АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ, СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2002 года по МПК A61K45/06 A61K31/52 A61K31/515 A61K31/405 A61K31/192 A61K31/5415 A61P25/00 A61P29/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию эффективного анальгезирующего, спазмолитического, противовоспалительного лекарственного средства.

Боль - неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное действительным или возможным повреждающим воздействием на ткани (Merskey H. Et а1., 1979).

Анальгетик (ацетилсалициловая кислота, анальгин, морфин) - это лекарственное средство, уменьшающее боль различного генеза. Анальгетики классифицируются как наркотические, действующие на структуры ЦНС и вызывающие сонливость, например опиоиды, и ненаркотические, действующие главным образом на периферические структуры, например анальгин (Д.Р. Лоуренс, П.Н. Беннит. Клиническая фармакология, т. 2, Москва, 1993 г., стр. 6-53).

Существуют дополнительные средства, усиливающие действие анальгетиков. Препараты этой группы сами по себе не являются анальгетиками, но при болях используются в сочетании с анальгетиками, так как могут менять отношение к боли, ее восприятие и нивелировать беспокойство, страх, депрессию. Такими средствами могут быть психотропные препараты, а также воздействующие на механизм болевых ощущений, например устраняющие спазм гладкой мускулатуры.

При болях, обусловленных воспалительной реакцией любого характера, наиболее целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Механизм действия ибупрофена, напроксена и других НПВС обусловлен ингибированием циклооксигеназы (простагландингеназа), в результате чего боль уменьшается.

При незначительной боли применяются ненаркотические (не опиоидные) анальгетики, такие, как анальгин, парацетамол. При боли средней интенсивности рекомендуются а) наркотические (опиоиды) анальгетики с невысокой активностью, такие, как кодеин, дигидрокодеин, декстропропоксифен б) комбинируют НПВС с опиоидами невысокой активности. Существуют удобные для применения готовые комбинированные лекарственные формы. При сильных болях используют высокоактивные опиоиды, например морфин.

Комбинированные препараты анальгетиков с фиксированным соотношением компонентов предназначены для применения в тех случаях, когда эффективность, например, ацетилсалициловой кислоты и парацетамола недостаточна. Многие из подобных препаратов содержат кофеин, усиливающий действие анальгетиков.

В настоящее время известно большое количество комбинированных препаратов, направленных на купирование болевого синдрома. Наиболее распространенные - тетралгин, пенталгин, седалгин, седалгин-нео, цитрамон и прочие.

Так, в патенте РФ 2138252, 27.09.1999, ЗАО "Простанорм" раскрыт состав препарата "Тетралгин", а также способ его получения. Предложенный препарат имеет следующий состав, мас.%:
Анальгин - 71,25 - 78,75
Кофеин-основание - 11,55 - 13,43
Фенобарбитал - 2,25 - 2,75
Кодеин-основание - 1,80 - 2,20
Крахмал - 6,25 - 8,75
Магния стеарат - 0,37 - 0,63
Препарат обладает выраженным анальгетическим и жаропонижающим действием, обусловленным в основном наличием анальгина в составе композиции. К недостаткам представленного состава следует отнести низкую противовоспалительную и спазмолитическую активность.

Известен препарат, направленный на купирование боли, связанной со спазмом, включающий анальгин, дротаверин, теобромин (WO 0030715, 02.06.2000, Mikus Endre et all). Дротаверин и теобромин обладают спазмолитическим действием. Анальгин обладает анальгетическим и жаропонижающим действием, слабым спазмолитическим действием. Однако данный препарат не обладает выраженным действием, направленным на боль, связанную с воспалением.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является комплексный лекарственный препарат Пенталгин (РФ 2157190, 10.10.2000, ОАО "Ай Си Эн Томскхимфарм"), который включает анальгин, кофеин-основание, фенобарбитал, напроксен, кодеин-основание. Препарат предназначен для снятия болевых синдромов различной этиологии, лечения противовоспалительных заболеваний, лихорадочных состояний и прочее. К недостаткам представленного препарата следует отнести то, что входящие в состав препарата компоненты, не обладают выраженной спазмолитической активностью. Таким образом, препарат недостаточно эффективен при боли, связанной со спазмом.

Задачей предложенного изобретения является создание высокоэффективного комбинированного препарата, купирующего боль практически любой этиологии:
1) боль при наличии воспалительного компонента; 2) боль, связанная со спазмом и 3) боль, ассоциированная с неврологическим процессом.

Кроме того, препарат должен обладать выраженным противовоспалительным эффектом и более низким по сравнению с прототипом побочным воздействием на организм пациента.

Поставленная задача решается созданием лекарственного препарата, купирующего болевой синдром, за счет комплексного действия специально подобранных веществ. Препарат обладает более продолжительным обезболивающим и спазмолитическим действием, выраженным противовоспалительным эффектом. При использовании данного препарата менее выражены побочные эффекты, такие как диспептические явления, головокружения, боли в эпигастральной области. Предпочтительно его использование при головной, зубной боли, миалгии, невралгии, артрологических заболеваниях. Может применяться при простудных, лихорадочных состояниях.

Предложенный состав включает
спазмолитический компонент и/или по крайней мере один ненаркотический анальгетик, алкалоид пуринового ряда, седативный компонент-барбитурат, выбранный из группы: фенобарбитал, пентобарбитал, циклобарбитал и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы НПВС: ибупрофен, ортофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, мелоксикам, набуметон, и/или его смесь с агонистом опиоидных рецепторов.

Под спазмолитическим компонентом понимается вещество, обладающее выраженным спазмолитическим действием, которое купирует спазмы гладких мышц внутренних органов, спазмы гладких мышц периферических сосудов, спазмы сосудов головного мозга. К ним относятся дротаверин, папаверин, дибазол, теобромин, дипрофен и прочие.

Дротаверин - спазмолитик широкого действия. Применяется при спазмах желудка, кишечника, при гипертонических кризах, головной боли (при спазмах церебральных сосудов).

Папаверин снимает спазмы гладких мышц и внутренних органов, спазмы периферических сосудов и сосудов головного мозга.

Дибазол оказывает сосудорасширяющее, спазмолитическое и гипотензивное действие. Применяется при спазмах кровеносных сосудов, гладких мышц внутренних органов (язвенная болезнь желудка), а также нервных болезней.

Дипрофен обладает выраженной спазмолитической активностью. Применяют при спазмах кровеносных сосудов, а также при спазмах гладких мышц.

При осуществлении изобретения могут использоваться также представители группы нестероидных противовоспалительных препаратов. К ним относятся ибупрофен, напроксен, ортофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, сулиндак, мелоксикам, набуметон и пр. Неожиданно было обнаружено, что ибупрофен, ортофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, мелоксикам, набуметон пролонгируют спазмолитический эффект как выраженных спазмолитиков, так и соединений, не являющихся выраженными спазмолитиками (анальгин, кофеин). Такого синергического эффекта не оказывают напроксен и сулиндак.

В рамках предложенного изобретения преимущественным является использование ибупрофена. Ибупрофен обладает противовоспалительной, анальгетической, умеренной жаропонижающей активностью. Препарат обычно хорошо переносится, обладает относительно слабой ульцерогенной активностью, что рассматрвается как одно из основных его преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой.

Аналогичными фармакологическими свойствами обладают ортофен и индометацин. Индометацин является одним из наиболее активных противовоспалительных препаратов, обладает выраженной анальгетической активностью. Ортофен оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие, хорошо всасывается.

В рамках предложенного изобретения могут быть использованы также пироксикам, кетопрофен, их фармакологическое действие аналогично ортофену и индометацину.

Мелоксикам и набуметон являются нестероидными противовоспалительными препаратами второго поколения, что связано с их избирательным ингибирующим влиянием на циклооксигеназу-2. Отличительной особенностью указанных препаратов является их меньшее по сравнению с другими НПВС первого поколения ульцерогенное действие и лучшая переносимость.

В качестве ненаркотических анальгетиков обычно выбирают анальгин, пропифеназон, парацетамол, кеторолак, но предпочтительно используют анальгин или парацетамол.

Анальгин обладает выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Легко всасывающееся вещество, удобен при применении в тех случаях, когда необходимо создать в крови высокую концентрацию препарата.

Парацетамол (производное пара-аминофенола) обладает анальгетическим, жаропонижающим действием, имеет низкую противовоспалительную активность.

Соединение группы пуриновых алкалоидов предпочтительно выбирают из кофеина, кофеина-бензоата натрия, теобромина. Они оказывают психостимулирующее, возбуждающее действие на ЦНС, повышают умственную и физическую работоспособность, уменьшают усталость, сонливость. Кофеин усиливает действие парацетамола и других ненаркотических анальгетиков, увеличивая их биодоступность. Кроме того, снимает спазм сосудов головного мозга. Следует отметить, что кофеин может входить в состав композиций как в виде основания, так и в виде соли.

Аналогичным действием обладает кофеин-бензоат натрия, который лучше растворим в воде и быстрее выделяется из организма, чем кофеин.

Теобромин также обладает спазмолитическим действием на сосуды головного мозга.

Агонисты опиоидных рецепторов, например кодеин, действуют на опиоидные рецепторы головного мозга. Купируют практически любую боль. Следует отметить, что кодеин может входить в состав композиций как в виде основания, так и в виде соли.

В качестве седативного компонента целесообразно использовать соединение группы барбитуратов. Барбитураты применяются в качестве снотворных и седативных средств. Влияют на восприятие боли. Больной становится более равнодушен к ее восприятию. Целесообразно их применение с анальгетиками. К ним относятся фенобарбитал, пентобарбитал, циклобарбитал.

Активность предложенных комплексных препаратов была изучена по общепринятым тестам. Анальгетическое действие изучали по тестам "горячей пластинки", "уксусных корчей", "давление на лапу". Противовоспалительную активность оценивали при введении препаратов интактным животным и на фоне предварительно введенного ибупрофена. Спазмолитическую активность препаратов оценивали по проценту подавления сокращений, вызванного ацетилхолином.

Наиболее эффективными оказались комбинации, имеющие следующие компонеты:
А)
1) Спазмолитический компонент
2) Ненаркотический анальгетик
3) Алкалоид пуринового ряда
4) Соединение, обладающее седативной активностью
5) Нестероидное противовоспалительное соединение
6) Агонист опиоидных рецепторов
Б)
1) Ненаркотический анальгетик
2) Алкалоид пуринового ряда
3) Соединение, обладающее седативной активностью
4) Нестероидное противовоспалительное соединение
5) Агонист опиоидных рецепторов
В)
1) Спазмолитический компонент
2) Алкалоид пуринового ряда
3) Соединение, обладающее седативной активностью
4) Нестероидное противовоспалительное соединение
5) Агонист опиоидных рецепторов
Все представленные композиции А, Б, В могут не содержать в своем составе агонистов опиоидных рецепторов. Но при наличии, например, кодеина в составе фармацевтической композиции ее действие может быть направлено на купирование острой боли (не включая хронический болевой синдром).

Указанные фармацевтические композиции могут быть выполнены в виде различных лекарственных форм: таблетки, капсулы, свечи, которые получают общепринятыми в фармацевтике методами. В этом случае дополнительно вводят приемлемый фармацевтический носитель. Целесообразно использование вспомогательных веществ в составе композиции: крахмал, сахар, лактоза, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, стеарат кальция, магния, тальк и пр.

Дозы активных компонентов в предложенных композициях подбирают в зависимости от веса и возраста больного, этиологии боли, ее интенсивности.

В рамках предложенного изобретения дозы активных компонентов составляют, г/ед, дозы:
Cпазмолитический компонент - 0,01 - 0,08
Ненаркотический анальгетик - 0,01 - 0,5
НПВС - 0,0075 - 0,2
Алкалоид пуринового ряда - 0,025 - 0,1
Компонент-барбитурат - 0,005 - 0,05
Агонист опиоидных рецепторов - 0,001 - 0,009
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, приведенными с целью его раскрытия, но не ограничения объема притязаний (см. примеры 1-9).

Пример 6.

В примерах 1,5 дротаверин заменен на один препарат из группы: папаверин, дибазол, дипрофен.

Пример 7.

Композиции соответствуют примерам 1-6. Но не содержат кодеин.

Пример 8.

В представленных композициях ибупрофен заменен на ортофен, или на индометацин, или на пироксикам, или на кетопрофен, или на мелоксикам, или на набуметон.

Пример 9.

В композициях, представленных в примерах 1-4, фенобарбитал заменен на один препарат из группы: пентобарбитал, циклобарбитал.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию эффективного анальгезирующего, спазмолитического, противовоспалительного лекарственного средства. Предложено анальгезирующее, спазмолитическое, противовоспалительное лекарственное средство, характеризующееся тем, что оно представляет собой фармацевтическую композицию, включающую спазмолитический компонент и/или по крайней мере один ненаркотический анальгетик, алкалоид пуринового ряда, седативный компонент-барбитурат, выбранный из группы: фенобарбитал, пентобарбитал, циклобарбитал и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы НПВС: ибупрофен, ортофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, мелоксикам, набуметон, и/или его смесь с агонистом опиоидных рецепторов. Предложенный комбинированный препарат купирует боль практически любой этиологии. Препарат обладает продолжительным обезболивающим и спазмолитическим действием, выраженным противовоспалительным эффектом. При использовании данного препарата менее выражены побочные эффекты, такие, как диспептические явления, головокружения, боли в эпигастральной области. 8 з. п.ф-лы, 5 табл.

1. Анальгезирующее, спазмолитическое, противовоспалительное лекарственное средство, характеризующееся тем, что оно представляет собой фармацевтическую композицию, включающую спазмолитический компонент и/или по крайней мере один ненаркотический анальгетик, алкалоид пуринового ряда, седативный компонент-барбитурат, выбранный из группы: фенобарбитал, пентобарбитал, циклобарбитал и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы НПВС: ибупрофен, ортофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, мелоксикам, набуметон, и/или его смесь с агонистом опиоидных рецепторов. 2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что ненаркотический анальгетик выбран из анальгина и парацетамола. 3. Лекарственное средство по любому из пп.1-2, характеризующееся тем, что алкалоид пуринового ряда представляет собой кофеин. 4. Лекарственное средство по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что НПВС представляет собой ибупрофен. 5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что агонист опиоидных рецепторов представляет собой кодеин. 6. Лекарственное средство по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что оно представляет собой фармацевтическую композицию, включающую анальгин, ибупрофен, кофеин, кодеин, фенобарбитал. 7. Лекарственное средство по любому из пп.1-6, характеризующееся тем, что оно представляет собой фармацевтическую композицию, включающую парацетамол, ибупрофен, кофеин, кодеин, фенобарбитал. 8. Лекарственное средство по любому из пп.1-7, характеризующееся тем, что представляет собой фармацевтическую композицию, включающую дротаверин, ибупрофен, кофеин, кодеин, фенобарбитал. 9. Лекарственное средство по любому из пп.1-8, характеризующееся тем, что дополнительно содержит приемлемый фармацевтический носитель.