СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/325 A61K31/52 A61K31/60 A61K31/79 

Описание патента на изобретение RU2110258C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения комбинированного лекарственного препарата анальгетического, жаропонижающего, противовоспалительного действия в твердых желатиновых капсулах.

Известен способ получения таблетированных препаратов анальгетического действия: "Асфен", "Кофицил", "Новомигрофен", "Пиркофен", "Седалгин" и др.

Прототипом данного изобретения является таблетированный препарат "Цитрамон", в состав которого входят, г: ацетилсалициловая кислота (АСК) 0,24; фенацетин 0,18; кофеин 0,03; какао 0,03; лимонная кислота 0,02; крахмал 0,05.

Способ получения "Цитрамона" заключается в смешивании АСК, фенацетина, кофеина, какао; увлажнении массы раствором лимонной кислоты и крахмальным клейстером, грануляции влажной массы и ее сушки; смешивании с крахмалом и формировании таблеток.

Недостатком данного способа является то, что входящие в состав препарата действующие вещества подвергаются увлажнению, тепловому воздействию при сушке гранулята и давлению при прессовании таблеток, что приводит к получению препарата с недостаточной биодоступностью и значительному разложению АСК до свободной салициловой кислоты в готовых таблетках.

В настоящее время использование фенацетина ограничено его высоким токсическим действием, большие дозы могут вызвать метгемоглобинанемию и анемию, оказывать нефротоксическое действие, способствовать образованию опухолей в мочевых путях.

Целью данного изобретения является получение нетоксичной стабильности лекарственной формы комбинированного препарата, обладающего анальгетическим, жаропонижающим, противовоспалительным действием с высокой биодоступностью.

Сущность изобретения заключается в том, что для получения стабильности и нетоксичной лекарственной формы с высокой биодоступностью комбинированного препарата "Цитрамон" используют порошки действующих веществ, которые просеивают, смешивают со вспомогательными веществами и дозируют в твердые желатиновые капсулы при следующем соотношении компонентов, мас.%: кислота ацетилсалициловая 44 - 45; парацетамол 33 - 41; кофеин 5 - 7; кислота лимонная 3 - 5; тальк 2 - 3; аэросил 0,6 - 0,75; поливинилпирролидон (ПВП) 0,6 - 0,75.

Технологические свойства композиционной смеси зависит от количества вспомогательных веществ. Передозировка последних приводит к тому, что в организм вводится много веществ, не имеющих терапевтической ценности. Недостаток вспомогательных веществ приводит к тому, что масса плохо дозируется в капсулы, не держится навеска.

Изучена зависимость технологических свойств композиции от количества и вида вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ были выбраны: тальк, аэросил, ПВП. К порошкообразной смеси действующих веществ (АСК, парацетамол, кофеин, лимонная кислота) последовательно добавляли тальк в количестве 2 - 3%; аэросил 0,60 - 0,75%, поливинилпирролидон 0,60 - 0,75%. Зависимость технологических свойств порошков от количества вспомогательных веществ определяли по следующим показателям: сыпучесть, насыпная масса, коэффициент уплотнения.

В результате проведенных исследований установлено, что добавление талька менее 2,5% не вызывает существенного улучшения сыпучести композиции, а содержание талька в композиции выше 3% недопустимо в соответствии с Государственной Фармакопеей XI. Оптимальным является добавление 2,5 - 3% талька. Однако только добавление талька в оптимальных количествах в композиционную смесь не обеспечивает необходимой величины сыпучести для достижения такого показателя, как однородность кофеина.

Для повышения сыпучести вводили в смесь аэросил в количестве 0,60 - 0,76%. Добавление аэросила в количествах 0,60 - 0,7% обеспечивает увеличение показателей сыпучести и насыпной массы. Увеличение содержания аэросила больше 0,7% приводит к резкому уменьшению насыпной массы смеси. Также для увеличения насыпной массы в композиционную смесь добавляли ПВП, оптимальное количество которого найдено экспериментальным путем.

Таким образом, правильно подобранное количество вспомогательных веществ дает возможность получить массу для наполнения капсул, обеспечивающую необходимую навеску и однородность дозирования компонентов по предлагаемому способу.

Замена фенацетина в составе композиции на парацетамол дает возможность получить менее токсичную лекарственную форму. Введение парацетамола исключает отрицательное действие фенацетина, а наличие в составе лимонной кислоты уменьшает нефротоксичность парацетамола. По болеутоляющей, противовоспалительной и жаропонижающей активности парацетамол не уступает фенацетину.

АКС, входящий в состав таблетированной формы "Цитрамона", под действием влаги и температуры в процессе получения лекарственной формы разлагается до свободной салициловой кислоты, которая является токсичным веществом, что неблагоприятно сказывается на свойствах препарата.

Предлагаемый способ получения препарат в виде порошкообразной дозируемой формы, при котором исключается контакт композиционной смеси с влагой, температурой, а также отсутствует воздействие давления прессования, дает возможность получения лекарственного препарата, изначально содержащего меньший процент свободной салициловой кислоты, стабильного при хранении, с более высокой биодоступностью. Так, процентное содержание свободной салициловой кислоты в таблетках "Цитрамон" после приготовления в четыре раза больше, чем в препарате "Цитрапар" в твердых желатиновых капсулах (0,4 и 0,01% соответственно).

Сравнительная оценка содержания свободной салициловой кислоты в таблетках "Цитрамон" и в препарате "Цитрапар" показал, что в последнем через 2 года хранения ее значительно меньше, чем в "Цитрамоне" через 6 месяцев хранения. Данные приведены в таблице.

Таким образом, получение дозированной лекарственной формы комбинированного препарата в виде порошка в капсулах и введение в состав парацетамола вместо фенацетина позволяет стабилизировать АСК и получить нетоксичный препарат, стабильный при хранении.

Важное преимущество способа получения препарата "Цитрапар" в виде порошкообразной дозируемой формы в твердых желатиновых капсулах находится в области его клинической эффективности, в частности биодоступности.

Увеличение биодоступности оценивали по содержанию ацетилсалициловой кислоты и парацетамола в плазме крови кроликов. В качестве препаратов сравнения выбраны таблетки "Цитрамона", АСК, парацетамола. Результаты определения содержания АСК и парацетамола в крови приведены на фиг. 1,2.

Концентрацию АСК определяли в динамике спектрофотометрически при 540 нм, используя реакцию образования окрашенного комплекса салициловой кислоты с солями трехвалентного железа. Парацетамол - спектрофотометрически при 540 нм, используя реакции солянокислого гидролиза парацетамола до п-аминофенола, который реагирует с фенолом с образованием окрашенного индофенола.

Получение препарата "Цитрапар" по предлагаемому способу вызывает значительное увеличение в крови концентрации АСК и парацетамола, приводит к увеличению относительной биодоступности АСК на 27,8% и парацетамола на 21,3% по сравнению с таблетками, которые были выбраны для сравнения.

Увеличение биодоступности приводит к возрастанию анальгетического и противовоспалительного эффекта. Для увеличения порога болевой чувствительности требуются меньшие эффективные дозы "Цитрапара" по сравнению с таблетками: 66,5 мг/кг вместо 272,1 мг/кг (анальгетический эффект) и 129,6 вместо 236,8 мг/кг (противовоспалительный эффект).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, лимонную кислоту, кофеин, аэросил просеивают через сито с размером ячеек 0,3 - 0,5 мм. Поливинилпирролидон (ПВП), тальк просеивают через сито с размером ячеек 0,2 - 0,3 мм.

Просеянные компоненты смешивают в смесителе в течение 30 мин при 18 - 22oC и дозируют в твердые желатиновые капсулы.

Полученный препарат по своим свойствам соответствует требованиям нормативно-технической документации.

Пример 2. Все сырье, кроме парацетамола, просеивают как указано в примере 1. Просеянное сырье и парацетамол смешивают в смесителе 30 мин. Полученную композиционную смесь просеивают через сито с размером ячеек 0,3 - 0,5 мм и дозируют в твердые желатиновые капсулы.

Полученный препарат по своим свойствам соответствует требованиям нормативно-технической документации.

Список литературы.

1. Бернштейн И.Я. Каминский Ю.А. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1975, 230 с.

2. Гризодуб А.И., Левин М.Г., Георгиевский В.П. Модифицированный метод Фирордта. //Журнал аналитической химии, 1984, т.3 - 11, с. 1987 - 1990.

3. Промышленный регламент производства таблеток "Цитрамон" АО "Дарница".

4. Delacoux E., Pagniez M., Gousson T., Cesbron N. Etude biologique sur I'interet de trois formes galeniques d'administration de I'aspirin. //Therapie, 1970, Vol 25, p. 553 - 569/
5. Engelhardt Von G. Tierexperimentelle Untersuchunger sur Frage des Zusammenwirkens von Paracetamol und Acetylsalicylsaure. //Arzneim.-Forsch, 1984, Bd. 34 (II), 9. S. 992 - 1001.

6. Frings C.S., Saloom J.M. Colorimetric method, for the quantative determination of acetamionophen in serum. // Clin. Toxicol, 1979<Vol 15, 1. - P. 67 - 73.

Похожие патенты RU2110258C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НЕНАРКОТИЧЕСКОГО АНАЛЬГЕТИКА 1995
  • Коломин В.Г.
  • Полстянов А.Е.
  • Засосова И.М.
  • Юдина Т.И.
  • Устинова Т.А.
RU2106141C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 1995
  • Коломин Виктор Георгиевич[Ru]
  • Полстянов Александр Евгеньевич[Ru]
  • Юдина Татьяна Ивановна[Ru]
  • Устинова Татьяна Анатольевна[Ru]
  • Дедяева Елена Михайловна[Ru]
  • Штейнгарт Марк Вольфович[Ua]
  • Георгиевский Виктор Петрович[Ua]
  • Скакун Нонна Николаевна[Ua]
  • Солодун Наталья Степановна[Ua]
  • Мохорт Николай Антонович[Ua]
RU2106142C1
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ, ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Прохода Е.Ф.
  • Данисевич М.И.
  • Гарбуз Ю.А.
  • Булатов А.Е.
  • Заболотный В.А.
  • Штейнгарт М.В.
  • Гончаров Н.И.
  • Георгиевский В.П.
  • Скакун Н.Н.
  • Солодун Н.С.
  • Либина В.В.
  • Чайка Л.А.
RU2101014C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ, ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ СРЕДСТВО 1997
  • Укадер Михаил Семенович
  • Софронов Генрих Александрович
  • Пенышкин Владимир Иванович
  • Фризен Иван Дитрихович
  • Горяйнов Валерий Николаевич
  • Коваленко Анатолий Александрович
RU2120284C1
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Селезнев Л.Г.
  • Калашников В.А.
  • Софронов Г.А.
  • Петровская Т.Н.
  • Парфенова В.С.
  • Потемкина Л.К.
  • Калистратова Г.В.
RU2034533C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ, ЖАРОПОНИЖАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ 2004
  • Казакова Галина Львовна
  • Лукьянов Андрей Борисович
  • Иоффе Ирина Давидовна
RU2276982C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО СРЕДСТВА 1996
  • Андреева А.А.
  • Дейкина Л.Н.
  • Кулаева Л.В.
  • Полковникова Е.В.
  • Федоров В.Д.
RU2128045C1
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ, СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2191605C1
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ, БОЛЕУТОЛЯЮЩЕЕ, ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Галиуллина Т.Н.
  • Авдонина Н.Н.
  • Бякрова Р.А.
  • Гумеров Р.Х.
  • Козина Т.Н.
  • Ризаев М.Г.
RU2135169C1
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Голенцова Е.Н.
  • Кузьмина И.В.
RU2105547C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 110 258 C1

Реферат патента 1998 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комбинированного лекарственного препарата анальгетичесного, жаропонижающего, противовоспалительного действия в твердых желатиновых капсулах. Способ получения стабильной и нетоксичной лекарственной формы комбинированного препарата "Цитрапар", содержащего ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, кофеин, лимонную кислоту, заключается в использовании порошков действующих веществ. Порошки действующих веществ просеивали, смешивали со вспомогательными веществами и дозировали в твердые желатиновые капсулы. В качестве вспомогательных веществ использовались тальк в количестве 2,5-3,0%, поливинилпирролидон и аэросил в количестве 0,65-0,7%, что дало возможность получить массу для наполнения капсул, обеспечивающую необходимую навеску и однородность дозирования. С целью получения менее токсичной лекарственной формы в состав препарата введен парацетамол в количестве 33-41% вместо фенацетина. Предлагаемый способ получения лекарственного препарата "Цитрапар" в твердых желатиновых капсулах исключает контакт композиционной смеси с влагой, температурой, а также отсутствует воздействие давления прессования, дает возможность получить лекарственный препарат изначально содержащий меньший процент свободной салициловой кислоты. Полученный препарат "Цитрапар" в виде порошкообразной дозируемой формы обладает высокой биодоступностью и стабилен при хранении.

Формула изобретения RU 2 110 258 C1

Способ получения комбинированного лекарственного препарата анальгетического, жаропонижающего, противовоспалительного действия, содержащий ацетилсалициловую кислоту, кофеин, лимонную кислоту, отличающийся тем, что порошки действующих веществ просеивают, смешивают с парацетамолом, взятым в количестве 33 - 41% от общей массы смеси, и вспомогательными веществами, в качестве которых используют тальк, аэросил и поливинилпирролидон в количестве 2 - 3 %, 0,6 - 0,75 % и 0,6 - 0,75 % соответственно от общей массы смеси, дозируют в твердые желатиновые капсулы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2110258C1

Машковский М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1993, т.1, с.207
Промышленный регламент производства таблеток "Цитрамон" АО "Дарница".

RU 2 110 258 C1

Авторы

Шарков Владимир Яковлевич[Ru]

Полстянов Александр Евгеньевич[Ru]

Скоблик Тамара Ивановна[Ru]

Юдина Татьяна Ивановна[Ru]

Устинова Татьяна Анатольевна[Ru]

Штейнгарт Марк Вольфович[Ua]

Георгиевский Виктор Петрович[Ua]

Скакун Нонна Николаевна[Ua]

Гончаров Николай Иванович[Ua]

Либина Виктория Витальевна[Ua]

Даты

1998-05-10Публикация

1994-10-20Подача