(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4-AMИHO-2-XИHAЗOЛИHИЛ -3-ШlИ-4-ПШIEPИДИЛ ЛAKTAMOB ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения новых N- 1-(4-амино-2NHz : W CirrtHz Ph. 1 -кт dK где Ph означает остаток 1 ,2-фёнилен, который может быть Р)а:мещен максимум тремя заместителями, выбранными из низших алкокси или низшей алкилендиоксигрупп; каждый из символов ш или п представляет собой целое щсло от 1 до 3, причем m+n 4, X означает два. атома водорода или оксргруппу} А обозначает низший алкилен циклогексилеи, циклогексил .(низпшй) алкилен или спиродиклоалкан (низший) алкилен, HPh - (низший) алкилен или 1,2-фенилен, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химикофармацевтической промьшшенности. Известно взаимодействие галогензамещенных хиназолина с аминами или с С КИСЛОТАМИ v-n -хиназолинил)З-или-4-пиперидил}-лактамов общей формулы I V -Б А , dx ааотсодержащими гетеррцикл|1ческими соединениями С11. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых N-tl-(4-aминo-2-xинaзoлинил) -З-или-4-пиперидил лактамов вьш1е приведенной формулы I или их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами. Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы II :ынг X Nгде значения Ph приведены вьше, а У - атом галогена подвергают взаимодействию с соединени ем общей формулы lit CimHztTi CiH-H dx-(inHgn где значения m, n, x и A приведены вшое, a M - атом водорода или атом щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде соли с кислотой Указанное взаимодействие проводя при температуре, например lOO-ZOO , если необходимо в присутствии веществ, связывающих выделяющуюся кис лоту. Такими веществами могут быть, например, карбоиаты или гидрокарбон ты щелочных металлов или третичные амины, например, три (низший) алкиламины, пиридины или (низший) апкилпиридины. Целевые продукты вьщеляют в виде свободных оснований или солей с нео ганическими кислотами, такими как хлористоводородная или бромистоводо родная кислота, или серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота или такие органические кислоты, как алифатические или ароматические кар боновые и сульфокислоты, например, муравьиная, уксусная, пропиновая, янтарная, гликолевая, молочная,яблочная, винная, лимонная, малеиновая оксималеиновая, .пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-амияобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, памоевая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтаносульфоновая, этиленсульфоновая галогенбензолсульфоновая, толуолсуль фоновая, нафтйлинсульфоновая, сульфо новая или циклогенксилсульфаминовая кислота или аскорбиновая кислота. Эти или другие соли, например, пикраты, могут применяться также в очистке свободиых оснований. Основания переводятся в их соли, соли отде ляются и основания выделяются из солей. Исходные вещества формул III и IV известны или могут быть получены по известным методам. Пример 1. Монометилсульфона 1- 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хина24золинил)-4-пиперидил}пирролидин-2,5диона.i Смесь 8,66 г 4-амино-2-хлор-6,7-димётокси-хиназолина, 6,6 г 1-(4-пиперидил)-пирролидин-2,, 9,4 г диизопропилэтиламина и 100 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота при 150° 8 ч. Реакционная смесь упаривается, остаток разбавляется водным раствором карбоната натрия и экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается, сушится , упаривается и остаток перекристаллизовывается из этанола. Кристаллы растворяются в смеси Jэтaнoлa с ацетоном и раствор нейтрализуется метансульфоновой кислотой. Полученный осадок отфильтровывается, сушится и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают Монометилсульфонат 1 - П - (4-амино-6,7-диметокси-2- синазолинил)-4-пиперидил -пирролидин-2,5-диона, который плавится при 331° с разложением. Исходное вещество получают следующим образом. Смесь 20 г ангидрида янтарной кислоты 19 г 4-аминопиридина и 450 мл ксилола размешивается 24 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, твердьй материал отделяется и три раза экстрагируется 200 мл метиленхлорида с возвратом флегмы. Объединенные экстракты упариваются и остаток перекристаплизовывается из этанола. Получают 1-(4-пиридил)-пирролиди н-2,5-дион. Гидрируют 11,36 г названного соединения при 60 в минимальном количестве уксусной кислоты над 8 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле при 2,7 атм. Реакционная смесь фильтруется и упаривается. Остаток водным раствором карбонату натрия доводится до щелочной реакции, экстрагируется хлороформом и экстракт упаривается. Получают 1-(4-пиперидил)пирролидин-2,5-дион, которьй плавится при 133-134. Пример 2. Монометилсульфонат 1- 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил}-пиперидин- 2,6- диона. Смесь 6,7 г 4-амино-2-хлор-6,7диметок-си-хиназолина, 5,5 г 1-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-диона, 7,2 г диизопропилэтиламина.и 75 г диметилформамида размешивается 8 ч при 150 в атмосфере азота-. Реакционная смесь
охлаждается до комнатной температуры, фильтруется и фильтрат упаривается, т.пл. 263-265 С, остаток обрабатывается этанолом, снова фильтруется и оба осадка объединяются. Этот .твердый материал принимается в водный раствор карбоната натрия, смесь экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракт промывается водой, сушится и упаривается. Остаток принимается в водный этанол, раствор подкисляется метансульфоновой кислотой, полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовьшается из водного этанола. Получают монометилсульфонат (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил -пиперидин-2,6диона, который плавится при 333-334.
Исходное вещество получают следующим путем.
Смесь 34,2 г ангидрида глутаровой кислоты 28,2 г 4-амино-пиридина и 650 мл ксилола кипятят при размешивании 6 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, осадок отфильтровывается и Два раза экстрагируется 200 мл хлороформа с возвратом флегмы. Объединенные экстракты упариваются и остаток два раза перекристаллизовывается из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1-{4-пиридил)-пиперидин-2,6-дион, который плавится при 153-155°.
Гидрируют 8,1 г названного соединения в 100 мл ледяной уксусной кислоты над 6,3 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле при 60 и 2,9 атм. Реакционная смесь отфильтровывается, «фильтрат упаривается и остаток обрабатывается водньш раствором карбоната натрия. Смесь несколько раз экстрагируется метиленхлоридом и объединенные экстракты упариваются. Получают 1-(4-пиперидил -пиперидин-2,6 дион в виде сольватного материала с низкой точкой плавления.
Пример 3. Моногидрохлорид 1-Г1(4-амино-6,7-диметоксй -2-хиназолинил) -4-пиперидил -4,4-диметилпиперидин-2,6-диона.,
Смесь 4,79 г 4-амино-2-5йлор-6,7-диметокси-хиназолина, 4,49 г 4,4-диметил-2-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6 диона 4,24 г безводного карбоната натрия и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 6 ч при 150. Реакционная смесь отфильтровывается, фильтрат упаривается, остаток растворяется в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор промывается водным раствором карбоната натрия и водой. Раствор сушитс ч, упаривается, остаток тритурируется изопропанолом, фильтруется и отбрасывается твердый материал. Фильтрат подкисляется хлористым водородом до сильно кислой реакции, осадок отфильтровывается и
0 обрабатывается 175 мл кипящего метанола. Получают моногидрохлорид 1- 1-{4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-ш пepидилJ-4,4-димeтилпипepи дин-2,6-диoнa, который плавится с
5 разложением при 279-280 .
Исходное вещество получается следующим образом.
Смесь 19,3 г ангидрида 3,3-диметилглутаровой кислоты, 12,55 г 4-амиQ нопиридина и 350 мл ксилола кипятят 60 ч с применением водоотделителя при размешивании с возвратом флегмы. Горячий ксилольньй раствор декантируется от сиропообразного остатка,
5 охлаждается до комнатной температуры, фильтруется и остаток перекристаллизовывается из этанола. Получают 4,4-диметил-1-(4-пиридил)-пиперидин-2,6дион, который плавится при 225-226®. Растворяют 20 г названного соединения в 200 мл ледяной уксусной кислоты при 60 и гидрируют его над 15 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле при 3,1 атм. Реакционная смесь фильтруется, упаривается, остаток при охлаждении принимается в 6 н. водный раствор едкого натрия, и смесь экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт упаривается, и остаток . перекристаллизовывается из смеси бензола и гексана. Получают 4,4-диметил-1 - (4-штеридил) - 1 -пиперидин-2,6-дион, который плавится при 162-163 . Пример 4. Гидрохлорид З-Г-(4-амино-6,7-диметокси-2-хинозоли НИЛ)-4-пиперидил -8-азаспироГ4,5 де саи-7,9-диена.
Смесь 70 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 73,2 г 8(4-пиперидил)-8-азаспиро pi,53декан-7,9-ди0 она, 62,1 г безводного карбоната натрия и 800 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота при 135 8 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, отфильтровывают и упаривают фильтрат. Остаток при размешивании и охлаждении вьтивается в 300 мл воды, смесь разбавляется 1400 мл .воды и фильтруется. Твердый материал тритурируется 1600 МЛ этилового эфира уксусной кислоты и 1-0 мл насыщенного водного раст вора карбоната натрия. Органический слой отделяется, сушится, упаривается и остаток растворяется в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор подкисляется хлористым водоро дом, осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного метанола. Получают гидрохлорид (-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил} -8-азаспиро 4, 5J декан 7,9-диона, который плавится при 277279°. Суспендируют 5 г названного соединения в 100 мл воды и 10. мл 6 н. водного растйора едкого натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывается водой, сушится, упаривается и остаток при нагревании растворяется в 50 мл ацетона. К раствору добавляется 0,94 г метансульфоно вой кислоты, осадок отделяется и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают соответствующий монометилсульфонат, который плавится при 307-308. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь-100 г ангидрида 3,3-тетраметилен-глутаровой кислоты, 57 г 4-аминопиридина и 1500 мл ксилола размешивается и кипятится с применением водоотделителя трое суток с возвратом флегмы. Реакционная смесь немного охлаждается, ксилольный раствор декантируется от небольшого количества маслянистого материа ла и охлаждается на ледяной бане. По лученный осадок отделяется, раствор охлаждается до 5 , фильтруется и остаток сушится. Получают 8-{4-пиридил -8-азаспиро 4,5J дркан-7,8-дион, который плавится при 208-211°. Раствор 58 г названного соединени в 580 мл ледяйой уксусной кислоты гидрируется над 45 г 10%-ного паллад евого катализатора на угле при комнатной температуре и 3,1 атм. После Поглощения теоретического количества водорода смесь фильтруется и упарива ется. Остаток доводится до щелочной реакции 6 н. водным растворомедкого натрия и смесь экстрагируется хлороформом. Экстракт промывается насыщенным водным раствором хлористого натрия, сугаится, упаривается и остаток растворяется в 325 мл горячего толуола. Раствор фильтруется, разбавляется 400 мл гексана, охлаждается и фильтруется. Получают 8-(4-пиперидил)-8-азаспиро f4,5Jдекан-7,9-дион, который плавится при 141-142. Пример 5. 8-П-СЛ-аминоб, 7, 8-триметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил}-8-азаспиро 4,5J декан-7,9дион моногидрохлорид. Смесь 5,39 г 4-амино-2-хлор-6,7,8 триметокси-хиназолина, 5,25 г 8-(4-пиперидил)-8-азаспиро Г4,5 декан-7,9-диона, 4,24 г безводного карбоната натрия и 75 мл диметилформамида размешивается 8 ч при 150°. Реакционная смесь после охлаждения до комнатной температуры фильтруется, фильтрат упаривается, остаток растворяется в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор промывается водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушится,упаривается, остаток растворяется в 75 мл этилового эфира уксусной, кислоты и оставляется кристаллизоваться, т.пл. 224-225°С. Кристаллы растворяются в 50 мл горячего изопропанола и раствор хлорис- . тым водородом доводится до рН 1. Полученный осадок, отфильтровывается. Получают 8- Г1-{4-амино-6,7-8-триметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилЗ-8-азаспиро 4,5Jдекан-7,9-дион моногидрохлорид, который плавится при 225-227°. Пример 6. Моногидрохлорид 3- Гl-(4-aминo-6,7-димeтoкcи-2-xинaзoлинил) -4-пиперидил2-3-азаспиро r5,5j ундекан-2,4-диона. Смесь 2,39 г 4-амино-2-хлор-6,7диметокси-хиназолина, 2,64 г 3-(4-пиперидйл)-3-азаспйро 5,5}ундекан-2,4-диона, 2,1 г безводного карбоната натрия и 25 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 10 ч при 150 . Реакционная смесь фильтруется, фильтрат упаривается и остаток растворяется в метиленхлориде. Раствор промывается водным раствором карбоната натрия, сушится, фильтруется и упаривается. Остаток обрабатывается 50 мл изопропанола и полученный раствор подкисляется хлористым водородом. Получают 3-Г1-(4-амино-6., 7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил -3-азаспиро С5,53ундекан-2,4-дион моногидрохлорид, который плавится при 290° с разложением. Исходное вещество, получается следующим образом. Смесь 25 г ангидрида 1 ,1-циклогексан-диуксусной кислоты .. 12,92 г 4-аминопиридина и 400 мл ксилола кипятится с применением водоотделителя 25 ч с возвратом флегмы. Стоящий наверху горячий ксилольный раствор декантируется от маслянистого .осадка (который отбрасывается) , охлаж дается, фильтруется и остаток перекристаллизовывается из этанола. Получают 3-(4-пиридил -3-азаспиро 5,53 ундекан-2,4-дисн, который плавится при 213-215, Растворяют 13,8 г названного соединения в 150 нл ледяной уксусной кис лоты и гидрируют его над 10 г 10%-н6го палладиевого катализатора на угле при 50-60 и 1,7 атм. Смесь фильтруется и остаток обрабатывается согласно примеру 4. Получают 3-(4-пипе ридил)-3-азаспироГ5,53 ундекан-2,4дион, который после ггерекристаллизации из смеси бензола с гексаном плавится при 148-149. Пример 7. Монометилсульфонат 2-ft-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилЗ-2-азаспиро 4,4 нонан-1,3 диона. Смесь 5,72 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 5,65 г 2-(4-пиперидил)-2-азаспиро ,4 нонан-1,3диона, 6,16 г диизопропилэтиламина и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 8 ч при 150. Реакционная смесь упаривается, остаток распределяется между этлловым эфи ром уксусной кислоты и водным раствором карбоната натрия,органический раствор промывается водой и упаривает ся. Остаток обрабатывается этанолом и метансульфоновой кислотой до рН. Полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается вначале из метанола, а потом из водного этанола. Получают 2-Г1-(4-амино-6,7-диметокС,и-2-хиназолинил)-4-пиперидил -2-азаспиро 4,43нонан-1,3-дион монометил сульфонат, который плавится при 278280. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 21,8 г ангидрида тетраметил-янтарной кислоты (изготовленного из соответствующей дикарбоновой кислоты путем кипячения-с ангидридом уксусной кислоты с BoaBpai oM флегмы)j 12,2 г 4-аминопиридииа и 300 мл ксилола кипятится 9 ч с применеиием водоотделителя.с возвратом флегмы. Горячий раствор фильтруется, охлаждается до 5° и остаток первкри сталлизовьгаается ич этаиола. По.лу8210 чают 2-(4-пирйдил)-2-азаспиро 4,4} нонан-1 ,3-дион, который плавится nw ЮО-ЮЗ . Гидрируют 16,76 г названного соединения над 12 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле в 180 г ледяной уксусной кислоты при 60 и 3,2 атм. Смесь фильтруется, уп ривается, остаток доводится до щелочной реакции водным раствором карбоната натрия и несколько раз экстрагируется хлороформом. Экстракты сушатся и концентрируются. Получают 2-(4-пиперидил) 2-азаспиро 4,4J нонан-1,3-дион, который плавится при 119-120 . П р и -м е р 8. Монометилсульфонат 1- 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил} -3-фенид-пирролидин-2,5 диона. Смесь 4,8 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 5,17 г 1-(4-пиперидил)-З-фенил-пирролидин-2,5-диона, 5, 2 г диизопропилэтиламина и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 8 ч при 150°.. Реакционная смесь упаривается, остаток распределяется между этиловым эфиром уксусной кислоты и водным раствором карбоната натрия, органический слой отделяется, сушитсяи упаривается, т.пл. 218-224 С. Остаток растворяется в теплом этаноле и раствор доводится метансульфоновой кислотой до рН I. Полученный после охлаждения осадок отделяется и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 1-р-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилЗ-З-фенил-пирролидин-2, 5-дион Монометилсульфонат, который- плавится с разложением при 239-244. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 20,2 г ангидрида фенилянтарной кислоты, 10,7 г 4-аминопиридина и 300 мл ксилола кипятится 6 ч с применением водоотделителя с возвратом флегмы. Горячий раствор декантируется от резиноподобного осадка. После охлаждения получают осадок, который отфильтровы- , вается и перекристаллизовывается из этанола. Получают 3-феиил-1- (4-пиридил)-пирролидин-2,5 дион, который плавится при 146-147 . Гидрируют 20,6 г названного соединения в 200 мл ледяной уксусной кислоты над 14 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле при 60 и 3 атм. Смесь отфильтровьюается, упаривается 8 и остаток растворяется в 75 мл воды. Раствор доводится до щелочной реакции карбонатом натрия и несколько раз экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается водным раствором карбоната натрия, су шится и упаривается. Огтаток перекристаллизовывается из смеси толуола с гексаном. Получают 1-(4-пиперидил)-3-фенил-пирролидин-2,5-дион, который плавится при 119-124. П р и м. е р 9. Моногидрохлорид 2-и (4-амино-6,7,8-триметокси-2-хина золинил)-4-пиперидил2-изоиндолин-1Смесь 5,39 г 4-амино-2-хлор-6,7,8-триметокси-хиназолина 4,32 г 2-(4-пиперидил)-изоиндолин-1-она, 4,24 г безводного карбоната натрия и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 16 ч при 125-130 . Реак ционная смесь фильтруется, фильтрат упаривается, остаток принимается в метиленхлорид и раствор промывается водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяется, су шится и упаривается. Остаток суспендируется в кипящем с возвратом флегмы изопропаноле и хлористым водородом доводится до рН 1. Полученный осадок отфильтровывается и обрабатывается теплым этанолом. Получают моногидрохлорид 2-С1(4-амино-6,7 ,8-триметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилЗ -изоиндолин-1-она, который плавится с разложением при 234 . Аналогичным путем -получают взаимодействия 2,4 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 2,2 г 2-(4-пипери дил)-изоиндолин-1-она и 2 г безводного карбоната натрия в 20 мл диметилформамида 2-Г1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил -изоинДОЛИН-1-ОН Моногидрохлорид, который плавится с разложением при 288-289 , Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 2-формил-бензойной кислоты, 85,2 г 4-аминопиридина и 2800 мл толуола размешивается и кипятится с при менением водоотделителя и с возвратом флегмы 2,5 ,размешивание продолжается при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь фильтруется и остаток промывается толуолом. Получают 1-(4-пиридамино)-3-оксо-фталан, который плавится при 215-220°. Аналогичным образом получается 1-(З-пиридиламино)-З-оксофталан, ис2ходя из 3-аминопиридина, т.пл. 150155°. К суспензии 278 г плавящегося при 215-220° соединения в 4700 мл безводного этанола при размешивании при 18 порциями добавляется в течение 105 мин 96 г боргидрида натрия. Размешивание продолжается в течение ночи при комнатной температуре, смесь фильтруется, фильтрат концентрируется до объема 1200 мл, охлаждается и полученный осадок отделяется. Получают 2-(4-пиридинаминометил) -бензойную кислоту, которая плавится при температуре выше 250°. Добавляют 180 г названного соединения к 1400 мл концентрированной серной кислоты в течение 40 мин при размешивании и дают температуре подняться примерно до 67. Смесь размешивается 1 ч примерно при 95°, охлаждается до 25° и выливается медленно на 400 г льда. Смесь нейтрализуется примерно 4500 мл водного аммиака, полученный осадок отфильтровывается и принимается в 2300 мл изопропанола и 600 мл хлороформа. -Смесь кипятится. 30 мин с возвратом флегмы, фильтруется в горячем виде, фильтрат охлаждается и полученный осадок отделяется. Получают 2-(4-пиридил)-изоиндолин-1-он. Смесь 30 г названного соединения, 400 мл ледяной уксусной кислоты и 30 г 10%-ного палладиевого на угле катализатора гидрируется примерно при 65 и 3 атм до поглощения теоретического количества водорода. Смесь охлаждается до комнатной температуры, фильтруется и упаривается. Остаток принимается в 6 н. водный раствор едкого натрия, смесь экстрагируется хлороформом, экстракт промывается насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушится и упаривается. Получают 2-(4-пиперидил)-изоиндолин-1- -он, который плавится при 144-146 Пример 10. Монометилсульфонат -(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил2-4-циклогексилперидин-2-6-диона. Смесь 4,4 г 4-циклогексил-1-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-диона, 3,41 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 100 мл изоамилового спирта кипятится при размешивании 20 ч с возвратом флегмы. Реакционную смесь выдерживают 18 ч при комнатной температуре, фильтруют, остаток промывают изоамиловым спиртом и диэтило вым эфиром, сушат и растворяют в вод ном растворе карбоната натрия. Раствор экстрагируется метиленхлоридом, экстракт упаривается и 7 г остатка растворяются в 75 мл этанола. К раст вору добавляется сначала 1,4 г метан сульфоновой кислоты, затем I25 мл этанола, полученный осадок отфильтро вывается и перскристаллизовывается из водного этанола. Получают (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилЗ-4-циклогексилпиперидин-2,6-дионмонометилсульфонат, который плавится при 277-279. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 22,4 г ангидрида 3-(п-хлорфенил)-глутаровой кислоты 10,3 г 4-аминопиридина, 350 мл ксилола и 1,5 г метансульфоновой кислоты размешивается с применением водоотделителя четверо суток и кипятится с во вратом флегмы. После первых суток к реакционной смеси добавляется 0,5 г метансульфоновой кислоты и под конец горячий раствор декантируется от сле ка резиноподобного материала. Полученные после охлаждения кристаллы от фильтройываютСя, тритурируются горячим этанолом, охлаждаются, снова фильтруются и сушатся. Получают 4-(п-хлорфенил)-1-(4-пиридил)-пиперидин-2,6-дион, который плавится при 204-206. Смесь 11 г названного соединения, 505 г 10%-ного палладиевого катализа тора на угле и 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется 10 ч при 120 140 и 3 атм. Раствор после охлаждения отфильтровывается, упаривается « остаток растворяется в минимальном количестве воды. Раствор доводится до щелочной реакции 2 н. водным раст вором едкого натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт промываетс водой и упаривается. Получают 4-цйклогексил- -(4-пипepидил)-пипepидин-2,6-диoн, гидрохлор.ид которого плавится при 284-285 с разложением. Пример 11. Монометилсульфонат .(4-амино-6,7-Диметокси-2-хиназолинил)-4-пипepидилJ-3-(п-метоксифенил)пирролидин-2,5-диона, Смесь 4,57 г 4-aминo-2-xлop-6i7диметокси-хиназолина, 5,95 г 3-(п-метоксифенил)-1-(4-пиперидил) -лирро лидин-2,5-диона и 125 мл иЗоамиловог спирта кипятится 24 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь выдерживается двое суток при комнатной температуре, фильтруется, остаток промывается изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром, сушится и растворяется в водном растворе карбоната натрия. Раствор экстрагируется метиленхлоридом и экстракт упаривается. Растворяют 8,1 г остатка в 185 мл этанола при нагреваНИИ и добавляют 1,5 г метансульфоновой кислоты. Полученный осадок перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 1-С1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилJ-З-(п-метоксифенил)-пирролидин-2,5дион-монометилсульфонат, который плавится при 189-192. Аналогичным образом (согласно примеру 2) получается (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидйл -3(3,4-диметоксифенил) пирролидин-2 ,5-дион-монометансульфонат, который плавится при 180-182°. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 36 г л-метоксисоединения, 22 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 100°и 1,7 атм до поглощения теоретического количества водорода. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется и упаривается. Остаток, растворяется в 100 мл воды, раствор доводится карбонатом натрия до щелочной реакции, экстрагируется метиленхлоридом и экстракт упаривается. Получают 3-(п-метоксифенил)-1-(4-пиперидил) -пирролидин-2, 5-дион, гидрохлорид которого плавится при 244246. Гидрохлорид аналогичного 3,4 диметокси-соединения плавится при 238-240. ... Пример 12. Монометилсульфонат 1- Г1 -(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил)-4-пиперидил}-3-метил-З-фенилпирролидин-2,5 диона. Смесь 6 г 3-метил-3-фенил-1-(4-пиперидил)-пирр6лидин-2,5 диона, 4,79 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 200 мл изоамилового спирта кипятится 9 ч с возвратом флегмы, охлазкдается и подкисляется безводным хлористым водородом в этиловом эфире уксусной кислоты. Реакционная смесь фильтруется, остаток промывается изоамиловым спиртом и диэтиловьм эфиром, третуируется 95%-ным водным этанолом и принимается в водный раствор карбоната-натрия. Раствор экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракт упаривает ся и остаток обрабатывается 100 мл этанола. К рдствору добавляется 1,6 метансульфоновой кислоты, полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают l-Tl-( -амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил -метил-З-фенилпирролидин-2,5-дионмонометилсульфонат, который плавится при 286-288°. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 68,6 г ангидрида 2-метил-2-фенил-янтарной кислоты, 35 г 4-аминопиридина и 675 мл ксилола при размешивании и с применением водоотделителя кипятится 7 ч с возвратом флегмы. Реакционная смес охлаждается до 40, фильтруется,ох.лаждается до О и снова фильтруется. Второй остаток перекристаллизовывается из сМеси изопропанола с гексано Получают 3-метил-3-фенил-1-(4-пиридил)-пирролидин-2,5-диой, который плавится при 90-92. Смесь 57,8 г названного соединени 22,5 г 10%-ного палладиевого катализ тора на угле и 500 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 120 и примерно 1,7 атм. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется и остаток принимается в водный раствор карбона натрия и этиловый эфир уксусной кислоты. Органический раствор промывает ся водой, СЗШ1ИТСЯ и упаривается. Получают 3-метил-З-фенил-1 -(4-пиперидил)-пирролидин-2,5-дион, гидрохлори которого после перекристаллизации из этанола плавится при 212-214°. Пример 13. Монометилсульфонат 1-Г1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пипepидилJ-3-метилпи ролидин-2,5-диона. Смесь 6,16 г 3-метил-1-(4-пиг еридил)-пирролидин-2,5-диона на 6,71 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина и 125 мл изоамилового спирта пр размешивании и с возвратом флегмы ки пятится 18 ч. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется, твердый материал промывается изоамиловьм спиртом и диэтиловым эфиром, обрабатывается горячим 90%-ным водным этанолом, после охлаждения отфильтровыва,ется кристаллический продукт. Он рас творяется в 10%-ном водном растворе карбоната натрия и раствор экстрагируется этиловым эфиром уксусной кисл 216 ты. Экстракт промывается водным раствором карбоната натрия, сушится и . упаривается. Остаток при нагревании растворяется в 100 мл безводного этанола, к раствору добавляется 2,14 г метансульфоновой кислоты и он охлаждается. Полученный продукт отфильтровывается и перекристаллизовывается из 66%-кого водного этанола. Получают (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-пиперидил -3-метилпирролидин-2,5-дион-монометилсульфонат, который плавится с разложением при 325-326. Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 28,5 г ангидрида 2-метил-янтарной кислоты, 23,5 г 4-аминопиридина и 350 мл ксилола при размешивании и с применением водоотделителя кипятится 3,5 ч с возвратом флегмы. Горячий растйор декантируется от слегка резиноподобного остатка, охлаждается и фильтруется. Остаток суспендируется в 100 мл кипящего изопропанола и снова фильтруется. Получают З-метил-1 - (4-пиридил) -пирроли-дин-2,5-дион, который плавится при 119-120. Смесь 34,6 названного выше соединения, 9 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле и 400. мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 110 и примерно 1,7 атм до поглощения теоретического количества водорода. Реакционная смесь фильтруется, упаривается и остаток принимается в воду. Зна чение рН смеси доводится карбонатом натрия до 9-10 и вьоделившееся основание экстоагиоуется метиленхлоридом. Экстракт сушится и упаривается. Получают 3-метил-1-(4-пиперидил -пирролидин-2, 5-дион, который применяется без дальнейшей очистки. Пример 14. Монометилсульфонат 1-Гl-(4-aминo-6,7-димeтoкcи-2-xинaзoлинил) -4-пиперидилЗ-4-фенилпиперидин-2,6-диона. Смесь 4,6 г 4- фенил-1 -(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-диона, 3,64 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина и 100 мл изоамилового спирта кипятится при размешивании с возвратом флегмы 22 ч. Реакционная смесь охлаждается и подкисляется безводным хлористым водородом в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный твердый материал отфильтровывается и промывается изоамиловым спиртом .и диэтиг овым эфиром. Продукт обрабатываетсГя 90%-ным водным этанолом и затем выливается в водный раствор карбоната натрия. Смесь экстрагируется хлороформом и экстракт упаривается. Остаток обрабатывается 75 мл этанола, к которому добавляется 0,58 г метансульфоновой.кислоты. Полученная суспензия фильтруется и остаток перекристаллизовывается из водного эта нола. Получают (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-А-пиперидил)-4-фенилпиперидин-2,6 -дион-монометилсульфонат, который плавится с разложением пои. 292-295 . Таким путем получается (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил 4--(п-метокси-фейил)-пиперидин-2,6-дион-монометансульфонат, который плавится с разложением при 305-307. , Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 19 г ангидрида 3-фенилглутаровой кислоты, 10,3 г 4-аминопиридина, 350 мл ксилола и 2,5 г метансульфоновой кислоты кипятится с применением водоотделителя при размешивании в течение 2 сут с возвратом флегмы. Горячий раствор де кантируется от нерастворимого остатка, охлаждается и фильтруется. Остаток обрабатывается горячим изопро панолом. Получают 4-фенил-I-(А-пиридил)-пиперидин-2,6-дион, который пла вится при 229-230 .Полученный анало гичным образом 4-(п-метоксифенил)-1-(4-пиридил)7Пиперидин-2,6-дион плавится при 168-169. Смесь 14,6 г 4-фенил-1-{4-пи1йИДИл -пипе,ридин-2,6-диона, 12,3 г 10%-ноЬ палладиевого катализатора на угле и 200 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется 8 ч при 100и 1,7 атм. После охлаждения реакционная смесь фильтруется, упаривается, остаток растворяется в минимальном количестве воды .и раствор доводится до ще- лочной реакции карбонатом натрия. Раствор экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислотй и экстракт упаривается. Остаток обрабатывается 75 мл смеси диэтилового эфира с гексаном (3:1) и перекристаллизовывается из 50 мл изопропанола. Получают 4-фенил-1-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-дион, .который плавится при 182189 . Аналогичное п-метЬкси-фенильное соединение плавится при Г27-129 Пример 15. Монометвлсульфонат 2-D (4-амино-6,7-диме1ГОКсИ-2-хиназолинил)-4-пиперидилЗ-гексагидроизоиндол-1,3-диона. Смесь 4,79 г 4-амино-2-хлор-6,7диметокси-хиназолина, 5,2 г 2-(4-пиперидил)-гексагидроизоиндол-1,3-диона и I00 мл изоамилового спирта кипятится в атмосфере азота при размешивании 20 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается и подкисляется раствором безводного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный осадок отфильтровывается, промывается этанолом, обрабатывается водным раствором карбоната натрия и экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается водой, сушится и упаривается. Остаток растворяется в безводном этаноле, раствор нейтрализуется метансульфоновой кислотой, полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 2-Г1(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил}-гексагидроизоиндол-1,3-дион-монометилсульфонат, который плавится при 303-305. Исходное вещество получается, -следующим образом. Смесь 23,5 г 4-амйнопиридина, 38,5 г ангидрида цис-1,2Циклогександикарбоновой кислоты и 400 мл ксилола размешивается и кипятится с применением водоотделителя 42 ч с возвратом флегмы. После первой половины часа и после 18 ч к реакционной смеси соответственно добавляется 1 мл метансульфоновой кислоты. Горячая реакционная смесь фильтрует- , ся. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровываются и перекристаллизовываются из изопропанола. Получают 2-(4-пиридил)-гексагидроиэоиндол-1,3-дион,который плавится при 165-168°. Смесь г названного выше соединения, 10 г родиевого катализатора на окиси алюминия и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 75105° 3 ч при 3 атм. После охлаждения реакционная смесь фильтруется, упаривается, остаток обрабатывается наыщенным водным раствором карбоната атрия и экстрагируется метиленхлоидом. Экстракт промывается водой и паривается. Получают 2-(4-пипериил )-гексагидроизоиндол-1 ,3-дион. ;ГО гидрохлорйд плавится при 24143. Пример 16. Монометилсульфонат 1-Г1-(8-амино-1,3-AHOKcor4,5-gJ-6-хиназолинил)-4-пиперидилД-пирроли дин-2,5-диона. Смесь 2,2 г 8-амино-6-хлор-1,3-диоксоло 4,5-gJ -хиназолина ,2,2 г 1-{4-пиперидил)-пирролидин-2,5-дйона и 60 мл изопропанола к шятится при размешивании 20 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется, полученный твердый материал промывается изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром и сушится. Продукт обрабатывается 10%-ным водным раствором карбоната натрия и экс трагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается водным раствором карбоната натрия и водой, сушится и упаривается. Остаток при нагревании растворяется в водном эта ноле и нейтрализуется метансульфоновой кислотой. После охлаждения продукт отфильтровывается и перекристал лизовывается из водного этанола. Получают монометилсульфонат 1-С1(8-ам но-1,3-диоксо 4,5-д -6-хиназолинил)-4-пиперидил -пирролидин-2,5-диона, который плавится с разложением при 348-350°. Аналогичным путем, как описано в примерах 1,12 и 13, получаются также монометилсульфонат 1- fl -(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил j -3,З-диметилпирролидин-2,5диона (т.пл. 267-268°)и монометил- . сульфонат - Г1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-пиперидил } -3,4 -диметил-пирролидин-2,5-диона (т.пл. 314-315). Пример 17. Гидрохлорид 8- Г1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-3-пиперидил -8-азаспиро 4, 5 декан-7,9-диона. . Смесь из 3-,75 г 8-(3-пиперидил)-азаспиро r4,5Jдекан-7,9-диона, 3,59 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназол на и ШО мл изоамилового спирта пере мешивают в течение 24 ч и кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до , твердый материал отфильтровывают, промывают и амиловым спиртом и диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси 160 мл метанола и 110 мл воды. Получают гидрохлорид 8-Г1 (амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-3-пиперидил -8-азаспиро Г4,5 декан-7,9-Диона который плавится при 311-312°(с разложением) . Суспендируют 5,4 г вышеназванного соединения в 100.мл воды и доводят суспензию до основной 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, экстракт высушивают, упаривают и остаток растворяют в 50 мл этанола при нагревании. К раствору прибавляют 1,1 г метансульфоновой кислоты и осадок отделяют. Получают моногидрат 8-U-(4-aминo-6,7-димeтoкcи-2-xинaзoлинил ) -3-пиперидил -8-азаспироГ4, 5J декан-7,9-дион-мо.нометансульфоната, который плавится при 195-199°. Исходный материал получают следующим образом. Смесь из 16,8 г ангидрида 3,3-тетраметиленглутаровой кислоты, 9,5 г 3-амино11иридина и 225 мл ксилола кипятят при перемешивании в течение 48 ч с обратным холодильником, с отделением образовавшейся воды. Реакционную смесь охлаждают в холодильнике, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 300 мл этанол-гексана. Получают 8-(З-пиридил)-8-азаспиро С4,5 декан-7,9-дион, который плавится при 153154°. Раствор из 14,7 названного соединения в 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют над 11 г 10%-ным катализатором палладия на угле при 3,1 атм и 60 до поглощения высчитанного количества водорода. Смесь охлаждают до 20, фильтруют и упаривают. Осадок растворяют в 6 н. водном растворе гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают насьш1енным водным раствором хлористого натрия, высушивают и упаривают. Полученное в виде остатка масло растворяют в 50 мл изопропанола и раствор подкисляют хлороводородом. Смесь охлаждают в ледяной бане, полученный осадок отфильтровывают, высушивают и этот гидрохлорид (т.пл. 245-248) 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия переводят в свободное основание. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Получают 8-(3-пиперидил)-8-азаспиро Г4, Зчекан-7,9-дион в виде масла. Соединения общей формулы Г или их соли с кислотами обладают гипотенсивHbw, антигипертенсивным и сосудорасширяюошм действиями. 21 Формула изобретения 1. Способ получения N - П - (4-амино -2-хиназолинил)-3- или -4-пиперидил лактамов формулы NHr тН2т Q р ен-и: СпИгГ .Х-где Ph означает 1,2-фенилен, который может быть замещен максимум тремя заместителями, выбранными из низших алкокси или низшей алкилендиоксигрупп; каждый из символов m или п представляет собой целое число от до 3, причем m + п 4, X означает два атома водорода или оксогруппу, А обозначает низший алкилен, циклогексилен, циклогексил (низший) алКилен или спироциклоалкан (низший) алкилен, HPVi - (низший) алкилен иди 1,2-фeнилeн или их солей с кислотами, о т л и ающийсятем, что, соединение бщей формулы Pli J где значения Ph приведены вьш1е, а У атом галогена подвергают взаимодействию с соединением общей формулы CimHz Сн-к. СпНгп- ciX где значения т, п, х и А приведены выше, а М - атом водорода или атом щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой. Источники информации, принятые во. внимание при экспертизе 1. Патент США № 3511836, кл. 260-256.4 опублик. 1970.
