СПОСОБ ОЧИСТКИ ФТОРМЕТИЛ-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПИЛОВОГО ЭФИРА Российский патент 1998 года по МПК C07C43/12 C07C41/42 C07C41/46 

Изобретение относится к способам очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, широко применяемого в качестве фармацевтического, особенно ингаляторного, анестетика. В частности, оно касается способа подавления разложения фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира в процессе дистилляции с получением при этом фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира высокой чистоты.

До настоящего времени фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир широко использовали в качестве безопасного ингаляторного анестетика.

Этот простой эфир можно получить, например, путем взаимодействия фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта, формальдегида и фтористого водорода. Полученный при этом фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропиловый эфир содержит различные примеси. Разработан способ удаления этих примесей с помощью обычных способов обработки, таких, как промывка кислотой, промывка щелочью, промывка водой и т.п.

Известен способ получения фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира [1], в котором полученный эфир подвергают очистке дистилляцией. Однако было установлено, что на стадии дистилляции фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира неочищенный фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир разлагается или диспропорционирует, поэтому его невозможно перегнать, и содержание в нем примесей возрастает. Иначе говоря, установлено, что при дистилляции происходит дегидрофторирование фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира, и в качестве новой примеси в нем постепенно образуется фторметил-1,1,1,3,3,3- пентафторизопропениловый эфир. Фторметил-1,1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир является продуктом разложения фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира и представляет собой летучее вещество, аналог фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, от которого его невозможно отделить ввиду того, что их точки кипения почти равны.

Наиболее близким к изобретению является способ удаления побочного фторированного олефина или аналогичной примеси из смеси полученного эфира и этой примеси [2]. Известный способ включает добавление аммиака или амина к указанной смеси с осуществлением реакции с побочным эфиром, после чего продукт подвергают дистилляции для отделения его от побочного эфира. Однако полученный таким способом целевой эфир, очищенный дистилляцией, имеет запах аммиака или амина. Такой запах крайне нежелателен в том случае, если эфир используют в качестве ингаляторного анестетика.

Таким образом, загрязнение целевого продукта, используемого в качестве ингаляторного анестетика, представляет собой серьезную проблему, при этом требуется срочное решение этой проблемы.

Для этого была тщательно исследована возможность создания такого способа дистилляции фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, в котором его разложение подавлено, не образуется фторметил-1,1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир и при этом отсутствует нежелательный запах.

Установлено, что можно подавить разложение фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира и получить с высокой степенью чистоты эфир, не содержащий фторметил-1,1,1,3,3,3 -пентафторизопропенилового эфира и не имеющий неприятного запаха, путем добавления вещества, выбранного из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, а также их гидрофосфаты, фосфаты, гидрокарбонаты, бораты или сульфиты, или соли щелочных металлов и уксусной кислоты, фталевой кислоты или борной кислоты, в твердом виде или в виде водного раствора, к фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловому эфиру с последующей его дистилляцией.

Таким образом была решена задача данного изобретения.

Иными словами, в изобретении предложен способ очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, отличающийся тем, что соединение, выбранное из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, а также их гидрофосфаты, фосфаты, гидрокарбонаты, бораты или сульсфиты, или соли щелочных металлов и уксусной кислоты, фталевой кислоты или борной кислоты, добавляют к фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропиловому эфиру с последующей дистилляцией.

Ингибиторами разложения фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира, используемыми в изобретении, являются гидроксиды, гидрофосфаты, фосфаты, гидрокарбонаты, бораты или сульфиты щелочных металлов, или соли щелочных металлов и уксусной кислоты, фталевой кислоты или борной кислоты. В качестве гидроксидов щелочных металлов используют NaOH, KOH и т.п. В качестве гидрофосфатов щелочных металлов используют гидрофосфаты или дигидрофосфаты щелочных металлов. Конкретно, это Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, K₂HPO₄, KH₄PO₄ и т. п. В качестве фосфатов щелочных металлов используют метафосфаты и полифосфаты щелочных металлов, а также ортофосфаты щелочных металлов. Конкретно, это Na₃PO₄, K₃PO₄, (NaPO₃)₃, (NaPO₃)₄, (KPO₃)₃, (KPO₃)₄ и т.п. В качестве гидрокарбонатов щелочных металлов используют NaHCO₃, KHCO₃ и т.п. В качестве боратов щелочных металлов используют дибораты, метабораты, тетрабораты, пентабораты, гексабораты и октабораты щелочных металлов и т.п. В частности, это NaBO₂, Na₂B₄O₇, NaB₅O₃, Na₂B₆O₁₀, Na₂BaO₁₈, Na₄B₂O₅, KBO₂, K₂B₄O₇,
KB₅O₈, K₂B₆O₁₀, K₂B₈O₁₈ и т.п. В качестве сульфитов щелочных металлов используют Na₂SO₃, K₂SO₃ и т.п. Кроме того, используют такие соли щелочных металлов и уксусной кислоты, как CH₃CCOONA, CH₃COOK и т.п. В качестве солей щелочных металлов и фталевой кислоты используют соли щелочных металлов и о-фталевой кислоты, м-фталевой кислоты или п-фталевой кислоты. Конкретно, это о-C₆H₄(COOK)(COOH), м-(C₆H₄(COOK), п-C₆H₄(COOK)(COOH), о-C₆H₄(COONa)(COOH),
м-C₆H₄(COONa)(COOH), п-C₆H₄(COONa)(COOH) и т.п. Предпочтительными из указанных добавок, особенно эффективно подавляющими разложение фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, являются NaHCO₃, Na₂B₄O₇, H₃BO₄,
C₆H₄(COOK)(COOH), Na₂SO₃, Na₂HPO₄, CH₃COONa, Na₃PO₄ и т.п. Самыми эффективными, наиболее предпочтительными добавками из них являются H₃BO₄, C₆H₄(CO-OK)(COOH), Na₂HPO₄, CH₃COONa и т.п.

В данном изобретении дистилляцию фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира проводят при добавлении указанных выше ингибиторов разложения. Эти вещества можно добавлять в виде твердого вещества или в виде водных растворов.

При добавлении в твердом виде эти ингибиторы разложения можно использовать в форме безводных веществ или в гидратированной форме. Агрегатное состояние этих веществ в момент подачи не играет большой роли и можно использовать вещества в любом виде, включая порошки, гранулы, хлопья или шарики. Однако для наибольшей эффективности предпочтительна наибольшая степень их измельчения, поскольку площадь поверхности возрастает и их диффузия облегчается. Поэтому наиболее предпочтительна порошкообразная форма.

При введении ингибитора разложения в виде твердого вещества количество этой добавки не слишком существенно. Предпочтительно оно составляет 0,01 - 10 мас.% в расчете на подлежащее обработке количество фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, более предпочтительно 0,05 - 5 мас. %, еще более предпочтительно 0,1 - 1 мас.%. Если количество добавки меньше указанного, нужная степень подавления разложения может не быть достигнута. Это не является предпочтительным. Если же оно больше указанного, то степень подавления разложения особенно не меняется, но с экономической точки зрения это менее выгодно. Таким образом, это не является предпочтительным.

Однако, как указано выше, при добавлении ингибитора разложения в твердом виде, например в форме порошка, в объеме системы образуется суспензия. Такой вариант не является предпочтительным. При использовании в крупнодисперсной форме, например в виде шариков, суспензия не образуется, но нужная степень подавления разложения может не быть достигнута. Таким образом, это не является предпочтительным. Поэтому, как указано ниже, более предпочтительно подавать ингибитор разложения в виде водного раствора.

При подаче ингибитора разложения в виде водного раствора его концентрация не имеет существенного значения. Она составляет от 0,01 мас.% до концентрации насыщенного раствора, предпочтительно 0,1 - 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас%. Если концентрация ниже указанной, то нужная степень подавления разложения может не быть достигнута и может оказаться необходимым добавить большее количество водного раствора для достижения необходимой степени подавления разложения. Поэтому такой вариант не является предпочтительным. Кроме того, при дистилляции фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира вода из куба также перегоняется. Поэтому при использовании водного раствора слишком высокой концентрации его концентрация возрастает, твердое вещество выпадает в осадок, и в объеме системы образуется суспензия. Такой вариант поэтому не является предпочтительным.

При введении ингибитора разложения в виде водного раствора количество этой добавки не имеет существенного значения. Однако следует выбрать достаточное количество добавки в соответствии с концентрацией водного раствора. Например, если концентрация водного раствора составляет 1 мас.%, то его количество составляет 1 - 200 мас.%, в расчете на обрабатываемый фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир, предпочтительно 3 - 100 мас.%, более предпочтительно 5 - 50 мас.%. Если количество агента меньше указанного, то нужная степень подавления разложения может не быть достигнута. Поэтому это не является предпочтительным. Если же оно выше указанного, степень подавления разложения существенно не меняется, но это менее выгодно с экономической точки зрения. Кроме того, это увеличивает объем дистиллята. Поэтому этот вариант не является предпочтительным.

Пример 1. В трехгорлую колбу объемом 30 мл с холодильником подавали 20,0 г фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира и 1,4 г(7 мас.%) в расчете на фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир водного раствора добавки с концентрацией 1 мас.%, после чего нагревали ее на масляной бане. Температуру масляной бани установили 110^oC и проводили нагревание с дефлегмацией. Накопление фторметил-1,1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира определяли методом газовой хроматографии через 4 и 3 ч. Результаты показаны в табл. 1.

Из данных табл. 1 видно, что в любом случае разложение фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира хорошо ингибировано и соответственно, образование фторметил-1,1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира эффективно подавлено. В частности, при использовании H₃BO₄, C₆H₄(COOK)(COOH), Na₂HPO₄ или CH₃COONa, содержание фторметил-1, 1, 1,3,3,3- пентафторизопропенилового эфира уменьшается, а разложение фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира полностью подавлено. Поэтому эти соединения являются особенно эффективными ингибиторами разложения.

Пример 2. Дистилляцию фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира проводили с использованием дистилляционной колонки высотой 4 м и внутренним диаметром 12 мм, заполненной спиралевидными стеклянными кольцами Рашига диаметром 3 мм и длиной 5 мм. В куб подавали фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир и 7 мас.% от его количества Na₂HPO₄ в виде водного раствора и проводили дистилляцию. Сначала флегму полностью возвращали в куб. Через час начинали отбор головного дистиллята с флегмовым числом 20. При достижении степени чистоты фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира по меньшей мере 99,0% начинали отбор основного дистиллята с флегмовым числом 10. Дистилляцию прекращали, когда прекращалась отгонка фторметил-1,1,1,3,3,3- гексафторизопропилового эфира при температуре масляной бани 105^oC, или когда степень чистоты фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира становилась меньше 99,0%. Результаты приведены в табл. 2. Анализ продуктов проводили методом газовой хроматографии.

Как видно из табл. 2, фторметил-1,1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир, содержащийся в исходном неочищенном фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловом эфире, удаляли отгонкой головной фракции при добавлении ингибитора разложения. Кроме того, основная фракция никогда не загрязняется фторметил-1,1,1,3,3,3-пентафторизопропениловым эфиром, образующимся при разложении фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира. Наконец, степень чистоты основной фракции составляет по меньшей мере 70%. Таким образом видно, что дистилляция проходит эффективно.

В соответствии с предложенным способом можно эффективно подавлять разложение при дистилляции фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, используемого в качестве ингаляторного анестетика, с получением при этом фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира высокой чистоты.

Предложен способ очистки фторметил- 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира путем добавления вещества, выбранного из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, а также их гидрофосфаты, фосфаты, гидрокарбонаты, бораты или сульфиты, или соли щелочных металлов и уксусной кислоты, фталевой кислоты или борной кислоты, к фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловому эфиру с последующей его ректификацией. Изобретение позволяет эффективно подавить разложение в процессе ректификации фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира, применяемого в качестве фармацевтического, особенно ингаляторного анестетика, и получить таким образом фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир высокой чистоты. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира путем дистилляции, отличающийся тем, что дистилляцию проводят в присутствии ингибиторов разложения, выбранных из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, а также их гидрофосфаты, фосфаты, гидрокарбонаты, бораты или сульфиты, или соли щелочных металлов и уксусной кислоты, фталевой кислоты или борной кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибиторов разложения используют NaHCO₃, Na₂B₄O₇, H₃BO₄, C₆H₄ (COOK)(COOH), Na₂So₃, Na₂HPO₄,
CH₃COON₂ или Na₃PO₄. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибиторов разложения используют H₃BO₄, C₆H₄ (COOK)(COOH), Na₂HPO₄ или CH₃COONa. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор разложения добавляют в виде водного раствора.