пат. США 4250334, C 07 C 41/01.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ОЧИСТКИ ФТОРМЕТИЛ-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПИЛОВОГО ЭФИРА | 1995 |
|
RU2109725C1 |
| СПОСОБ ОЧИСТКИ ФТОРМЕТИЛ-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПИЛОВОГО ЭФИРА | 1995 |
|
RU2109726C1 |
| СПОСОБ ОЧИСТКИ ФТОРМЕТИЛ-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПИЛОВОГО ЭФИРА | 1999 |
|
RU2169725C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕВОФЛУРАНА | 2017 |
|
RU2666536C1 |
| Способ получения гексафторизопропанола и фторметилгексафторизопропилового эфира (севофлурана) | 2016 |
|
RU2629366C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРГАЛОИДИРОВАННОГО ЦИКЛОПЕНТЕНА | 1998 |
|
RU2200729C2 |
| ДВУХСТАДИЙНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФТОРМЕТОКСИ)-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПАНА (СЕВОФЛУРАНА) | 2007 |
|
RU2368597C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРФТОРИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ | 2001 |
|
RU2289567C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС(ФТОРМЕТИЛОВОГО) ЭФИРА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИФТОРМЕТАНА | 1992 |
|
RU2114815C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ МОНОФТОРМЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ | 1998 |
|
RU2169724C2 |
В изобретении предложен способ количественного определения состава пробы, содержащей органическое соединение и непрореагировавший фторид водорода, без угрозы повреждения газового хроматографа, имеющего капиллярную колонку, содержащую сшитый цианопропилметилфенилсилоксан, с помощью которой можно разделить очень малые количества примесей и количественно определить непрореагировавшие исходные вещества и побочные продукты, имеющие температуры кипения в широком диапазоне. В изобретении также предложен способ контроля технологического процесса производства севофлюрана, отличающийся тем, что на одной из следующих стадий определяют содержание специфического компонента, являющегося переменной величиной, и в зависимости от этого содержания регулируют условия проведения этой стадии: 1) стадии взаимодействия 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта, формальдегида или параформальдегида и фтористого водорода в присутствии серной кислоты, 2) стадии взаимодействия неочищенного фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира с водным раствором щелочи и/или водой, 3) стадии перегонки неочищенного "севофлюрана". Технический результат данного изобретения выражается в повышении разрешающей способности способа количественного анализа и упрощении способа получения. 2 с. и 19 з.п.ф-лы, 1 ил., 1 табл.
| US 4350334 A1, 24.08.82 | |||
| В. М. Никитин,А. В. Гусаров, Р. Д. Якубов и С. М. Максимов | 0 |
|
SU277775A1 |
| US 4469898 A1, 04.09.84 | |||
| ПОРОШКОВЫЙ ЭЛЕКТРОД для НАПЛАВКИ | 0 |
|
SU368957A1 |
