СПОСОБ ДЛЯ ПРОМЫВКИ КОНТЕЙНЕРА ДЛЯ ХРАНЕНИЯ СЕВОФЛУРАНА И СПОСОБ ДЛЯ ХРАНЕНИЯ СЕВОФЛУРАНА Российский патент 2019 года по МПК B08B9/08 B08B9/93 C07C43/12 A61L2/16 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу для промывки контейнера для хранения лекарственного средства и в частности фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира (севофлурана), который широко используется в качестве ингаляционного анестезирующего средства, а также к способу для хранения севофлурана.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир (севофлуран) широко используется в качестве безопасного ингаляционного анестезирующего средства. Как раскрыто в Патентном документе 1 (американский патент № 4250334), севофлуран может быть синтезирован путем добавления концентрированной серной кислоты и фтористого водорода к параформальдегиду, нагревания полученной реакционной смеси и добавления к этой смеси по каплям 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта (HFIP). Интересующее вещество (то есть севофлуран) может быть собрано вместе с непрореагировавшим веществом (например, HFIP) путем сбора газа, образуемого в реакционной системе.

[0003]

В вышеописанной реакции синтеза севофлурана производятся различные побочные продукты. Эти побочные продукты могут быть отделены или удалены вместе с непрореагировавшим веществом (например, HFIP) посредством, например, стадий контактирования севофлурана с «кислотой Брэнстеда, такой как концентрированная серная кислота, кислотой Льюиса или кислотой, иммобилизированной к смоле и т.п.» (см. Патентный документ 2: японский патент № 2786106), контактирования севофлурана с «основным водным раствором, таким как водный раствор гидроксида натрия» (см. Патентный документ 3: японский патент № 4087488), и «выполнения дистилляции и/или очистки севофлурана в присутствии ингибитора разложения, такого как гидрофосфат натрия» (см. Патентный документ 4: японский патент № 2786108). Соответственно, может быть получен севофлуран высокой чистоты. Также известно, что стабильность севофлурана при длительном хранении может быть значительно улучшена с помощью добавления небольшого количества воды (от 206 частей на миллион до 1400 частей на миллион) к очищенному таким образом севофлурану (севофлурану высокой чистоты) (см. Патентный документ 5: японский патент № 3664648).

[0004]

Между тем Патентный документ 6 (японский патент № 3183520) раскрывает, что в качестве контейнера для хранения севофлурана может использоваться контейнер, сделанный из стекла, пластмассы, стали и т.п. Патентный документ 7 (японский патент № 3524060) раскрывает, что для такого контейнера предпочтительно используются конкретные пластмассовые элементы из полиэтиленнафталата, полиметилпентена, полипропилена, полистирола и т.п., а Патентный документ 8 (японский патент № 5801024) раскрывает, что в качестве контейнера для хранения предпочтительно может использоваться алюминиевый контейнер с инертным покрытием из лака или эмали.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0005]

Поскольку севофлуран представляет собой эфир в форме летучей жидкости, в качестве контейнера для хранения севофлурана используется герметично закрывающийся контейнер.

[0006]

В частности, общепринято использовать крупный герметично закрывающийся контейнер (например, контейнер с внутренним объемом 500 дм³) в качестве контейнера для хранения при поставках и транспортировке севофлурана как «активного фармацевтического ингредиента». По сути такой крупный герметично закрывающийся контейнер является очень дорогим, и поэтому его необходимо использовать многократно для ряда партий. В частности, севофлуран производится как активный фармацевтический ингредиент, помещается в такой крупный герметично закрывающийся контейнер, а затем отгружается. Потребитель выполняет стадию потребления севофлурана (называемую также стадией оценки качества севофлурана в качестве лекарственного средства и распределения севофлурана в качестве лекарственного средства в стеклянные ампулы и т.п.), а затем возвращает изготовителю контейнер для хранения, содержащий небольшое количество севофлурана. Изготовитель заполняет контейнер вновь синтезированным севофлураном для новой партии и снова отгружает продукт.

[0007]

Здесь, если севофлуран поставляется в качестве активного фармацевтического ингредиента, герметично закрывающийся контейнер заполняется севофлураном, который составляет значительную часть активного фармацевтического ингредиента, что предпочтительно означает, что газовая фаза (то есть, пустота в контейнере) заполняется инертным газом (например, газообразным азотом). Более предпочтительно, на основе раскрытия Патентного документа 5, небольшое количество воды (от 206 до 1400 частей на миллион) добавляется в качестве стабилизатора к севофлурану, так, чтобы севофлуран находился в условиях с улучшенной стабильностью. В таких строго управляемых условиях севофлуран является весьма устойчивым, и, следовательно, он не является веществом, которое может легко разлагаться.

[0008]

Однако после того, как севофлуран подвергается стадии потребления, небольшое количество севофлурана в жидкой или газообразной форме остается в контейнере для хранения севофлурана и сосуществует с газовой фазой (инертным газом или воздухом) с относительно большим объемом до тех пор, пока контейнер для хранения севофлурана не будет возвращен изготовителю. После того, как севофлуран остается в таких условиях в течение длительного периода времени, он может вести себя иначе, чем севофлуран в обычном состоянии, «помещенный в герметично закрывающийся контейнер». В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что если севофлуран в жидкой фазе находился в контакте с большим количеством сушащего газа в течение длительного периода времени, влага, находящаяся в севофлуране, предпочтительно испаряется, что приводит к другому поведению жидкого севофлурана, обусловленному постепенным уменьшением содержания влаги (см. «Справочный пример 1» ниже).

[0009]

Тем временем, как раскрыто в Патентном документе 5 и описано в Примерах ниже, когда севофлуран находится в жестких условиях, в то время как содержание влаги в нем является очень малым, часть севофлурана может преобразовываться в соединение аналога, которое называется «полиэфиром» (обычно «полиэфиром 1» или «полиэфиром 2», которые показаны ниже).

[0010]

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 1>

1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-[[2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этокси]метокси]пропан

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 2>

2,2'-[оксибис(метиленокси)]бис[1,1,1,3,3,3-гексафторпропан]

[0011]

Поскольку севофлуран представляет собой лекарственное средство (анестезирующее средство), такой продукт превращения не должен содержаться в севофлуране для следующей партии, даже если содержание этого продукта превращения является очень малым. Следует отметить, что «Официальная монография о севофлуране» японской Фармакопеи семнадцатого издания (JP17) на стр.996 указывает, что концентрация, основанная на площади пика газовой хроматографии для каждой примеси, отличающийся от севофлурана и гексафторизопропилметилового эфира в продукте севофлурана, не должна превышать 25 частей на миллион для каждого соединения, и общая концентрация примесей не должна превышать 50 частей на миллион. В дополнение к этому считается, что такие «примеси» являются главным образом побочными продуктами, образующимися во время синтеза севофлурана и стадий очистки. Таким образом предполагается, что такие примеси не являются соединениями, которые образуются из севофлурана предыдущей партии в контейнере для хранения.

[0012]

Кроме того, может потребоваться относительно длительный период времени (например, 6 месяцев) для того, чтобы возвратить контейнер для хранения изготовителю из-за проблем с транспортировкой после завершения «стадии потребления».

[0013]

Севофлуран изначально является весьма устойчивым соединением. Однако с учетом вышеупомянутых обстоятельств может оказаться невозможным предотвратить нежелательные побочные реакции после завершения «стадии потребления» до момента возврата контейнера. По этой причине для того, чтобы уверенно гарантировать качество севофлурана, когда изготовитель повторно заполняет контейнер с севофлураном для новой партии, чрезвычайно необходимо хорошо промыть внутреннюю часть контейнера для того, чтобы полностью смыть севофлуран, оставшийся в контейнере от предыдущей партии.

[0014]

Кстати сказать, в качестве способа для промывки внутренности контейнера для жидкости (такой как жидкое соединение или жидкая композиция) часто выполняется промывка «жидкостью, идентичной хранящейся жидкости». Такая операция промывки обычно называется «ополаскиванием», которое широко используется в способах промывки контейнеров, в частности предназначенных для анализа раствора. В случае севофлурана, как это можно ожидать, исходя из того факта, что каждое из вышеупомянутых соединений аналога (полиэфир 1 и полиэфир 2) имеют общую базовую структуру с севофлураном, эти аналоги имеют высокое сродство к севофлурану. Поэтому авторы настоящего изобретения предположили, что ополаскивание «очищенным севофлураном» (также называемое «ополаскивание севофлураном») является особенно предпочтительным. Такой метод промывки использовался много лет в производстве.

[0015]

Однако для того, чтобы выполнить «ополаскивание севофлураном» до полного удаления примесей и уверенно гарантировать такое удаление, в принципе необходимо многократно повторить «ополаскивание севофлураном». Это неизбежно вызывает увеличение потребления «севофлурана». Поскольку «севофлуран» является дорогим продуктом, «ополаскивание севофлураном» приводит к нецелевому использованию ресурсов, что является экономически неблагоприятным фактором. Таким образом, существует потребность в разработке способа промывки, который мог бы заменить такой способ ополаскивания.

[0016]

В большинстве случаев в качестве способа для промывки контейнера известен «способ использования органического растворителя в качестве промывочной жидкости». Однако севофлуран представляет собой «ингаляционное анестезирующее средство», и поэтому он не должен смешиваться даже с небольшим количеством органического растворителя. Примеры растворителей, имеющих высокое сродство к севофлурану и его аналогам, включают в себя метанол, ацетон и диэтиловый эфир. Эти примеры представляют собой растворители, имеющие относительно низкую температуру кипения. Такие растворители можно считать легко удаляемыми посредством сушки. Однако на практике довольно трудно промыть контейнер для хранения севофлурана с использованием вышеописанных растворителей. В частности, фактически возможно удалить значительную часть такого органического растворителя после промывки контейнера для хранения этим растворителем и подачи горячего воздуха в контейнер для хранения или создания вакуума в контейнере для хранения. Если контейнер, который обработан такими средствами сушки, заполняется севофлураном из новой партии, небольшой пик растворителя может быть обнаружен вместе с пиком севофлурана на газовой хроматограмме (более подробно см. «Сравнительный пример 1» ниже). Если органический растворитель будет обнаружен в севофлуране новой партии, то соответствующий продукт будет отвергнут.

[0017]

Таким образом, использование вышеупомянутых органических растворителей в качестве промывочной жидкости для «фармацевтического продукта севофлурана», который не должен содержать примесь даже на уровне миллионных долей, может увеличить затраты на контроль качества. Таким образом, использование таких растворителей никогда не было предпочтительным.

[0018]

С учетом вышеизложенных обстоятельств задачей настоящего изобретения является предложить новый способ для промывки контейнера для хранения севофлурана.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0019]

В результате интенсивных исследований для решения поставленной задачи авторы настоящего изобретения нашли превосходный способ для промывки использованного «контейнера для хранения севофлурана» с помощью «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента». В частности, настоящее изобретение относится к способу для промывки использованного «контейнера для хранения севофлурана», содержащему стадии:

создания такого состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения (стадия A);

контактирования жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана в таком состоянии, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения после стадии A, и дренирование жидкости из контейнера для хранения, пока она остается жидкостью (стадия B); и

введение сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы дренировать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения после стадии B (стадия C).

[0020]

В соответствии с настоящим изобретением «контейнер для хранения севофлурана», который является объектом для промывки (то есть, использованный выше «контейнер для хранения севофлурана») является контейнером для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий, и который был подвергнут стадии потребления по меньшей мере части севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии (обычно, по существу всего или всего севофлурана, помещенного в контейнер).

[0021]

Настоящее изобретение характеризуется описанной выше «стадией А», то есть стадией создания такого состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения. За счет выполнения «стадии А» возможно непрерывно поддерживать внутреннюю стенку контейнера для хранения севофлурана в контакте с молекулами севофлурана, позволяя тем самым эффективно выполнять промывку с помощью «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» на стадии B.

[0022]

В частности, была предпринята попытка позволить контейнеру для хранения севофлурана (в частности, его внутренней стенке) иметь сродство к молекулам севофлурана с помощью «стадии А», обеспечить контакт «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» с внутренней стенкой контейнера для хранения в таком состоянии, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения, на «стадии B», а затем дренировать жидкость из контейнера для хранения. В результате это было выяснено, что промывка может быть достигнута до такой степени, что в промытом контейнере не остается по существу ни севофлурана, ни гидрофобных «полиэфира 1 и полиэфира 2» (то есть достигается их концентрация меньше чем 1 часть на миллион). Кроме того, было найдено, что даже после многократного повторного использования контейнера для хранения севофлуран, полиэфир 1 и полиэфир 2 не накапливаются в контейнере для хранения (см. «Примеры» ниже).

[0023]

Кроме того, авторы настоящего изобретения попытались провести стадию промывки, соответствующую «стадии B», помещая севофлуран в жесткие условия намеченным образом в контейнере для хранения для того, чтобы принудительно преобразовать часть севофлурана в «полиэфир 1 и полиэфир 2», и сохраняя полученный «севофлуран, содержащий растворенные в нем полиэфиры в относительно высоких концентрациях» в контейнере для хранения. В результате авторы настоящего изобретения нашли, что возможно вымыть из контейнера для хранения севофлурана не только севофлуран, но также и «полиэфир 1 и полиэфир 2», получаемые в качестве побочных продуктов, с использованием «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», до уровня ниже предела чувствительности, составляющего 1 часть на миллион для газовой хроматографии (FID). В частности авторы настоящего изобретения нашли, что возможно использовать «жидкость, по существу состоящую из воды» в качестве «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» особенно предпочтительным образом. Таким образом, авторы настоящего изобретения подтвердили, что севофлуран может быть дренирован из системы до такой степени, что ни севофлуран, ни «полиэфир 1 и полиэфир 2» не смогут быть обнаружены (до уровня ниже 1 части на миллион), путем промывки контейнера для хранения, содержащего «севофлуран, содержащий растворенные в нем полиэфир 1 и полиэфир 2», несколько раз «жидкостью, по существу состоящей из воды» как описано в Примерах ниже.

[0024]

Севофлуран представляет собой эфир с фторсодержащей цепью. Кроме того, севофлуран представляет собой вещество, имеющее низкую полярность, и таким образом он имеет низкое сродство к воде. Как раскрыто в Патентном документе 5, севофлуран может быть смешан с небольшим количеством воды, улучшая тем самым стабильность севофлурана, что известно как конкретный эффект. Однако верхний предел количества воды, которое может быть смешано с севофлураном, составляет приблизительно 1400 частей на миллион. Если количество воды превышает этот уровень, вода и севофлуран имеют тенденцию сильно отталкиваться друг от друга.

[0025]

Кроме того, описанные выше «полиэфир 1 и полиэфир 2» содержат больше атомов углерода, чем севофлуран, и поэтому они имеют повышенные гидрофобные характеристики. Таким образом, каждый из полиэфира 1 и полиэфира 2 является веществом, имеющим большую полярность (более сильную гидрофобность), чем севофлуран.

[0026]

В большинстве случаев «вода» представляет собой жидкость, имеющую очень высокую полярность (диэлектрическая постоянная воды приблизительно равна 80), и поэтому она имеет низкое сродство к органическим соединениям (и особенно к соединениям, имеющим низкую полярность и содержащим много атомов углерода). По этой причине считалось, что «вода» является очевидно неподходящей промывочной жидкостью для промывки от севофлурана и его аналогов. В частности, считалось, что, когда вода используется в качестве промывочной жидкости, севофлуран, и особенно «полиэфир 1 и полиэфир 2», имеющие более низкую полярность, чем севофлуран, остаются на внутренней стенке контейнера для хранения.

[0027]

Тем не менее, авторы настоящего изобретения нашли, что «аналоги севофлурана (полиэфир 1 и полиэфир 2)», остающиеся на внутренней стенке контейнера, могут быть эффективно смыты с помощью «воды», которая рассматривалась как неподходящая промывочная жидкость (причем до такой степени, что эти аналоги могут быть смыты до уровня, удовлетворяющего требованиям контроля качества лекарств). Это было неожиданным даже для специалистов в данной области техники. Одна возможная причина этого заключается в том, что поскольку севофлуран может быть растворен в небольшом количестве воды, «севофлуран», остающийся в виде паров в контейнере, так или иначе взаимодействует с «водой», позволяя смеси севофлурана и воды эффективно смывать «полиэфиры» с внутренней стенки контейнера. (После того, как авторы настоящего изобретения достигли настоящего изобретения, они повторно изучили библиографию и обнаружили, что японский патент № 3612590 раскрывает, что «полиэфир 1» образует азеотропную смесь с бутанолом. Кроме того, японский патент № 5244109 раскрывает экспериментальный пример, в котором композиция органического соединения, включающая «полиэфир 1», смывалась водой (Пример 3); однако содержание «полиэфира 1» оставалось неизменным до и после промывки водой. Обе ссылки просто подтверждают тот факт, что «полиэфир 1» представляет собой вещество, имеющее очень низкое сродство к воде.)

Следует отметить, что использованный «контейнер для хранения севофлурана» (то есть контейнер для хранения севофлурана, подвергнутый стадии потребления), обычно не подвергается воздействию «жесткой среды» во время фактического введения севофлурана. Поэтому считается, что севофлуран в «использованном контейнере» вряд ли будет преобразовываться в его аналоги, такие как описанные выше «полиэфир 1 и полиэфир 2». Однако, поскольку севофлуран используется в качестве лекарственного средства, контроль качества должен всегда выполняться для наихудшего сценария. В частности, существенным является полностью дренировать севофлуран из контейнера для хранения к моменту заполнения севофлураном из следующей партии, даже в том случае, если этот севофлуран преобразуется в полиэфир 1 и полиэфир 2 по каким-либо причинам. Таким образом, необходимо промывочное средство для того, чтобы полностью устранить связанные с продуктом севофлурана риски и с уверенностью гарантировать качество севофлурана.

[0028]

Авторы настоящего изобретения нашли, что «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» и особенно «жидкость, по существу состоящая из воды» может предпочтительно использоваться в качестве промывочного средства, позволяя тем самым стабильно выполнять промывку контейнера много раз, в достаточной степени гарантируя при этом качество, требуемое для фармацевтических продуктов. Соответственно, производственные затраты по сравнению с обычной промывкой контейнеров для хранения севофлурана могут быть значительно снижены.

[0029]

В соответствии с настоящим изобретением выражение «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента», относится к «однослойной жидкости, содержащей 50 мас.% или больше воды». В частности, такая жидкость предпочтительно представляет собой либо «жидкость, образующую единственный слой, состоящий из смеси воды и неводной жидкости», либо «жидкость, по существу состоящую из воды». «Жидкость, по существу состоящая из воды», является особенно предпочтительной. Таким образом, авторы настоящего изобретения нашли, что даже «жидкость, по существу состоящая из воды», может использоваться для промывки контейнера так, чтобы промывка могла быть выполнена до уровня, сопоставимого с «ополаскиванием севофлураном».

[0030]

Операция промывки, используемая в настоящем документе, особенно не ограничивается. Однако предпочтительно выполнять эту операцию путем непосредственного впрыскивания «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» на внутреннюю стенку контейнера для хранения с использованием распылительного сопла. Особенно предпочтительно, чтобы температура жидкости была относительно высокой, от 60°C до 90°C.

[0031]

Настоящее изобретение также характеризуется выполнением стадии введения сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы дренировать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения (стадия C) после вышеописанной стадии B.

[0032]

Вышеописанная стадия C позволяет дренировать из контейнера часть «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», использованной для промывки контейнера для хранения севофлурана, которая прилипает к (остается на) внутренней стенке контейнера, вместе с сушильным газом, высушивая тем самым внутреннюю стенку контейнера. В дополнение к этому, пары севофлурана могут оставаться в газовой фазе контейнера для хранения после стадии B. Однако такие пары севофлурана могут полностью дренироваться из контейнера путем выполнения стадии C. Это позволяет контейнеру для хранения быть подходящим для повторного заполнения севофлураном из новой партии.

[0033]

Возможно произвести «фармацевтический продукт севофлурана, помещенный в контейнер» путем выполнения стадии заполнения севофлураном из новой партии с использованием контейнера для хранения севофлурана, подвергнутого «стадии промывки контейнера для хранения севофлурана (первая стадия)», включающей в себя вышеописанные стадии А - C.

[0034]

Кроме того, возможно устойчиво хранить произведенный «фармацевтический продукт» на последующей «стадии хранения» (третья стадия).

[0035]

Настоящее изобретение также является выгодным по следующим причинам. Когда «ополаскивание севофлураном» выполняется без промывки «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента», необходимо заполнить контейнер севофлураном из новой партии как можно скорее после «ополаскивания севофлураном» (обычно в течение одного месяца) с точки зрения управления стадией. Причина этого заключается в том, что состояние, в котором «относительно небольшое количество севофлурана остается в контейнере для хранения большой емкости», более или менее отличается от состояния, в котором «контейнер для хранения заполнен предопределенным объемом севофлурана» при отгрузке продукта с точки зрения среды, как было упомянуто выше, и поэтому предпочтительно не позволять севофлурану оставаться в таком состоянии в течение излишне длительного периода времени.

[0036]

Таким образом, если выполняется «ополаскивание севофлураном», наилучшим способом с точки зрения контроля качества является закончить стадию заполнения контейнера севофлураном из новой партии сразу же, как только будет закончено ополаскивание.

[0037]

Тем временем, когда промывка «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента» выполняется в соответствии с настоящим изобретением, в контейнере нет по существу никакого севофлурана или побочного продукта. В этом случае, даже если контейнер заполняется севофлураном из новой партии после того, как контейнер был оставлен в течение длительного периода времени после завершения стадии промывки (например, на 6 месяцев), никаких проблем не возникнет. В частности, также возможно «промывать контейнер» и «заполнять контейнер севофлураном из новой партии» в различные моменты времени, что значительно увеличивает степень свободы для каждой стадии.

[0038]

Как было указано выше, авторы настоящего изобретения нашли, что контейнер для хранения севофлурана может быть промыт с использованием «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», что оказалось неожиданно выгодным. Это привело к завершению изобретений настоящей патентной заявки.

[0039]

В частности, настоящее изобретение охватывает следующие изобретения.

[0040]

[Изобретение 1]

Способ для промывки контейнера для хранения севофлурана, в котором

контейнер для хранения представляет собой контейнер для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий, и который был подвергнут стадии потребления по меньшей мере части севофлурана из предыдущей партии, помещенного в контейнер для хранения,

причем этот способ содержит стадии:

создания такого состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения (стадия A);

контактирования жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана в таком состоянии, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения после стадии A, и дренирование жидкости из контейнера для хранения, пока она остается жидкостью (стадия B); и

введение сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы дренировать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения после стадии B (стадия C).

[0041]

[Изобретение 2]

Способ промывки в соответствии с Изобретением 1, в котором состояние, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения на стадии A, является состоянием, которое достигается путем потребления на стадии потребления севофлурана по существу всего жидкого севофлурана из контейнера для хранения, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии, а затем герметичного запечатывания контейнера для хранения, позволяя по меньшей мере части паров севофлурана оставаться в газовой фазе в контейнере для хранения.

[0042]

[Изобретение 3]

Способ промывки в соответствии с Изобретением 1, в котором состояние, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения на стадии A, является состоянием, которое достигается путем потребления на стадии потребления севофлурана части жидкого севофлурана из контейнера для хранения, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии, а затем герметичного запечатывания контейнера для хранения.

[0043]

[Изобретение 4]

Способ промывки в соответствии с любым из Изобретений 1-3, в котором жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента, является жидкостью, по существу состоящей из воды.

[0044]

[Изобретение 5]

Способ промывки в соответствии с любым из Изобретений 1-4, в котором для обеспечения контакта жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана на стадии B эта жидкость впрыскивается непосредственно на внутреннюю стенку контейнера для хранения с использованием средства впрыскивания жидкости.

[0045]

[Изобретение 6]

Способ промывки в соответствии с Изобретением 5, в котором температура жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента, составляет при впрыскивании от 60°C до 90°C.

[0046]

[Изобретение 7]

Способ промывки в соответствии с любым из Изобретений 1-6, в котором часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения изготавливается по меньшей мере из одного материала, выбираемого из группы, состоящей из нержавеющей стали, полимерного покрытия и стекла.

[0047]

[Изобретение 8]

Способ промывки в соответствии с Изобретением 7, в котором часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения изготавливается из нержавеющей стали.

[0048]

[Изобретение 9]

Способ промывки в соответствии с любым из Изобретений 1-8, в котором сушильный газ на стадии C является сухим воздухом с температурой от 30°C до 150°C.

[0049]

[Изобретение 10]

Способ промывки в соответствии с любым из Изобретений 1-9, в котором стадия C включает в себя подтверждение того, что сушильный газ, выходящий из контейнера для хранения, имеет точку росы, равную или меньше, чем предопределенная температура.

[0050]

[Изобретение 11]

Способ для промывки контейнера для хранения севофлурана, в котором

контейнер для хранения представляет собой контейнер для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий, и который был подвергнут стадии потребления по меньшей мере части севофлурана из предыдущей партии, помещенного в контейнер для хранения,

причем этот способ содержит стадии:

создания такого состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения, путем герметичного закрытия контейнера для хранения, позволяя при этом по меньшей мере части паров севофлурана оставаться в газовой фазе в контейнере для хранения после потребления севофлурана на стадии потребления севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии (стадия a);

прямого распыления жидкости, по существу состоящей из воды, на внутреннюю стенку контейнера для хранения с использованием распылительного сопла для того, чтобы обеспечить контакт этой жидкости с внутренней стенкой в таком состоянии, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения после стадии a, а затем дренирования жидкости из контейнера для хранения в то время как жидкость остается жидкостью (стадия b); и

введения сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы дренировать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения после стадии b, а также подтверждения того, что точка росы сушильного газа, выходящего из контейнера для хранения, является равной или ниже, чем предопределенная температура (стадия c),

причем в результате выполнения стадий а - c севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2), описываемые следующими формулами, по существу не обнаруживаются в контейнере для хранения:

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 1>

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 2>

[0051]

[Изобретение 12]

Способ промывки в соответствии с Изобретением 11, в котором часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения изготавливается из нержавеющей стали, и температура жидкости, по существу состоящей из воды, составляет от 60°C до 90°C.

[0052]

[Изобретение 13]

Способ промывки в соответствии с любым из Изобретений 1-12, в котором стадия B или стадия b включает в себя стадию промывки контейнера для хранения с использованием очищенного севофлурана.

[0053]

[Изобретение 14]

Способ для производства фармацевтического продукта, который является севофлураном, помещенным в контейнер для хранения, содержащий заполнение контейнера для хранения, промытого с помощью способа в соответствии с любым из Изобретений 1-13 севофлураном из новой партии.

[0054]

[Изобретение 15]

Способ промывки в соответствии с Изобретением 14, в котором жидкая композиция севофлурана, помещаемая в контейнер для хранения из новой партии, анализируется с помощью газовой хроматографии.

[0055]

[Изобретение 16]

Фармацевтический продукт севофлурана, помещенный в контейнер для хранения, который производится с помощью способа в соответствии с Изобретением 14 или 15.

[0056]

[Изобретение 17]

Способ для хранения севофлурана, содержащий следующие стадии 1-3:

1-я стадия промывки контейнера для хранения севофлурана с помощью способа в соответствии с любым из Изобретений 1-13;

2-я стадия заполнения контейнера для хранения севофлураном из новой партии после промывки; и

3-я стадия хранения контейнера для хранения севофлурана после его заполнения.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0057]

Настоящее изобретение выгодно тем, что возможно эффективно промыть использованный «контейнер для хранения севофлурана» с помощью недорогой жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента. Таким образом, промывка может быть выполнена до такой степени, что по существу ни севофлуран, ни его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2) не могут быть обнаружены в контейнере для хранения.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением возможно отдельно выполнять стадию промывки контейнера для хранения и последующую стадию заполнения контейнера для хранения севофлураном, позволяя тем самым увеличить степень свободы для каждой стадии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0058]

[Фиг. 1] Фиг. 1 иллюстрирует соотношение «способа для промывки использованного контейнера для хранения, содержащего севофлуран», «способа для производства фармацевтического продукта севофлурана, помещенного в контейнер для хранения», а также «способа для хранения севофлурана».

[Фиг. 2] Фиг. 2 иллюстрирует один предпочтительный вариант осуществления «стадии B» на 1-й стадии.

[Фиг. 3] Фиг. 3 показывает схематический вид «сопла <a>», используемого в «стадии B» на 1-й стадии.

[Фиг. 4] Фиг. 4 иллюстрирует один предпочтительный вариант осуществления «стадии С» на 1-й стадии.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0059]

Настоящее изобретение подробно описывается ниже. Область охвата настоящего изобретения не является ограниченной следующими описаниями. Следовательно, различные модификации могут быть сделаны подходящим образом в вариантах осуществления, отличающихся от нижеописанных вариантов осуществления, без отступлений от области охвата и духа настоящего изобретения.

Это описание включает в себя часть или все содержание, раскрытое в описании и/или чертежах японской патентной заявки № 2016-215676, которая является приоритетным документом настоящей патентной заявки. В дополнение к этому, все публикации, такие как документы предшествующего уровня техники, отложенные патентные заявки, патентные публикации и другая патентная литература, цитируемые в настоящем документе, являются включенными в настоящий документ посредством ссылки.

[0060]

Каждое из изобретений настоящей патентной заявки включает в себя следующие стадии с 1-й по 3-ю (см. Изобретение 17).

1-я стадия: стадия промывки «контейнера для хранения севофлурана» «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента»

2-я стадия: стадия заполнения контейнера для хранения севофлураном из новой партии после завершения 1-й стадии

3-я стадия: стадия хранения контейнера для хранения севофлурана, заполненного севофлураном, после 2-й стадии.

[0061]

Среди изобретений настоящей патентной заявки «изобретение способа промывки» определяется как включающее в себя «1-ю стадию», описанную выше как составляющая особенность. В частности, «1-я стадия» включает в себя стадии со «стадии А» по «стадию C».

[0062]

«Изобретение способа производства» определяется как включающее в себя «1-ю стадию» и «2-ю стадию» как составляющие особенности.

[0063]

«Изобретение способа хранения» определяется как включающее в себя описанные выше «1-ю стадию», «2-ю стадию» и «3-ю стадию» как составляющие особенности.

[0064]

Вышеупомянутые стадии конкретно описываются по порядку, начиная с «1-й стадии». Составляющие особенности и их комбинации в следующих вариантах осуществления описываются как примеры. Следовательно, составляющие особенности могут быть добавлены, опущены, заменены или модифицированы без отступлений от области охвата и духа настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, описываемыми ниже.

[0065]

[1] Относительно 1-й стадии

1-я стадия представляет собой стадию промывки «контейнера для хранения севофлурана» «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента».

[0066]

[Относительно севофлурана]

Любой продукт севофлурана, широко используемый в качестве общего анестезирующего средства, может использоваться в качестве севофлурана в настоящем изобретении. Способ синтеза севофлурана особенно не ограничивается. Однако предпочтительно может использоваться севофлуран, произведенный любым из способов, раскрытых в Патентных документах 1-5.

[0067]

[Относительно «контейнера для хранения севофлурана»]

В соответствии с настоящим изобретением «контейнер для хранения севофлурана», который является объектом для промывки (то есть использованный контейнер для хранения севофлурана) является контейнером для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий, в котором по меньшей мере часть севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии, была израсходована.

[0068]

Севофлуран представляет собой эфир, и таким образом он является весьма летучим. Принимая это во внимание, контейнер для хранения должен иметь структуру, в которой севофлуран может храниться герметично. Форма или материал контейнера для хранения особенно не ограничиваются; однако тело контейнера предпочтительно делается из металла, такого как нержавеющая сталь. В дополнение к этому, часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения предпочтительно делается по меньшей мере из одного материала, выбираемого из группы, состоящей из нержавеющей стали (то есть, сплава железо-никель-хром), полимерного покрытия и стекла. В частности контейнер для хранения, имеющий внутреннюю стенку, сделанную из нержавеющей стали или полимерного покрытия, характеризуется высокой физической прочностью и химической долговечностью (коррозионной стойкостью), и поэтому является подходящим для хранения севофлурана в герметично запечатанных условиях. Контейнер для хранения, имеющий внутреннюю стенку из нержавеющей стали, является особенно предпочтительным, поскольку он имеет простую структуру и очень высокую долговечность. Особенно предпочтительные примеры нержавеющей стали включают в себя продукты нержавеющей стали на основе аустенита, известные как SUS304, SUS316 и SUS316L.

[0069]

Севофлуран имеет форму летучей жидкости. Например, его давление пара составляет приблизительно 0,026 МПа при температуре 25°C, приблизительно 0,041 МПа при температуре 35°C, и приблизительно 0,061 МПа при температуре 45°C. Когда жидкий севофлуран вводится в контейнер для хранения, заполненный инертным газом (например, азотом), обычно жидкость вводится в контейнер и этот контейнер запечатывается, после чего часть жидкости постепенно испаряется в газовую фазу в контейнере для хранения. Соответственно, давление внутри контейнера для хранения немного повышается, если температура не изменяется, как это бывает в большинстве случаев. Если температура окружающей среды значительно уменьшается после заполнения, давление внутри контейнера для хранения может стать отрицательным (менее 1 атм). Следовательно, предпочтительно, чтобы контейнер для хранения севофлурана имел структуру, устойчивую к изменениям внутреннего давления (к увеличению или уменьшению). В частности, если контейнер для хранения заполняется севофлураном в таких условиях, внутреннее давление может изменяться от приблизительно 0,08 МПа до 0,13 МПа. Таким образом, «контейнер, способный выдерживать внутреннее давление (абсолютное давление) 0,17 МПа», был бы в достаточной степени способен справиться с таким изменением давления, что является предпочтительным. Никакого верхнего предела для стойкости контейнера к давлению не существует. Однако использование «контейнера, способного выдерживать абсолютное давление 0,3 МПа или больше» вызывает усложнение его конструктивного решения и обслуживания. В дополнение к этому, поскольку внутреннее давление в контейнере для хранения севофлурана обычно не превышает 0,3 МПа, в большинстве случаев нет никакой необходимости использовать контейнер для хранения, способный выдерживать абсолютное давление 0,3 МПа или больше.

[0070]

В соответствии с настоящим изобретением «стадия потребления севофлурана» является, в частности, стадией, например, выполнения качественной оценки севофлурана, помещенного в контейнер для хранения, забора севофлурана из контейнера для хранения и разлива его в качестве лекарственного средства в стеклянные ампулы и т.п. На этой «стадии потребления» сифонная трубка для забора севофлурана вставляется снаружи контейнера для хранения в жидкую фазу севофлурана, находящуюся в контейнере для хранения, и инертный газ (например, азот) вводится в газовую фазу контейнера для хранения через другое отверстие, оказывая тем самым небольшое давление на внутреннюю часть контейнера для хранения. Таким образом можно забрать жидкий севофлуран через сифонную трубку.

[0071]

На вышеупомянутой «стадии потребления» обычно, но необязательно, контейнер для хранения возвращается изготовителю севофлурана после того, как контейнер для хранения станет по существу пустым в результате «потребления» значительной части жидкого севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии.

[0072]

Внутренний объем контейнера для хранения севофлурана особенно не ограничивается. Контейнер для хранения севофлурана может иметь размер, подходящий для транспортировки приемлемо большого количества севофлурана. Например, может использоваться контейнер для хранения, имеющий внутренний объем от 100 дм³ до 10000 дм³. Такой контейнер может иметь больший внутренний объем или меньший внутренний объем. В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительным является «контейнер для хранения севофлурана», имеющий внутренний объем от 300 дм³ до 1000 дм³.

[0073]

[Относительно «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента»]

В соответствии с настоящим изобретением «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента», используемая в качестве моющего средства, может представлять собой «однослойную жидкость, содержащую 50 мас.% или больше воды». В частности, такая жидкость предпочтительно представляет собой либо «жидкость, образующую единственный слой, состоящий из смеси воды и неводной жидкости», либо «жидкость, по существу состоящую из воды». «Жидкость, по существу состоящая из воды», является особенно предпочтительной.

[0074]

Термин «неводная жидкость», используемый в настоящем документе, означает жидкость, способную к формированию однослойной жидкости при ее смешивании с водой (например, спирт или ацетон). В дополнение к этому, жидкость, которая имеет низкое сродство к воде, но формирует однослойную жидкость при ее смешении в очень небольшом количестве с водой, может использоваться в качестве «неводной жидкости» в настоящем изобретении, при условии, что эта жидкая композиция образует однослойную жидкость при ее смешении с водой.

[0075]

Примеры «неводной жидкости» включают в себя, не ограничиваясь этим, известные гидрофильные растворители, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этиленгликоль, триметиламин и триэтиламин. Если используется жидкая смесь, содержащая «воду и неводную жидкость», масса воды может составлять 50 мас.% или больше, предпочтительно 80 мас.% или больше, и 90 мас.% или больше от общей массы жидкой смеси. Следует отметить, что, когда отличающееся от севофлурана вещество смешивается в качестве «неводной жидкости» с водой для использования этой смеси в качестве промывочного растворителя, необходимо выполнять описанную ниже стадию C до тех пор, пока «неводная жидкость» не станет необнаруживаемой. Это может создать сложности, поскольку содержание «неводной жидкости» должно быть установлено как проверяемый показатель.

[0076]

С учетом вышеизложенного авторы настоящего изобретения нашли, что «жидкость, по существу состоящая из воды», может предпочтительно использоваться в качестве «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента». Поэтому особенно предпочтительно использовать «жидкость, по существу состоящую из воды» в качестве «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» на 1-й стадии настоящего изобретения.

[0077]

Тип воды, используемой в настоящем документе, особенно не ограничивается с технической точки зрения. Возможно подходящим образом использовать обычную водопроводную воду, ионообменную воду, дистиллированную воду, воду, полученную обратным осмосом (вода RO) и т.п. Следует отметить, что поскольку севофлуран является веществом, которое может использоваться в качестве лекарственного средства, предпочтительно использовать воду, содержащую меньше примесей. Особенно предпочтительно использовать ионообменную воду или дистиллированную воду. В особенно предпочтительном варианте осуществления используется ионообменная вода, имеющая электропроводность, равную или ниже предопределенного уровня 1 мкСм/см, которая получается путем пропускания воды через ионообменную смолу.

[0078]

[Относительно стадии А]

Стадия А на 1-й стадии является стадией создания такого состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения севофлурана. Контейнер для хранения, который является объектом для промывки, был подробно описан выше. Когда выполняется стадия A, молекулы севофлурана непрерывно входят в контакт с внутренней стенкой контейнера для хранения, позволяя тем самым с уверенностью получить эффекты промывки «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента» на последующей стадии (стадии B). В том случае, если стадия A не выполняется, и внутренняя стенка контейнера высыхает, становится трудным ожидать достаточного эффекта промывки, даже если промывка выполняется с использованием «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» на последующей стадии (стадии B). Таким образом, стадия А играет важную роль в настоящем изобретении.

[0079]

Средство для создания «состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения севофлурана» на стадии A особенно не ограничивается. Это средство объясняется ниже в вариантах осуществления с 1-го по 3-й.

[0080]

(1) 1-й вариант осуществления

На стадии A «1-й вариант осуществления» соответствует методике забора почти всего жидкого севофлурана на «стадии потребления» севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии, а затем герметичного запечатывания контейнера для хранения так, чтобы позволить парам севофлурана остаться в газовой фазе в контейнере для хранения. В частности, когда почти весь жидкий севофлуран потреблен (забран) на «стадии потребления» севофлурана, большое количество паров севофлурана все еще остается в газовой фазе в контейнере. Например, поскольку давление паров севофлурана составляет приблизительно 0,026 МПа при температуре 25°C и атмосферном давлении, когда отбирается почти весь севофлуран, присутствующий в жидкой фазе в контейнере объемом 500 дм³, приблизительно 1 кг севофлурана остается в газовой фазе в контейнере при условии, что потери севофлурана в газовой фазе являются незначительными.

[0081]

Авторы настоящего изобретения нашли, что количество «паров севофлурана в газовой фазе» на стадии A не обязательно соответствует давлению насыщенного пара. В частности, севофлуран может присутствовать в газовой фазе при температуре 25°C при давлении 0,0026 МПа (10% от давления насыщенного пара при температуре 25°C) или больше, предпочтительно 0,010 МПа (40% от давления насыщенного пара при температуре 25°C) или больше, и более предпочтительно при давлении 0,020 МПа (80% от давления насыщенного пара при температуре 25°C) или больше.

[0082]

Обычно можно эффективно забрать севофлуран из контейнера для хранения, заполненного севофлураном, путем вставки сифонной трубки в жидкую фазу севофлурана, небольшого повышения давления внутри контейнера через другое отверстие, и получения жидкого севофлурана через сифонную трубку за счет этого повышения давления. Когда севофлуран получается таким образом, даже если отбирается по существу весь жидкий севофлуран, в контейнере остается по существу насыщенный пар севофлурана. Причина этого заключается в том, что удельный вес паров севофлурана намного больше, чем удельный вес воздуха или азота, и поэтому пары севофлурана в принципе остаются в нижней части (на дне) контейнера для хранения. Следовательно, возможно оставлять «севофлуран в количестве, по существу соответствующем насыщенным парам севофлурана» нетронутым в контейнере для хранения путем закрытия сифонной трубки немедленно (например, в течение 5 мин и предпочтительно в течение 1 мин) после стадии потребления севофлурана, без открывания нижней части контейнера или ввода инертного газа в контейнер (или также возможно герметично закрыть контейнер для хранения немедленно после удаления сифонной трубки). Путем выполнения этой операции возможно с уверенностью поддерживать вышеупомянутое «состояние, в котором присутствует количество паров севофлурана, соответствующее давлению 0,0026 МПа (10% от давления насыщенных паров севофлурана) при температуре 25°C».

[0083]

(2) 2-й вариант осуществления

Другая методика для стадии А (2-й вариант осуществления) является методикой потребления (забора) части севофлурана на стадии потребления севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии (другими словами, хранение части севофлурана в жидкой форме в контейнере для хранения), и герметичного запечатывания контейнера для хранения. Эта методика позволяет «жидкому севофлурану» оставаться в контейнере для хранения, что приводит к установлению равновесия между жидкостью и паром. Соответственно, контейнер для хранения может быть заполнен насыщенными парами севофлурана.

[0084]

В частности, в вышеописанном варианте осуществления можно использовать методику регулировки положения сифонной трубки, вставляемой в жидкий севофлуран на стадии потребления севофлурана, для того, чтобы не потреблять (не забирать) часть жидкой фазы севофлурана, методику впрыскивания предопределенного объема севофлурана в контейнер преднамеренным образом при подтверждении потребления жидкого севофлурана на стадии потребления севофлурана, и т.п.

[0085]

Во «2-м варианте осуществления», поскольку контейнер для хранения севофлурана оставляют при температуре, эквивалентной (или ниже) температуры на «стадии потребления севофлурана (стадии отбора)», жидкая фаза севофлурана устойчиво присутствует в контейнере (то есть устанавливается равновесие между жидкостью и паром). Следовательно, возможно поддерживать состояние, в котором внутренняя стенка контейнера находится в контакте с «насыщенными парами» севофлурана.

[0086]

(3) 3-й вариант осуществления

В качестве другой методики для стадии А (3-й вариант осуществления) может также использоваться методика продувки всех паров севофлурана, остающихся в контейнере для хранения по некоторым причинам после стадии потребления предыдущей партии, а затем дополнительной подачи севофлурана снаружи контейнер». Однако, на практике невыгодно сначала продувать контейнер для удаления севофлурана, а затем дополнительно подавать севофлуран в контейнер. Как было указано выше, большое количество севофлурана необходимо для того, чтобы обеспечить присутствие в контейнере для хранения большой емкости предопределенного объема паров севофлурана в газовой фазе. Это может привести к расточительному использованию севофлурана. По этой причине методика для «3-го варианта осуществления» не является лучшей методикой в настоящем изобретении.

[0087]

Специалист в данной области техники может подходящим образом определить, следует ли выполнять «1-й вариант осуществления» или «2-й вариант осуществления». В случае «2-го варианта осуществления», хотя для этого и необходимо обеспечить присутствие избытка севофлурана в контейнере для хранения, возможно обеспечить устойчивое присутствие в контейнере насыщенных паров севофлурана. Тем временем, в случае «1-го варианта осуществления», поскольку по существу весь жидкий севофлуран отобран, давление паров севофлурана в контейнере обычно является более низким (или немного ниже), чем давление насыщенных паров.

[0088]

Однако, как было указано выше, авторы настоящего изобретения нашли, что несомненно возможно обеспечить внутренней стенке контейнера для хранения сродство к севофлурану даже в случае «1-го варианта осуществления». Принимая во внимание максимальное предотвращение расточительного использования севофлурана, «1-й вариант осуществления» выглядит более предпочтительным.

[0089]

Когда стадия A выполняется с помощью любой из методик для вариантов осуществления с 1-го по 3-й, предпочтительно создать такое состояние, в котором пары севофлурана присутствуют в газовой фазе в контейнере на стадии A, и поддерживать это состояние по меньшей мере в течение 60 мин для того, чтобы позволить внутренней стенке контейнера иметь сродство к парам севофлурана. Еще более предпочтительно поддерживать это состояние в течение 24 час (сутки). Как легко можно понять из вышеприведенного объяснения, когда «стадия потребления севофлурана» завершается, и контейнер герметично запечатывается, «стадия А» обычно завершается в настоящем изобретении. Использованный контейнер для хранения севофлурана в таком состоянии возвращается (транспортируется) к изготовителю. Следовательно, в большинстве случаев после стадии потребления севофлурана требование «создания такого состояния, в котором пары севофлурана присутствуют в газовой фазе в контейнере для хранения севофлурана, а затем поддержания такого состояния в течение 1 час (предпочтительно 24 час)» удовлетворяется без выполнения специальной операции, если контейнер герметично запечатывается после стадии потребления севофлурана.

[0090]

[Относительно стадии B]

На стадии B, после завершения стадии A, «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» входит в контакт с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана, в то время как пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения, а затем эта жидкость дренируется из контейнера для хранения. В результате стадии B севофлуран, остававшийся в контейнере для хранения, вымывается из контейнера для хранения с использованием жидкости. В том случае, если севофлуран содержит «полиэфир 1 и полиэфир 2», эти аналоги могут надежно дренироваться вместе с севофлураном из контейнера для хранения. Это является неожиданно выгодным.

[0091]

В настоящем изобретении предпочтительно выполнять стадию А так, чтобы заранее создать такое состояние, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения, а затем выполнять стадию B, поддерживая такое состояние (иначе говоря, в то время, как внутренняя стенка находится в контакте с парами севофлурана). За счет этого возможно достичь значительной эффективности промывки на стадии B настоящего изобретения. Обычно специальная операция для выполнения стадии B не является необходимой. Необходимо лишь обеспечить в контейнере для хранения небольшое отверстие (входное отверстие) для ввода «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» после стадии А, обеспечить различные средства сброса давления, и немедленно начать вводить жидкость. Соответственно, становится возможным заменить «состояние, в котором пары севофлурана находятся в контакте с внутренней стенкой», достигаемое на стадии А, «состоянием, в котором жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента, находится в контакте с внутренней стенкой» на стадии B непрерывным образом.

[0092]

Когда «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» входит в контакт с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана, в то время как пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения на стадии B настоящего изобретения, это означает, что пары севофлурана остаются в контейнере для хранения в начале контактирования жидкости с внутренней стенкой контейнера для хранения. Также предпочтительно, чтобы пары севофлурана присутствовали в контейнере и после этого, пока продолжается промывка жидкостью. В частности в случае описываемого ниже «2-го варианта осуществления» количество используемой жидкости может быть уменьшено, что приводит к уменьшению коэффициента дренирования севофлурана из системы. Соответственно, пары севофлурана стремятся остаться в контейнере, в то время как жидкость контактирует с внутренней стенкой, что является предпочтительным.

[0093]

Если жидкий севофлуран остается в контейнере для хранения, когда вышеупомянутая стадия A закончена (то есть в случае стадии А в описанном выше 2-м варианте осуществления), жидкий севофлуран может дренироваться из отверстия для дренажа жидкости (дренажной трубы) в нижней части контейнера для хранения перед началом стадии B. В частности, когда количество остающегося жидкого севофлурана является большим, стадия B начинается после того, как жидкий севофлуран дренирован, что является предпочтительным, потому что расточительное использование севофлурана может быть предотвращено.

[0094]

Обычно трудно «ввести жидкость, содержащую воду в качестве главного компонента» на стадии B, одновременно сохраняя контейнер для хранения полностью герметичным (из-за увеличения внутреннего давления). Поэтому предпочтительно применять средства сброса давления в контейнере для хранения.

[0095]

Как было указано выше, в соответствии с настоящим изобретением «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» должна быть «однослойной жидкостью, содержащей 50 мас.% или больше воды» и предпочтительно «жидкостью, по существу состоящей из воды». Как было указано выше, главной особенностью настоящего изобретения является то, что контейнер для хранения севофлурана может быть эффективно промыт даже с использованием «жидкости, по существу состоящей из воды». Эта особенность позволяет избежать сложности управления остаточным «неводным растворителем» в контейнере.

[0096]

Выражение «жидкость, по существу состоящая из воды» относится к жидкости, состоящей из вещества, содержащего, например, молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% этого вещества. Как было указано выше, особенно предпочтительно использовать ионообменную воду или дистиллированную воду. С использованием такой воды требование того, чтобы «жидкость состояла из вещества, содержащего молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% этого вещества», удовлетворяется в достаточной степени.

[0097]

Температура «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», используемой на стадии B, особенно не ограничивается. Особенно предпочтительно использовать жидкость с температурой от 60°C до 90°C для теплой или горячей воды. Если температура является чрезмерно низкой, достаточные эффекты промывки не могут быть получены, что может привести к увеличению количества жидкости, необходимого для промывки. Тем временем, если температура превышает 90°C, становится сложно работать с жидкостью при такой чрезмерно высокой температуре.

[0098]

На стадии B желательно, чтобы «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» контактировала со всей внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана для того, чтобы удалить химические вещества, оставшиеся на внутренней стенке контейнера, при достаточной промывке. Методика для такой цели не ограничивается; однако представительные методики описываются ниже в 1-м варианте осуществления и 2-м варианте осуществления.

[0099]

(1) 1-й вариант осуществления

Стадия B «1-го варианта осуществления» соответствует методике заполнения контейнера для хранения полностью «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента», если это предпочитается, перемешивания жидкости в течение предопределенного интервала времени и дренирования жидкости через дренажную трубу. Эта методика не требует сложной операции и позволяет «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» надежно контактировать со всей внутренней стенкой контейнера для хранения. Таким образом, в этом варианте осуществления достаточная промывка может быть выполнена с помощью удобной операции. Методика заполнения контейнера для хранения полностью «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента», перемешивания жидкости в течение предопределенного интервала времени и дренирования жидкости повторяется предпочтительно по меньшей мере 3 раза и более предпочтительно по меньшей мере 5 раз.

[0100]

Эта методика требует заполнения контейнера для хранения полностью «жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента». В этом случае выпускное отверстие обычно предусматривается в верхней части контейнера для хранения.

[0101]

«1-й вариант осуществления» выгоден тем, что промывка может быть выполнена с помощью удобной операции. Тем временем, это невыгодно тем, что количество «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» должно подстраиваться к внутреннему объему контейнера для хранения с тем, чтобы один раз выполнить стадию B. В частности, для того, чтобы промыть, например, контейнер для хранения большой емкости с объемом 500 дм³, необходимо большое количество «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», что может быть экономически невыгодным.

[0102]

(2) 2-й вариант осуществления

Стадия B «2-го варианта осуществления» соответствует методике прямого впрыскивания «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» на всю внутреннюю стенку контейнера для хранения с помощью средства впрыскивания жидкости. Примеры средства впрыскивания жидкости включают в себя обычные средства, такие как распылительное сопло или душ. Хотя эта методика требует некоторой операции, она является превосходной методикой, потому что достаточная промывка может быть выполнена несмотря на то, что количество используемой воды является значительно меньшим, чем в 1-ом варианте осуществления. В дополнение к этому, как было указано выше, поскольку возможно уменьшить количество воды, используемой в этом варианте осуществления, пары севофлурана имеют тенденцию оставаться в газовой фазе в течение длительного времени. Даже если «полиэфир 1 и полиэфир 2» присутствуют, эти вещества могут быть удалены с помощью мощной промывки, что является выгодным.

[0103]

Во «2-ом варианте осуществления» особенно предпочтительно выполнять операцию впрыскивания жидкости из распылительного сопла для того, чтобы позволить капелькам жидкости, вылетающим из сопла, напрямую сталкиваться с внутренней стенкой контейнера при постепенном изменении угла сопла до тех пор, пока капельки не столкнутся со всей внутренней стенкой контейнера.

[0104]

Когда «вода» используется в качестве растворителя, она имеет тенденцию формировать массу с сильными межмолекулярными водородными связями. Когда сопло впрыскивает «жидкость, содержащую воду в качестве главного компонента» к одному только конкретному месту (например, в верхней части внутри контейнера для хранения), капельки жидкости, падающие внутри контейнера, формируют линию в конкретном месте и не могут войти в контакт со всей внутренней стенкой контейнера. Это может быть предотвращено, если позволить соплу впрыскивать жидкость так, чтобы капельки жидкости напрямую сталкивались со всей внутренней стенкой контейнера. Соответственно, при этом возможно, чтобы «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» контактировала со всей внутренней стенкой контейнера для хранения.

[0105]

Способ впрыскивания промывочной жидкости особенно не ограничивается. Может использоваться широкий спектр ручных или автоматических способов. Однако, как было указано выше, обычным является использовать контейнер, сделанный из непрозрачного вещества, такого как нержавеющая сталь, в качестве контейнера для хранения севофлурана. В таком случае обычно трудно «впрыскивать воду на всю внутреннюю поверхность контейнера, визуально наблюдая при этом внутреннюю часть контейнера».

[0106]

С учетом вышеизложенного особенно предпочтительно проводить стадию B во «2-ом варианте осуществления» с использование «горизонтально поворачивающегося распылительного сопла», как показано на Фиг. 2. Фиг. 2-1 представляет собой вид в разрезе контейнера для хранения севофлурана, если смотреть в горизонтальном направлении. Фиг. 2-2 представляет собой вид в разрезе того же самого контейнера для хранения севофлурана, если смотреть сверху.

[0107]

«Горизонтально поворачивающееся распылительное сопло <a>» размещается около центра внутренней части контейнера для хранения (например, в центральном положении, если смотреть в горизонтальном направлении или в вертикальном направлении). Сопло <a> соединено с внешним баком, из которого «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» подается к соплу <a>. Сопло <a> впрыскивает подаваемую воду в направлении «наклонно вверх и вправо под углом 90° относительно сопла <a>» и в то же самое время в направлении «наклонно вниз и влево под углом 90° относительно сопла <a>». В результате впрыскивания воды в направлении «наклонно вверх и вправо под углом 90° относительно сопла <a>» поток воды образует «плоскую область 1». В результате впрыскивания воды в направлении «наклонно вниз и влево под углом 90° относительно сопла <a>» поток воды образует «плоскую область 2». «Плоская область 1» и «плоская область 2» соединяются через сопло <a>, и они находятся на плоскости (одной плоскости), перпендикулярной к прямой линии, которая соединяет наблюдателя и сопло <a> на Фиг. 2.

[0108]

На Фиг. 2 <b> обозначает дренажное отверстие (или дренажную трубу) для дренирования жидкости, которая также служит для снятия давления во «2-м варианте осуществления». Следовательно, дренажное отверстие <b> должно быть открыто во время впрыскивания жидкости.

[0109]

На Фиг. 2-1 <c> и <d> соответственно обозначают верхний конец и нижний конец кривой, которая формируется, когда «плоская область 1» пересекается с внутренней стенкой контейнера. Нижний конец <c> перекрывает верхнюю центральную точку контейнера для хранения. Тем временем <e> и <f> соответственно обозначают верхний конец и нижний конец кривой, которая формируется, когда «плоская область 2» пересекается с внутренней стенкой контейнера. Верхний конец <e> перекрывает нижнюю центральную точку контейнера для хранения.

[0110]

Фиг. 2-1 показывает, что промывочная жидкость, впрыскиваемая из сопла <a>, проходит через «плоскую область 1» и «плоскую область 2» и напрямую сталкивается с кривой, проходящей от <c> до <d>, и с кривой, проходящей от <e> до <f>.

[0111]

Затем сопло <a> поворачивается на 360° в горизонтальном направлении с постоянной скоростью вращения, причем в это время поддерживается состояние, в котором вода впрыскивается в направлении «наклонно вверх и вправо под углом 90° относительно сопла <a>» и в направлении «наклонно вниз и влево под углом 90° относительно сопла <a>», как показано на Фиг. 2-1. В результате кривая, которая соответствует кривой, проходящей от <c> до <d>, и кривая, которая соответствует кривой, проходящей от <e> до <f>, непрерывно формируется в направлении вдоль внутренней стенки в контейнере для хранения на 360 градусов. В частности, в результате распыленная «жидкость, содержащая воду в качестве главного компонента» напрямую сталкивается со всей внутренней стенкой контейнера. Соответственно, внутренняя часть контейнера может быть достаточно промыта с использованием «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» в количестве, значительно меньшем, чем используемое в «1-м варианте осуществления».

[0112]

Предпочтительно, чтобы давление воды, впрыскиваемой из сопла <a>, всегда превышало обычное давление, потому что необходимо гарантированно позволить «жидкости» напрямую столкнуться со всей внутренней стенкой контейнера. Для контейнера для хранения большой емкости с объемом 500 дм³ это давление предпочтительно составляет от 0,2 до 1 МПа (абсолютное давление). Скорость горизонтального вращения сопла <a> особенно не ограничивается; однако в одном предпочтительном варианте осуществления один оборот выполняется в течение цикла от 0,1 с до 10 с. Следует отметить, что скорость вращения сопла <a> не обязательно является критичной. До тех пор, пока «жидкость» распыляется по всей внутренней стенке контейнера, скорость вращения особенно не ограничивается (вращение сопла <a> создает движущую силу «давления впрыска жидкости»).

[0113]

Сопло <a>, имеющее вышеупомянутую функцию впрыскивания жидкости, особенно не ограничивается. Однако предпочтительно использовать коммерчески доступное сопло, такое как «CERJET (зарегистрированная торговая марка) (производства компании H. Ikeuchi & Co., Ltd.)». Фиг. 3 схематично показывает такое сопло <a>. Как показано на Фиг. 3, щель формируется на тех поверхностях сопла, которые противоположны друг другу. Подаваемая вода впрыскивается через каждую щель. Вода впрыскивается для того, чтобы сформировать «плоскую область 1» из одной щели, а также «плоскую область 2» из другой щели (сопло <a> горизонтально вращается для того, чтобы создать движущую силу «давления впрыска жидкости» в примере, проиллюстрированном на Фиг. 3). Вода подается из внешнего резервуара. Положение, длина и ширина каждой щели определяются так, чтобы жидкость впрыскивалась в желаемых направлениях. Когда используется сопло <a>, имеющее структуру, показанную на Фиг. 3, ширина щели предпочтительно составляет от 0,4 мм до 1 мм (и особенно предпочтительно от 0,5 мм до 0,7 мм).

[0114]

В дополнение к этому, сразу же после того, как распылительное сопло подготовлено, прозрачное вещество, такое как акрил, используется вокруг фланца так, чтобы внутренняя часть контейнера могла контролироваться снаружи, либо камера монитора предусматривается внутри контейнера. Причина этого заключается в том, что предпочтительно подтверждать, обеспечивается ли столкновение жидкости со всей внутренней стенкой контейнера с помощью методики, описанной во «2-м варианте осуществления». Соответственно, становится возможным произвести точную настройку того, как впрыскивать жидкость или как вращать сопло наиболее подходящим образом. Как только оптимальные рабочие условия определены, они утверждаются и воспроизводятся при последующих операциях, позволяя тем самым проводить эффективную промывку без частого мониторинга внутренней части контейнера.

[0115]

Когда применяется «2-й вариант осуществления», может быть выполнен способ для непрерывного «впрыскивания жидкости средством впрыскивания жидкости». В то же время также возможно использовать способ, содержащий повторение операции впрыскивания жидкости в течение предопределенного периода времени (например, 15 с), ожидания в течение предопределенного периода времени (например, 30 с), и повторного начала впрыскивания после того, как большая часть жидкости, присутствующей на внутренней стенке, будет дренирована из дренажной трубы. Для того, чтобы сохранить промывочную жидкость, последний способ является предпочтительным. Когда последний способ выполняется для «впрыскивания жидкости средством впрыскивания жидкости» и жидкость делится, например, на 10 загрузок, возможно осуществить достаточную промывку контейнера емкостью 500 дм³ с использованием общего количества воды предпочтительно от 30 дм³ до 500 дм³ и особенно предпочтительно от 50 дм³ до 200 дм³.

[0116]

Также, когда стадия B выполняется с использованием «жидкости, по существу состоящей из воды» во «2-м варианте осуществления», необходимое количество жидкости составляет обычно от 30 дм³ до 500 дм³ и предпочтительно от 50 дм³ до 200 дм³ для контейнера емкостью 500 дм³. Как было указано выше, возможно получить превосходные эффекты промывки с меньшим количеством промывочной жидкости путем впрыскивания жидкости, поделенной на небольшие количества, за несколько раз вместо того, чтобы впрыскивать все количество жидкости сразу. Следовательно, «количество воды» само по себе не является критическим фактором, который составляет настоящее изобретение. В частности, то, как определить количество «жидкости, по существу состоящей из воды» и количество раз промывки, зависит от материала или формы контейнера для хранения, что означает, что существуют различные оптимальные условия. Специалист в данной области техники может оптимизировать вышеупомянутые условия, основываясь на своих технических познаниях. Для того, чтобы выполнить настоящее изобретение, требуется подтверждать и соблюдать оптимизированные условия.

[0117]

Одна возможность для описанного выше подтверждения состоит в том, чтобы тщательно влить предопределенный объем метанола (следует отметить, что севофлуран и его аналог (полиэфир) могут легко растворяться в метаноле) в контейнер для хранения после выполнения стадии B во «2-м варианте осуществления» предопределенным образом так, чтобы метанол проконтактировал со всей внутренней стенкой контейнера для хранения, собрать метанольную промывочную жидкость посредством дренажной трубы, предусмотренной в нижней части контейнера для хранения, после истечения предопределенного интервала времени, и проанализировать эту жидкость с помощью газовой хроматографии. Более конкретно, считая, что внутренний объем контейнера для хранения равен 100, объем заливаемого метанола предпочтительно составляет от 0,1 до 0,5 (и особенно предпочтительно от 0,2 до 0,4). После введения метанола метанольная промывочная жидкость (обычно в количестве, которое составляет приблизительно 50% от количества введенного метанола) собирается в максимально возможной степени через дренажную трубу после истечения, например, 1 часа. Собранная метанольная промывочная жидкость может быть проанализирована с помощью газовой хроматографии. Авторы настоящего изобретения подтвердили, что после подтверждения оптимальных условий, если стадия B была выполнена в строгом соответствии с этими условиями, севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2) не обнаруживаются на уровне предела чувствительности (1 часть на миллион) на последующих стадиях в результате сбора и анализа метанольной промывочной жидкости.

[0118]

В большинстве случаев возможно «дренировать промывочную жидкость» через отверстие дренажа жидкости (дренажную трубу), предусмотренное в нижней части контейнера для хранения, независимо от того, выполняется ли стадия B в «1-м варианте осуществления» или во «2-м варианте осуществления». В случае «1-го варианта осуществления» необходимо полностью закрыть дренажную трубу при впрыскивании «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента». В этом случае сброс давления выполняется через отверстие, сформированное на верхней части контейнера для хранения. В то же время в случае «2-го варианта осуществления» дренажная труба (соответствующая обозначению <b> на Фиг. 2-1 во 2-м варианте осуществления) может быть открыта во время впрыскивания промывочной жидкости. В этом случае промывочная жидкость, которая проконтактировала с внутренней стенкой контейнера для хранения, напрямую дренируется из дренажной трубы, которая также служит средством сброса давления. В дополнение к этому, для того, чтобы избежать утечки паров севофлурана в максимально возможной степени для того, чтобы позволить парам севофлурана присутствовать в контейнере для хранения в течение длительного времени, одна возможность заключается в том, чтобы предусмотреть отверстие для сброса давления в верхней части контейнера для хранения и открывать это отверстие для сброса давления при закрытии дренажной трубы во время впрыскивания промывочной жидкости. Специалист в данной области техники может выбрать такую возможность в соответствии с необходимостью.

[0119]

Стадия B является стадией промывки контейнера для хранения севофлурана с использованием в качестве промывочного растворителя «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента». Однако также возможно выполнять «промывку с помощью жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента» в комбинации с «промывкой очищенным севофлураном, служащим в качестве промывочной жидкости (ополаскивание севофлураном)» в соответствии с необходимостью в рамках настоящего изобретения. Как было указано выше, нет никакой проблемы в том, чтобы использовать «жидкость, содержащую воду в качестве главного компонента» (и особенно предпочтительно «жидкость, по существу состоящую из воды») для промывки самого контейнера для хранения на стадии B. Одной из важных находок настоящего изобретения является то, что «полиэфир 1 и полиэфир 2» не будут концентрироваться в контейнере для хранения даже после того, как промывка выполняется множество раз (для множества партий). Следовательно, обычно нет необходимости комбинировать «ополаскивание севофлураном» и промывку с помощью севофлурана.

[0120]

В случае, в котором «ополаскивание севофлураном» выполняется на стадии B, порядок «ополаскивания севофлураном» на стадии B особенно не ограничивается. Однако, когда «ополаскивание севофлураном» выполняется после промывки с помощью «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», небольшое количество жидкого севофлурана остается в контейнере для хранения после промывки. Принимая это во внимание, предпочтительно выполнять стадию заполнения (2-ю стадию) как можно скорее после «ополаскивания севофлураном» (например, в пределах одного месяца при комнатной температуре).

[0121]

Стадия B и последующая стадия C (введение сушильного газа) могут выполняться поочередно множество раз. Если эти две стадии выполняются поочередно множество раз, это приводит к сложности этих стадий. Авторы настоящего изобретения нашли, что в большинстве случаев нет никакой необходимости выполнять обе стадии множество раз, потому что достаточные эффекты могут быть получены при однократном поочередном выполнении стадий B и C.

[0122]

[Относительно стадии C]

Стадия C является стадией введения сушильного газа в контейнер для хранения после стадии B и дренирования жидкости, остающейся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения. Путем выполнения стадии C возможно гладко дренировать из контейнера вместе с сушильным газом часть «жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента», использованной на стадии B, которая прилипает к (остается на) внутренней стенке контейнера. Эта операция позволяет части «жидкости, оставшейся на внутренней стенке контейнера для хранения» испариться, чтобы дренировать ее из контейнера. Часть этой жидкости остается жидкостью и напрямую дренируется из контейнера. В дополнение к этому, даже если небольшое количество паров севофлурана остается в газовой фазе в контейнере после стадии B (следует отметить, что пары севофлурана по существу полностью дренируются из контейнера после стадии B во многих случаях), пары севофлурана дренируются вместе с потоком сушильного газа из контейнера на стадии C.

[0123]

Таким образом возможно восстановить контейнер для хранения севофлурана так, чтобы он был пригоден для заполнения севофлураном из следующей партии на стадии C.

[0124]

Как было указано выше, возможно многократно выполнять стадии B и C поочередно множество раз. В то же время в большинстве случаев стадии B и C могут быть выполнены один раз. В дополнение к этому, очевидно, что если стадия B выполняется после стадии C, стадия C должна быть выполнена снова после стадии B, дренируя тем самым из контейнера жидкие компоненты, остающиеся на внутренней стенке контейнера.

[0125]

Как было указано выше, когда севофлуран отгружается как продукт, во многих случаях небольшое количество воды добавляется к севофлурану в качестве стабилизатора. Следует отметить, что количество «воды, добавляемой в качестве стабилизатора», следует строго контролировать для севофлурана, который синтезируется и очищается для следующей партии. Следовательно, очень важно полностью дренировать «воду, использованную для промывки контейнера для хранения севофлурана» из контейнера для хранения на стадии C с учетом обеспечения качества севофлурана как лекарственного средства.

[0126]

Тип сушильного газа, используемого на стадии C, особенно не ограничивается. Однако предпочтительно используется сухой воздух. Также возможно использовать сухой азот или сухой аргон, который является химически неактивным. Однако в настоящем изобретении достаточно использовать недорогой сухой воздух, потому что севофлуран и аналоги севофлурана, которые присутствуют в жидкой форме на внутренней стенке, полностью дренируются из контейнера для хранения на стадии B, что является особенно предпочтительным.

[0127]

Способ получения сухого воздуха особенно не ограничивается. Однако, например, удобно и предпочтительно сжимать воздух с использованием компрессора так, чтобы превратить влагу в жидкость, собрать газовую фазу и пропустить газовую фазу через «осушитель, содержащий в качестве активного ингредиента осушающий агент, такой как цеолит или окисленный алюминий» для дополнительного высушивания. Степень сухости сушильного газа особенно не ограничивается. Однако если степень сухости сушильного газа является более высокой, стадия C может быть закончена за более короткий период времени. В большинстве случаев точка росы сушильного газа предпочтительно составляет -30°C или меньше, и более предпочтительно -40°C или меньше.

[0128]

Возможно вводить сушильный газ при обыкновенной температуре. Однако предпочтительно вводить нагретый сушильный газ для того, чтобы сэкономить время. Например, сушильный газ вводится с температурой предпочтительно от 30°C до 150°C, и более предпочтительно от 40°C до 100°C.

[0129]

Способ введения сушильного газа на стадии C особенно не ограничивается. Однако, поскольку удельный вес паров севофлурана имеет значение больше 1, предпочтительно вводить сушильный газ из верхней части контейнера для хранения и дренировать сушильный газ из его нижней части на стадии C. Например, в случае, в котором промывочная жидкость вводится через входное отверстие в верхней части контейнера для хранения на стадии B, это входное отверстие может использоваться в качестве входного отверстия для сушильного газа на стадии C. Также возможно использовать отверстие для дренажа жидкости (дренажную трубу), используемое на стадии B, в качестве отверстия для выпуска сушильного газа на стадии C.

[0130]

Скорость потока сушильного газа на стадии C особенно не ограничивается. Однако эта скорость потока предпочтительно составляет от 100 дм³/мин до 200 дм³/мин и более предпочтительно от 150 дм³/мин до 200 дм³/мин в контейнере емкостью 500 дм³.

[0131]

Время введения может меняться в зависимости от условий. Однако время введения обычно составляет от 60 до 300 мин, когда «жидкость, по существу состоящая из воды» используется на стадии B, и горячий воздух с температурой от 30°C до 150°C вводится на стадии C.

[0132]

Как и в случае стадии B, оптимальные условия для стадии C меняются в зависимости от материала или формы контейнера. Желательно, чтобы специалист в данной области техники оптимизировал и подтверждал эти условия на основе своих технических познаний. Как только оптимальные условия установлены, можно гладко выполнить стадию C в соответствии с установленными условиями.

[0133]

Стадия C может содержать определение точки росы сушильного газа, выходящего из контейнера для хранения после вышеупомянутых стадий, и подтверждение того, является ли точка росы равной или ниже предопределенной температуры (например, -20°C при использовании сушильного газа, имеющего точку росы -30°C или меньше, или -30°C при использовании сушильного газа, имеющего точку росы -40°C или меньше). В этом случае возможно непосредственно определять точку росы сушильного газа, выходящего из контейнера для хранения, при одновременном введении сушильного газа. Кроме того, предпочтительно временно приостановить непрерывное введение сушильного газа, герметично запечатать контейнер, впрыснуть сухой сжатый газ в контейнер, выдержать контейнер загерметизированным в течение предопределенного интервала времени, а затем удалить сушильный газ, определяя точку росы удаляемого сушильного газа. В последнем случае можно с уверенностью подтвердить, что нет никакой влаги глубоко внутри внутренней стенки. Даже после подтверждения условий для стадии C предпочтительно определять точку росы после завершения стадии C для всех загрузок. Причина этого заключается в том, что стадия C является стадией, непосредственно предшествующей «2-й стадии» заполнения контейнера севофлураном из новой партии.

[0134]

Фиг. 4 показывает один предпочтительный вариант осуществления стадии C.

[0135]

[Особенно предпочтительный вариант осуществления 1-й стадии]

Возможно выполнить 1-ю стадию настоящего изобретения особенно предпочтительным образом с помощью способа, включающего в себя комбинацию описанных ниже стадий а - c. В частности, такой способ является способом для промывки контейнера для хранения севофлурана, в котором контейнер для хранения представляет собой контейнер для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий и подвергается стадии потребления по меньшей мере части севофлурана из предыдущей партии, помещенного в контейнер для хранения, причем этот способ содержит стадии:

создания такого состояния, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения, путем герметичного закрытия контейнера для хранения, позволяя при этом по меньшей мере части паров севофлурана оставаться в газовой фазе в контейнере для хранения после потребления севофлурана на стадии потребления севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии (стадия a);

прямого распыления жидкости, по существу состоящей из воды, на внутреннюю стенку контейнера для хранения с использованием распылительного сопла для того, чтобы обеспечить контакт этой жидкости с внутренней стенкой в таком состоянии, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения после стадии a, а затем дренирования жидкости из контейнера для хранения в то время как жидкость остается жидкостью (стадия b); и

введения сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы дренировать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения после стадии b, а также подтверждения того, что точка росы сушильного газа, выходящего из контейнера для хранения, является равной или ниже, чем предопределенная температура (стадия c).

[0136]

В результате стадий а - c севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2) становятся по существу не обнаруживаемыми в контейнере для хранения.

[0137]

В дополнение к этому, в этом варианте осуществления особенно предпочтительно, чтобы часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения была сделана из нержавеющей стали, а температура «жидкости, по существу состоящей из воды», составляла от 60°C до 90°C.

[0138]

В соответствии с настоящим изобретением «состояние, в котором севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2) по существу не обнаруживаются в контейнере для хранения» означает следующее. Когда контейнер для хранения севофлурана, промытый с помощью способа промывки по настоящему изобретению, заполняется севофлураном из новой партии (2-я стадия) для того, чтобы подготовить фармацевтический продукт, полиэфир 1 и полиэфир 2 из контейнера для хранения по существу не содержатся в этом продукте. В дополнение к этому, содержание полиэфира 1 и полиэфира 2 по существу не увеличивается после многократного использования контейнера для хранения севофлурана для множества партий. Соответственно, характеристики продукта севофлурана могут быть обеспечены устойчивым образом.

[0139]

Более конкретно, вышеописанное состояние означает, что когда содержание полиэфира 1 и полиэфира 2 в севофлуране непосредственно перед заполнением контейнера для хранения севофлураном из новой партии определяются как α1 (частей на миллион) и α2 (частей на миллион), а содержание полиэфира 1 и полиэфира 2 в севофлуране непосредственно после заполнения контейнера для хранения севофлураном определяются как β1 (частей на миллион) и β2 (частей на миллион), оба значения (β1-α1) и (β2-α2) составляют менее 1 части на миллион. Обычно α1 (частей на миллион) и α2 (частей на миллион) зачастую становятся «меньше чем 1 часть на миллион» во время производства севофлурана. В этом случае β1 (частей на миллион) и β2 (частей на миллион) становятся «меньше чем 1 часть на миллион».

Однако, другая возможность для удобного подтверждения того, удалены ли полиэфир 1 и полиэфир 2, заключается в том, чтобы промыть внутреннюю часть контейнера для хранения предопределенным объемом органического растворителя (например, в соотношении внутренний объем контейнера: объем органического растворителя=100: от 0,1 до 0,5), способного растворять севофлуран (например, метанола или диэтилового эфира), и определить, обнаруживаются ли полиэфир 1 и полиэфир 2 в промывочной жидкости при пределе чувствительности 1 часть на миллион для газовой хроматографии (FID). Опыт прошлого показывает, что если полиэфир 1 и полиэфир 2 не обнаруживаются вышеописанным образом, можно считать, что операция промывки была выполнена успешно (см. Примеры ниже).

[0140]

Другая возможность заключается в том, чтобы экстрагировать промывочную жидкость, собранную на каждой операции промывки на стадии B или b, предопределенным объемом диэтилового эфира для того, чтобы количественно определить полиэфир 1 и полиэфир 2, как это объяснено в Примерах ниже. В этом случае возможно подтвердить «промывочные эффекты каждой операции промывки» (см. Примеры ниже).

[0141]

[2] Относительно 2-й стадии

2-я стадия представляет собой стадию заполнения контейнера для хранения севофлурана свежим севофлураном, на которой севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2) становятся по существу не обнаруживаемыми в результате 1-й стадии. Фармацевтический продукт севофлурана, помещаемый в контейнер для хранения, может быть произведен путем выполнения 2-й стадии в дополнение к 1-й стадии.

[0142]

Севофлуран имеет форму жидкости с температурой кипения 58,6°C. Он может быть помещен в контейнер так же, как и любое другое жидкое вещество. Предпочтительно, чтобы севофлуран содержал воду в количестве от 206 частей на миллион до 1400 частей на миллион, как раскрыто в Патентном документе 5, для того, чтобы стабильность севофлурана могла быть дополнительно улучшена.

[0143]

Предпочтительно выполнять 2-ю стадию путем, например, предварительной замены воздуха в контейнере для хранения инертным газом (например, сухим азотом) при атмосферном давлении и заполнения контейнера для хранения предопределенным объемом севофлурана из новой партии. Эта операция позволяет инертному газу, присутствующему в контейнере, выходить из отверстия для сброса давления. Обычно после его помещения в контейнер севофлуран постепенно образует пары в газовой фазе, слегка повышая тем самым давление внутри контейнера, как было указано выше.

[0144]

Другая возможность заключается в том, чтобы заранее удалить воздух из контейнера для хранения и ввести в него севофлуран, что также попадает в область охвата настоящего изобретения.

[0145]

Полученный таким образом фармацевтический продукт может быть подвергнут анализу с помощью газовой хроматографии путем забора небольшого количества севофлурана из контейнера (то есть «анализу продукта»). После 1-й стадии (стадии А - C или а - c) в контейнере для хранения севофлурана нет по существу никаких примесей. После завершения 2-й стадии севофлуран, помещенный в контейнер, снова анализируется, позволяя тем самым подтвердить, была ли завершена промывка для каждой загрузки, и обеспечить гарантию качества.

[0146]

Фактически, после промывки контейнера с использованием «растворителя, по существу состоящего из воды» в соответствии с настоящим изобретением аналоги севофлурана (полиэфир 1 и полиэфир 2) не были достоверно обнаружены во время «анализа продукта» даже после того, как контейнер использовался для множества партий. Это демонстрирует эффективность настоящего изобретения.

[0147]

[3] Относительно 3-й стадии

3-я стадия представляет собой стадию непрерывного хранения контейнера для хранения севофлурана, заполненного севофлураном, как описано для 2-й стадии. Путем выполнения 1-й стадии, 2-й стадии и 3-й стадии в указанном порядке севофлуран из новой партии может быть предпочтительно сохранен.

[0148]

Поскольку севофлуран, помещенный в контейнер для хранения после 1-й и 2-й стадий, имеет высокую стабильность, температура хранения особенно не ограничивается. Однако с учетом использования севофлурана в качестве лекарственного средства предпочтительно хранить севофлуран при низкой температуре, ниже точки кипения (58,6°C). Предпочтительно севофлуран хранится при температуре от 0°C до 35°C и более предпочтительно при температуре близкой к комнатной температуре (например, от 10°C до 30°C).

ПРИМЕРЫ

[0149]

Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылками на следующие Примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этим. Следует отметить, что «жидкость, по существу состоящая из воды» (просто называемая «водой» в некоторых случаях) использовалась в качестве моющего средства в следующих Примерах, Сравнительных примерах и Справочных примерах. В частности, эта жидкость являлась «ионообменной водой, имеющей электропроводность 1 мкСм/см или меньше».

[0150]

[Пример 1]

В Примере 1 севофлуран обрабатывался при более жестких условиях, чем фактические условия хранения севофлурана, так, чтобы принудительно образовывался «полиэфир». В частности, в соответствии с раскрытием Патентного документа 5, содержание воды в севофлуране было установлено более низким, чем в севофлуране, получаемом в качестве конечного продукта (6 частей на миллион). Кроме того, севофлуран был нагрет до температуры 50°C в присутствии оксида алюминия (глинозема), служащего в качестве кислоты Льюиса (то есть вещества, которое рассматривается в Патентном документе 5 как катализирующее разложение севофлурана). В результате часть севофлурана разложилась до полиэфира, что привело к образованию в системе «севофлурана, содержащего полиэфир». Была предпринята попытка промыть полученный «севофлуран, содержащий полиэфир» с помощью воды.

[0151]

(1-1) Сушка севофлурана (уменьшение содержания воды)

Севофлуран (используемый в качестве фармацевтического продукта) (100 см³) был помещен в коническую колбу Эрленмейера и охлажден до температуры 10°C в холодильнике. Затем синтетический цеолит был введен в колбу Эрленмейера так, чтобы весовое соотношение синтетический цеолит:севофлуран составило 1:4. Затем колба Эрленмейера была оставлена в холодильнике при температуре 10°C на 2 часа 30 минут для сушки севофлурана (уменьшения содержания воды). После этого содержание влаги в севофлуране было определено с использованием влагомера Карла-Фишера, и оно составило 6 частей на миллион.

[0152]

(1-2) Разложение севофлурана (жесткое тестирование)

Глинозем (50 мг) был помещен в коричневую бутылочку с узким горлом объемом 50 см³. К нему был добавлен севофлуран, имеющий содержание влаги 6 частей на миллион, приготовленный в пункте (1-1) (20 см³, 29,9 г).

[0153]

Затем крышка коричневой бутылочки с узким горлом была закрыта, и бутылочка нагревалась в термостатической ванне при температуре 50°C в течение 64 час. После нагревания в течение 64 час бутылочка охлаждалась в холодильнике (при температуре 10°C) в течение 1 час.

[0154]

(1-3) Удаление фтористого водорода

Поскольку севофлуран, полученный в результате жесткого тестирования в пункте (1-2), содержал фтористый водород (HF), промывка водой (обратная экстракция HF в водную фазу) была выполнена для простоты обработки. В частности, севофлуран, подвергнутый жесткому тестированию, и вода (15 см³) были введены в делительную воронку, сделанную из тетрафторэтилена, перемешивались в течение 1 мин и оставлялись на 1 мин, после чего выполнялось разделение жидкостей. Затем водная фаза собиралась, и ее значение pH проверялось с использованием бумажного индикатора pH.

[0155]

Вышеописанные операции были повторены 3 раза. Результаты для первого, второго и третьего тестов значения pH водной фазы составили pH=1, pH=4 и pH=6, соответственно. Было решено, что фтористый водород был удален из органической фазы в результате третьей промывки.

[0156]

В то же время после третьей водной промывки состав органической фазы, определенный способом газовой хроматографии, был следующим: севофлуран: приблизительно 87%; полиэфир 1: 8,4% (84000 частей на миллион); и полиэфир 2: 4,0% (40000 частей на миллион). В дополнение к этому было обнаружено 190 частей на миллион гексафторизопропилового спирта (HFIP).

[0157]

Здесь, хотя подробный механизм реакции преобразования севофлурана в «полиэфир 1» и «полиэфир 2» является неизвестным, эта реакция может представлять собой ряд реакций, включающих кислоту Льюиса, как раскрыто в Патентном документе 5 (см. столбец 4).

[0158]

Патентный документ 5 раскрывает, что HFIP (гексафторизопропиловый спирт) также образуется в ходе реакции разложения. Кстати сказать, гексафторизопропиловый спирт представляет собой водорастворимое вещество и является также «амфифильным веществом», обладающим липофильностью. Поэтому считается, что значительная часть гексафторизопропилового спирта могла перейти в водную фазу при повторной промывке водой (обратной экстракции) 3 раза вышеописанным образом, что позволяет лишь части гексафторизопропилового спирта оставаться в органической фазе и приводит к вышеуказанному содержанию гексафторизопропилового спирта («190 частей на миллион»).

[0159]

В то же время содержание полиэфира 1 или полиэфира 2 в органической фазе было более чем в 100 раз больше, чем содержание гексафторизопропилового спирта. Это позволяет предположить, что полиэфир 1 и полиэфир 2 характеризуются очень высокой липофильностью и очень низким сродством к воде, как описано в настоящем документе (что означает, что невозможно обработать полиэфир 1 и полиэфир 2 путем обратной экстракции водой).

[0160]

(1-4 Промывка контейнера водой)

(a) «Севофлуран, содержащий полиэфир 1 и полиэфир 2», приготовленный выше в пункте (1-3), был собран (5 см³, приблизительно 10 г) и помещен в автоклав, сделанный из нержавеющей стали (SUS304) (внутренний объем: 500 см³). После герметичного закрытия автоклав встряхивался в течение 10 мин так, чтобы внутренняя стенка автоклава была полностью покрыта жидкостью. Затем автоклав был оставлен при комнатной температуре на 24 час (эта операция соответствует «стадии А»). Следует отметить, что автоклав, использованный в настоящем документе, имеет входное отверстие для промывочной жидкости и вентиляционное отверстие в своей верхней части и отверстие для выпуска воды в своей нижней части.

[0161]

(b) Отверстие для выпуска воды из автоклава было открыто для того, чтобы дренировать жидкость из автоклава. Затем это отверстие сохранялось открытым в течение 1 мин для дренирования жидкости.

[0162]

(c) Отверстие для выпуска воды закрывалось, и затем добавлялось 12,5 см³ воды, нагретой до температуры 80°C. После этого контейнер для хранения был герметично запечатан. Автоклав встряхивался в течение 10 мин так, чтобы добавленная вода вошла в контакт со всей внутренней стенкой автоклава («первая промывка водой»).

[0163]

Затем отверстие для выпуска воды из автоклава было открыто для того, чтобы дренировать жидкость из автоклава. Затем это отверстие сохранялось открытым в течение 1 мин для дренирования жидкости.

[0164]

Как было описано выше, общее количество дренируемой жидкости было собрано, охлаждено льдом, смешано с 0,5 см³ диэтилового эфира, и хорошо взболтано. Соответственно, липофильный компонент был экстрагирован. Затем раствор в диэтиловом эфире (называемый «композицией промывочной жидкости первой промывки водой») был проанализирован с помощью газовой хроматографии (FID). В результате концентрации «полиэфира 1» и «полиэфира 2», полученные на основе общей площади пика, включая пик диэтилового эфира, составили 65 частей на миллион и 76 частей на миллион соответственно (хотя пик севофлурана был также обнаружен, он не был количественно определен, потому что большая часть севофлурана испарилась во время промывки водой при температуре 80°C).

[0165]

(d) Автоклав, обработанный в вышеописанном пункте (c), был дополнительно подвергнут «второй промывке водой» с использованием 12,5 см³ воды (с температурой 80°C) описанным в пункте (c) образом. После экстракции диэтиловым эфиром состав был определен с помощью газовой хроматографии (FID). Соответственно было определено, что «состав промывочной жидкости второй промывки водой» содержит «полиэфир 1» в количестве 8 частей на миллион и «полиэфир 2» в количестве 13 частей на миллион.

[0166]

(е) Автоклав, обработанный в вышеописанном пункте (d), был дополнительно подвергнут «второй промывке водой» с использованием 12,5 см³ воды (с температурой 80°C) описанным в пункте (d) образом. После экстракции диэтиловым эфиром состав был определен с помощью газовой хроматографии (FID). Соответственно было определено, что «состав промывочной жидкости третьей промывки водой» содержит «полиэфир 1» в количестве 1 части на миллион и «полиэфир 2» в количестве 2 частей на миллион.

[0167]

После этого «четвертая промывка водой (при температуре 80°C)», «пятая промывка водой (при температуре 80°C)» и «шестая промывка водой (при температуре 80°C)» проводились описанным выше образом. Состав промывочной жидкости определялся после каждой промывки. Ни «полиэфир 1», ни «полиэфир 2» не были обнаружены (то есть их концентрация была меньше чем 1 часть на миллион). Иначе говоря, было обнаружено, что можно эффективно удалить «полиэфир 1 и полиэфир 2» вместе с потоком воды из системы путем многократного выполнения промывки водой, препятствуя при этом их прилипанию к внутренней поверхности контейнера для хранения.

[0168]

(1-5 Промывка контейнера метанолом)

Для подтверждения 2,5 см³ охлажденного льдом метанола было введено в автоклав после выполнения вышеописанного пункта (1-4), и промывка была выполнена описанным выше образом. Метанольная промывочная жидкость дренировалась из дренажной трубы, и этот метанол был подвергнут анализу с помощью газовой хроматографии. Соответственно, не было обнаружено ни одного из «севофлурана», «полиэфира 1» и «полиэфира 2».

[0169]

Таким образом, было подтверждено, что можно в достаточной степени промыть контейнер для хранения севофлурана путем выполнения «промывки водой» в соответствии с пунктом (1-4) без выполнения «промывки метанолом» в соответствии с пунктом (1-5).

[0170]

Как было указано выше, полиэфир 1 и полиэфир 2 были принудительно образованы путем обработки севофлурана при условиях, более жестких, чем фактические условия, и полученный «севофлуран, содержащий полиэфир 1 и полиэфир 2», был подвергнут промывке водой в Примере 1. В результате, хотя «полиэфир 1 и полиэфир 2» были обнаружены в «промывочной жидкости третьей промывки водой», содержание «полиэфира 1 и полиэфира 2» уменьшалось по мере того, как промывка повторялась. После «четвертой промывки водой» «полиэфир 1 и полиэфир 2» не обнаруживались. Таким образом, эти результаты подтверждают, что даже если образуются «полиэфир 1 и полиэфир 2», имеющие низкое сродство к воде, их содержание может быть снижено до уровня, который является фармацевтически безопасным, с использованием «жидкости, по существу состоящей из воды», что было невозможно предсказать в прошлом.

[0171]

[Пример 2]

(Стадия A)

Предопределенный объем (500 дм³) продукта севофлурана, помещенный в контейнер для хранения из нержавеющей стали (SUS304) (внутренний объем: 500 дм³) (то есть, продукт севофлурана из предыдущей партии, помещенный в контейнер), герметизировался с использованием сухого азота и забирался через сифонную трубку. Когда было найдено, что уже невозможно забрать больше жидкости, впускное отверстие для газообразного азота и входное отверстие сифонной трубки были немедленно закрыты.

Это приводило к такому состоянию, в котором пары севофлурана присутствовали в контейнере для хранения по существу при давлении насыщенного пара. Это состояние поддерживалось при комнатной температуре в течение одной недели.

[0172]

(Стадия B)

«Горизонтально вращающееся распылительное сопло <a>» было присоединено к «контейнеру для хранения, в котором присутствовали по меньшей мере пары севофлурана», обработанному на стадии А, как показано на Фиг. 2, с последующим впрыскиванием воды. Ширина щели впрыскивания воды распылительного сопла <a> (см. Фиг. 3) была установлена равной приблизительно 0,6 мм. Гидравлическое давление воды, впрыскиваемой распылительным соплом, было установлено равным 0,4 МПа (абсолютное давление), а скорость потока воды была установлена равной 13,6 дм³/мин. Распылительное сопло <a> вращается горизонтально, когда прикладывается давление воды. Таким образом, его скорость вращения составляла от 30 до 40 об/мин (от 0,50 до 0,67 об/с) при вышеуказанных условиях. Температура воды (то есть температура воды в резервуаре, присоединенном к распылительному соплу <a> рядом с контейнером для хранения), была установлена равной 80°C.

[0173]

Дренажная труба <b>, предусмотренная в нижней части контейнера для хранения, поддерживалась открытой с начала стадии B так, чтобы через нее выполнялись впрыскивание воды и выпуск воды. Сначала впрыскивание воды выполнялось в течение 3 мин, а затем делалась пауза на 60 с. Затем операция «промывка в течение 15 с и пауза на 30 с» была повторена 10 раз. В результате этой операции впрыскивание воды выполнялось в общей сложности в течение 330 с. Суммарный объем воды, впрыснутой за эти 330 с, составил 75 дм³.

[0174]

(Стадия C)

После стадии B контейнер для хранения был подвергнут стадии C в варианте осуществления, показанном на Фиг. 3. В частности, стадия C выполнялась таким образом, что сушильный газ вводился из верхней части и выпускался из дренажной трубы, предусмотренной в нижней части.

[0175]

Сушильный газ, используемый в настоящем документе, представлял собой «сухой воздух, имеющий точку росы -40°C или меньше (от -40°C до -50°C)». Этот сушильный газ нагревался с помощью нагревателя для того, чтобы температура сушильного газа (непосредственно перед его вводом в контейнер для хранения) составляла от 60°C до 80°C. Скорость потока вводимого сушильного газа была установлена равной 170 дм³/мин. Сушильный газ непрерывно вводился/выпускался из контейнера для хранения в течение 2 часов 40 минут.

[0176]

После истечения 2 часов 40 минут, введение сушильного газа было прекращено, и входное отверстие и дренажная труба были закрыты. Затем сухой воздух был введен для того, чтобы увеличить давление в контейнере для хранения до 0,07 МПа. Когда сжатый газ, находящийся внутри контейнера, был выпущен (продут), была измерена его точка росы, и было найдено, что она равна -30°C, что подтверждает то, что вода, использованная в качестве промывочной жидкости, была полностью удалена.

[0177]

(Повторное заполнение и анализ)

После завершения измерения точки росы контейнер для хранения был заполнен севофлураном из новой партии. Севофлуран был забран из контейнера для хранения после заполнения и проанализирован. Было найдено, что собранный севофлуран удовлетворяет всем тестовым стандартам.

[0178]

[Пример 3]

Операции эксперимента, описанного в Примере 2, за исключением операции, описанной в разделе «Повторное заполнение и анализ», были повторены с использованием тех же самых устройств (контейнер для хранения севофлурана емкостью 500 дм³ (изготовленный из нержавеющей стали SUS304), вращающееся распылительное сопло и т.д.).

[0179]

После завершения операций, соответствующих стадиям А - C, контейнер был охлажден до комнатной температуры. Затем крышка контейнера была открыта, и 1,5 дм³ метанола (при комнатной температуре) были непосредственно нанесены на всю внутреннюю стенку контейнера вместо выполнения операции, описанной в разделе «Повторное заполнение и анализ» в Примере 2. После этого метанольная промывочная жидкость, которая дренировалась из дренажной трубы, была собрана и проанализирована.

[0180]

В результате концентрации «полиэфира 1 и полиэфира 2» оказались ниже предела чувствительности (1 часть на миллион). Таким образом, когда дополнительная промывка метанолом проводилась для подтверждения после операций, соответствующих стадиям А - C, «полиэфир 1 и полиэфир 2» не были обнаружены. Таким образом, эффективность промывки на стадиях А - C была доказана с уверенностью.

[0181]

[Пример 4]

После завершения операций промывки (стадий А - C) в Примере 2 контейнер для хранения севофлурана был заполнен севофлураном (500 дм³) из новой партии. Затем, после завершения стадии потребления (забора) севофлурана, контейнер для хранения был подвергнут стадиям А - C с помощью средств, использованных в Примере 2. Ряд этих операций был повторен с использованием того же самого контейнера для 20 партий.

[0182]

Во время повторения вышеупомянутых операций, когда контейнер для хранения заполнялся севофлураном из новой партии после завершения стадии промывки, «полиэфир 1 и полиэфир 2» никогда не обнаруживались как аналоги в результате анализа продукта после заполнения. Было найдено, что все стандарты качества севофлурана были удовлетворены. Таким образом, было продемонстрировано, что гарантия качества севофлурана может быть надежно достигнута с помощью способа промывки по настоящему изобретению.

[0183]

[Справочный пример 1]

Автоклав объемом 1 дм³ (изготовленный из нержавеющей стали SUS304), используемый в качестве контейнера для хранения севофлурана, был заполнен сухим азотом. В него был добавлен жидкий севофлуран (то есть продукт севофлурана, содержащий 400 частей на миллион воды) (30 г). Автоклав был герметично закрыт и хранился при комнатной температуре в течение 1 месяца. затем содержание влаги было измерено с использованием влагомера Карла-Фишера. Было найдено, что содержание влаги составляет 360 частей на миллион. Жидкий севофлуран хранился в течение еще одного месяца в автоклаве тем же самым образом. Затем было снова измерено содержание влаги. Было найдено, что содержание влаги составляет 350 частей на миллион.

[0184]

Как было описано выше, когда небольшое количество севофлурана хранится с большим количеством сушильного газа в контейнере для хранения большой емкости, содержание влаги в жидкой фазе может уменьшаться с течением времени, хотя причина этого неясна. Фактически содержание воды обычно уменьшается незначительно, как в случае «Примера 1». Однако если небольшое количество севофлурана остается на дне контейнера для хранения после завершения стадии потребления (забора) севофлурана, такой севофлуран может вести себя иначе, чем обычный «севофлуран», помещенный в контейнер для хранения. Принимая это во внимание, полученные выше данные позволяют предположить, что совершенно необходимо проводить промывку контейнера для хранения тщательным образом для того, чтобы надежно достичь гарантии качества севофлурана.

[0185]

[Справочный пример 2]

«Севофлуран, содержащий полиэфир 1 и полиэфир 2» был приготовлен в соответствии с процедурами и количествами, описанными в пунктах (1-1) - (1-3) «Примера 1». Затем «ополаскивание севофлураном» проводилось вместо пункта (1-4).

[0186]

В частности, процедуры (a) и (b) в пункте (1-4) «Примера 1» выполнялись как в Примере 1. Затем промывка была выполнена 3 раза с использованием 12,5 см³ «продукта севофлурана» (при комнатной температуре) вместо использования 12,5 см³ воды в процедуре (c) пункта (1-4) «Примера 1». Полученная промывочная жидкость севофлурана дренировалась из дренажной трубы и подвергалась анализу с помощью газовой хроматографии. В результате концентрации «полиэфира 1» и «полиэфира 2» в севофлуране, дренированном из дренажной трубы, составили 4 части на миллион и 5 частей на миллион, соответственно, для первого измерения. Концентрация «полиэфира 2» в севофлуране, дренированном для второго измерения, составила 1 часть на миллион, в то время как никакого «полиэфира 1» не было обнаружено. Ни «полиэфира 1», ни «полиэфира 2» не было обнаружено в севофлуране, дренированном для третьего измерения.

[0187]

Как было указано выше, было подтверждено, что «полиэфир 1 и полиэфир 2» могут быть в достаточной степени промыты с использованием дорогого севофлурана в качестве промывочной жидкости благодаря липофильности севофлурана.

[0188]

[Справочный пример 3]

Процедуры Примера 1 выполнялись тем же самым образом за исключением того, что процедуры (a) и (b) в пункте (1-4) были изменены, как описано ниже.

[0189]

В частности, «севофлуран, содержащий полиэфир», был введен в автоклав объемом 500 дм³, и был обеспечен его хороший контакт с внутренней стенкой автоклава. Затем отверстие для выпуска воды из автоклава было немедленно открыто для того, чтобы дренировать из него жидкость без выполнения процедуры «выдержки автоклава в течение 24 час» (a) в пункте (1-4) (стадия A). После этого крышка автоклава была оставлена открытой и автоклав был оставлен при комнатной температуре на 3 дня. Соответственно, севофлуран в образце испарялся, и поэтому внутренняя стенка контейнера высыхала.

[0190]

После этого первая промывка водой была выполнена описанным выше образом, с последующим охлаждением льдом и экстракцией диэтиловым эфиром. В результате концентрации «полиэфира 1» и «полиэфира 2» составили 7 частей на миллион и 12 частей на миллион, соответственно. В результате второй промывки водой концентрации «полиэфира 1» и «полиэфира 2» составили 5 частей на миллион и 9 частей на миллион, соответственно. В результате третьей промывки водой концентрации «полиэфира 1» и «полиэфира 2» составили 3 части на миллион и 7 частей на миллион, соответственно.

[0191]

Когда внутренность контейнера для хранения сушилась без выполнения стадии А, как описано выше, иногда становилось трудным удалить полиэфир даже путем выполнения промывки водой.

[0192]

[Сравнительный пример 1]

«Севофлуран, содержащий полиэфир 1 и полиэфир 2» был приготовлен в соответствии с процедурами и количествами, описанными в пунктах (1-1) - (1-3) «Примера 1». Затем «севофлурану, содержащему полиэфир 1 и полиэфир 2» был обеспечен хороший контакт с внутренней стенкой контейнера путем операции, соответствующей пункту (1-4) «Примера 1». Затем «промывка контейнера ацетоном» была выполнена вместо «промывки водой».

[0193]

В частности, процедуры (a) и (b) в пункте (1-4) «Примера 1» выполнялись как в Примере 1. Затем промывка была выполнена 3 раза с использованием 12,5 см³ ацетона (при комнатной температуре) вместо использования 12,5 см³ воды в процедуре (c) пункта (1-4) «Примера 1». Полученная промывочная жидкость ацетона дренировалась из дренажной трубы и подвергалась анализу с помощью газовой хроматографии. В результате концентрации «полиэфира 1» и «полиэфира 2» в ацетоне, дренированном из дренажной трубы, составили 3 части на миллион и 2 части на миллион, соответственно, для второго измерения. Ни «полиэфира 1», ни «полиэфира 2» не было обнаружено в дренированном ацетоне при третьем измерении.

[0194]

После этого сухому воздуху с температурой от 60°C до 80°C было позволено циркулировать в контейнере для хранения в течение 60 мин. Затем 3 см³ продукта севофлурана было снова введено в контейнер для хранения и контактировало с внутренней поверхностью контейнера для хранения. Этот севофлуран был подвергнут анализу с помощью газовой хроматографии.

[0195]

В результате был обнаружен пик небольшого количества ацетона, в то время как «полиэфир 1 и полиэфир 2» не были обнаружены.

[0196]

Когда ацетон использовался в качестве промывочной жидкости, как описано выше, оказалось неожиданно трудно удалить ацетон, хотя было возможно удалить «полиэфир 1 и полиэфир 2». Это позволяет предположить, что промывка ацетоном не всегда может быть эффективным средством промывки.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0197]

В соответствии с настоящим изобретением возможно эффективно промыть использованный «контейнер для хранения севофлурана» с помощью недорогой жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента. В частности, промывка может быть выполнена до такой степени, что по существу ни севофлуран, ни его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2) не могут быть обнаружены в контейнере для хранения.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением возможно отдельно выполнять стадию промывки контейнера для хранения и последующую стадию заполнения контейнера для хранения севофлураном, позволяя тем самым увеличить степень свободы для каждой стадии.

Группа изобретений относится к области хранения лекарственных средств. Способ промывки контейнера для хранения севофлурана включает стадии: создания состояния, при котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения; приведение в контакт жидкости, состоящей из вещества, содержащего молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% этого вещества, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана и отвод жидкости, содержащей севофлуран, из контейнера для хранения, пока она остается жидкостью; и введение сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы убрать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения. Также раскрывается вариант способа промывки контейнера для хранения севофлурана, способ получения фармацевтического продукта, который представляет собой севофлуран, а также способ хранения севофлурана. Группа изобретений обеспечивает возможность эффективной промывки использованного контейнера для хранения севофлурана с помощью недорогой жидкости, содержащей воду в качестве главного компонента, в частности, промывка может быть выполнена до такой степени, что по существу ни севофлуран, ни его аналоги не могут быть обнаружены в контейнере для хранения. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.

1. Способ для промывки контейнера для хранения севофлурана, где контейнер для хранения представляет собой контейнер для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий и который был подвергнут стадии использования по меньшей мере части севофлурана из предыдущей партии, помещенного в контейнер для хранения,

причем этот способ включает стадии:

создания такого состояния, при котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения (стадия A);

приведение в контакт жидкости, состоящей из вещества, содержащего, молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% или более этого вещества, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана в таком состоянии, в котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения после стадии A, и отвод жидкости, содержащей севофлуран, из контейнера для хранения, пока она остается жидкостью (стадия B); и

введение сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы убрать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения после стадии B (стадия C),

где в результате выполнения стадий А - С севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2), описываемые следующими формулами, присутствуют в контейнере для хранения в количестве менее чем 1 часть на миллион:

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 1>

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 2>.

2. Способ промывки по п. 1, в котором состояние, при котором, по меньшей мере, пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения на стадии A, является состоянием, которое образуется в результате использования по существу всего жидкого севофлурана из контейнера для хранения на стадии потребления севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии, и затем герметичного запечатывания контейнера для хранения, позволяя по меньшей мере части паров севофлурана оставаться в газовой фазе в контейнере для хранения.

3. Способ промывки по п. 1, в котором состояние, в котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения на стадии A, является состоянием, которое образуется при использовании части жидкого севофлурана из контейнера для хранения на стадии потребления севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии, и затем герметичного запечатывания контейнера для хранения.

4. Способ промывки по любому из пп. 1-3, в котором для приведения в контакт жидкости, состоящей из вещества, содержащего молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% или более этого вещества, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана на стадии B, жидкость впрыскивается непосредственно на внутреннюю стенку контейнера для хранения с использованием средства для впрыскивания жидкости.

5. Способ промывки по п. 4, в котором температура жидкости, состоящей из вещества, содержащего молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% или более этого вещества, составляет при впрыскивании от 60 до 90°C.

6. Способ промывки по любому из пп. 1-5, в котором часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения изготавливается по меньшей мере из одного материала, выбранного из группы, состоящей из нержавеющей стали, полимерного покрытия и стекла.

7. Способ промывки по п. 6, в котором часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения изготавливается из нержавеющей стали.

8. Способ промывки по любому из пп. 1-7, в котором сушильный газ на стадии C является сухим воздухом с температурой от 30 до 150°C.

9. Способ промывки по любому из пп. 1-8, в котором стадия C включает в себя подтверждение того, что сушильный газ, выходящий из контейнера для хранения, имеет точку росы, равную или меньше, чем предопределенная температура -20°C при использовании сушильного газа, имеющего точку росы -30°C или меньше, или -30°C при использовании сушильного газа, имеющего точку росы -40°C или меньше.

10. Способ для промывки контейнера для хранения севофлурана, где

контейнер для хранения представляет собой контейнер для хранения севофлурана, который многократно используется для множества партий и который был подвергнут стадии потребления по меньшей мере части севофлурана из предыдущей партии, помещенного в контейнер для хранения,

причем этот способ включает стадии:

создания такого состояния, при котором по меньшей мере пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения, в результате герметичного закрытия контейнера для хранения, позволяя при этом по меньшей мере части паров севофлурана оставаться в газовой фазе в контейнере для хранения после использования севофлурана на стадии потребления севофлурана, помещенного в контейнер для хранения из предыдущей партии (стадия a);

прямого распыления жидкости, состоящей из вещества, содержащего, молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% или более этого вещества, на внутреннюю стенку контейнера для хранения с использованием распылительного сопла для того, чтобы привести в контакт жидкость с внутренней стенкой в состоянии, при котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения после стадии a, и затем отвод жидкости, содержащей севофлуран, из контейнера для хранения в то время как жидкость остается жидкостью (стадия b); и

введения сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы убрать жидкость, оставшуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения после стадии b, и также подтверждения того, что точка росы сушильного газа, выходящего из контейнера для хранения, является равной или ниже, чем предопределенная температура -20°C при использовании сушильного газа, имеющего точку росы -30°C или меньше, или -30°C при использовании сушильного газа, имеющего точку росы -40°C или меньше (стадия c),

где в результате выполнения стадий а - c севофлуран и его аналоги (полиэфир 1 и полиэфир 2), описываемые следующими формулами, присутствуют в контейнере для хранения в количестве менее чем 1 часть на миллион:

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 1>

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Полиэфир 2>

11. Способ промывки по п. 10, в котором часть или вся внутренняя стенка контейнера для хранения изготавливается из нержавеющей стали, и температура жидкости, по существу состоящей из воды, составляет от 60 до 90°C.

12. Способ получения фармацевтического продукта, который представляет собой севофлуран, помещенный в контейнер для хранения, включающий промывку контейнера для хранения согласно способу по любому из пп.1-11 и затем заполнение контейнера для хранения, севофлураном из новой партии.

13. Способ получения по п. 12, в котором жидкая композиция севофлурана из новой партии, помещаемая в контейнер для хранения, анализируется с помощью газовой хроматографии.

14. Способ для хранения севофлурана, включающий следующие стадии 1-3:

1-я стадия промывки контейнера для хранения севофлурана способом по любому из пп. 1-11;

2-я стадия заполнения контейнера для хранения севофлураном из новой партии после промывки контейнера; и

3-я стадия хранения контейнера для хранения севофлурана после его заполнения.