ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "ГЕКСИКОН", ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И АНТИСЕПТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается создания новой лекарственной формы в виде суппозитория на основе хлоргексидина биглюконата, имеющего химическую формулу - C₂₂H₃₀Cl₂N₁₀•2C₆H₁₂O₇. В зарубежных фармакопеях, в частности, британской "British Pharmacopoeia", используют название хлоргексидин глюконат, которому также соответствует указанная выше формула (1).

Заявляемое лечебно-профилактическое средство "Гексикон" может найти применение для лечения урогенитальной патологии женщин и профилактики венерических болезней, в частности, сифилиса, гонореи и трихомоноза.

Об актуальности создания данного изобретения говорит тот факт, что число больных венерическими заболеваниями достаточно велико и имеет тенденцию к увеличению среди женщин, особенно среди молодежи. Кроме того, в настоящее время частично прекращено производство ртутных препаратов, применяемых для профилактики венерических заболеваний. Поэтому создание новой лекарственной формы, а именно суппозиторной, на основе хлоргексидина биглюконата является наиболее перспективной и предпочтительной по сравнению с другими лекарственными средствами вследствие быстроты наступления фармакологического эффекта за счет быстрой отдачи лечебного вещества из основы и поступления его в кровь, простоты и безболезненности введения.

Учитывая высокую бактерицидную активность хлоргексидина биглюконата, его широкое применение в медицине как антисептика, малую токсичность и высокую стойкость при хранении в растворах, была поставлена задача по созданию новой лекарственной формы с этим активным веществом для профилактики и лечения женщин от таких заболеваний, как сифилис, гонорея и трихомоноз.

Применение хлоргексидина биглюконата в практической медицине основано на его сильных антисептических свойствах с широким антибактериальным спектром действия. Хлоргексидина биглюконат активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, трепонем, гонококков, трихомонад.

Широко известно применение хлоргексидина глюконата в хирургии в качестве дезинфицирующего раствора. Так, 20%-ный и 5%-ный водные или водно-спиртовые растворы применяют для дезинфекции рук медицинского персонала и кожи больного перед операцией, а также стерилизации хирургического инструмента, общей дезинфекции больничных помещений и пр. (2).

Известен акушерский крем "ГИБИТАН", содержащий 1% (весообъемный) хлоргексидина глюконата (2). Он хорошо смешивается с водой и обладает сильным антибактериальным действием. Применяется в качестве смазочного материала при обследованиях влагалища, а также наносится на кожу в области вульвы и вокруг нее во время родов.

Наиболее близким аналогом данного изобретения по своему назначению и технической сущности является лечебно- профилактическое средство "Пливасепт", которое производится и широко рекламируется фирмой PLIVA d.d. Республика Хорватия (3). Данный препарат в виде эмульсии применяется наружно для профилактики венерических заболеваний и лечения вульвовагинитов и вагинитов, обусловленных условно-патогенными микробами.

При этом 1 г эмульсии содержит 10 мг хлоргексидина глюконата и растворитель - остальное. Выпускают эмульсию "Пливасепт" во флаконах по 200 мл в комплекте с аппликатором.

Применение известной эмульсии на основе хлоргексидина глюконата наиболее эффективно при обработке наружных слизистых половых органов. Применение гигиенических тампонов для введения препарата "Пливасепт" внутрь влагалища создает неудобство как для медперсонала, так и для пациента, особенно в целях личной профилактики.

Кроме того, при таком использовании часть эмульсии теряется, что снижает ее терапевтическую эффективность, а при неоднократном использовании флаконов с эмульсией нарушаются условия антисептики.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке нового лекарственного средства на основе хлоргексидина биглюконата в виде суппозиториев с антисептическими и антибактериальными свойствами, обладающего высокой терапевтической и профилактической эффективностью в отношении таких заболеваний, как сифилис, гонорея и трихомоноз.

Техническое решение поставленной задачи достигается тем, что предлагается лечебно-профилактическое средство на основе хлоргексидина биглюконата в виде суппозитория, содержащее дополнительно основу при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий: хлоргексидин биглюконат - 0,014-0,018 и основа - остальное.

В качестве основы лечебно-профилактическое средство "Гексикон" содержит гидрофильную основу, предпочтительно полиэтиленоксидную (ПЭО).

При этом в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно полиэтиленоксид м.м. 1500 в количестве 92-98% и полиэтиленоксид м.м. 400 в количестве 2-8%.

Причем средство содержит гидрофильную основу в количестве, достаточном для получения суппозитория массой 2,90-3,25 г.

Ввиду того, что хлоргексидина биглюконат в твердом виде не существует, его используют предпочтительно в виде 20%-ного водного раствора. В случае применения раствора хлоргексидина биглюконата другой концентрации делают соответствующий пересчет, компенсируя разницу основой.

Согласно ФС-42-2761-98 хлоргексидина биглюконат 20%-ный - бесцветная или светло-желтая, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость со слабым запахом и плотностью 1,065. Хорошо смешивается с водой, спиртом, с 3 частями ацетона.

При разработке лечебно-профилактического средства "Гексикон" были проведены исследования по подбору соответствующей основы по таким показателям, как биодоступность хлоргексидина биглюконата и его совместимость с основой.

Были испытаны основы, которые применяются в настоящее время для изготовления как ректальных, так и вагинальных суппозиториев: жировая основа (масло какао - 30%, жир кулинарный фритюрный - 49-60%, парафин нефтяной для пищевой промышленности - 10-19%); жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип A); "Витепсол", представляющий смесь триглицеридов природных высокомолекулярных жирных кислот с C₁₂-С₁₈ с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот, и гидрофильная, в частности, смесь полиэтиленоксидов с м.м. 1500 и 400.

Как показали результаты исследований, суппозиторные массы, приготовленные на основах: жировой, твердый жир тип A и "Витепсол" (смесь "Витепсол" Н-15 и "Витепсол" W-35 в соотношении 1:1) были неоднородными. Добавление таких эмульгаторов, как аэросил, моноглицериды дистиллированные, не дали улучшения качественных показателей суппозиториев, особенно по такому показателю, как однородность.

Таким образом, экспериментально было доказано, что наилучшие результаты по качественным показателям были получены при использовании гидрофильной основы, в частности полиэтиленоксидной (ПЭО). Благодаря таким уникальным свойствам ПЭО, как: высокая растворимость в воде, способность растворять гидрофильные лекарственные препараты, неограниченная смешиваемость полимергомологов различной молекулярной массы, отсутствие диссоциации в водном растворе - использование полиэтиленоксидной основы в предлагаемом лечебно- профилактическом средстве "Гексикон" обеспечивает технологичность изготовления вагинальных суппозиториев, содержащих хлоргексидина биглюконат, и высокое их качество.

Выбранное оптимальное содержание хлоргексидина биглюконата совместно с основой обеспечивает эффективное действие и высокие качественные показатели - суппозитории стабильны при хранении, при комнатной температуре сохраняют свою форму, и поверхностный слой не размягчается.

Доза хлоргексидина биглюконата в предлагаемом лечебно-профилактическом средстве 0,014-0,018 г (для раствора 20%-ной концентрации и плотностью, равной 1,065) на суппозиторий массой 2,90-3,25 г рассчитывалась экспериментально на основе данных по применению хлоргексидина биглюконата в практической медицине в качестве дезинфицирующего средства.

Уменьшение количественного содержания хлоргексидина биглюконата ниже 0,014 г приводит к снижению терапевтической эффективности препарата, а увеличение более 0,018 г на один суппозиторий ограничивается индивидуальной чувствительностью, возможными аллергическими проявлениями, а также действием на стенки слизистой влагалища.

Предлагаемая суппозиторная форма лечебно-профилактического средства для лечения и профилактики венерических заболеваний на основе хлоргексидина биглюконата позволяет устранить недостатки, связанные с использованием известной эмульсии "Пливасепт", а именно: значительно упрощается применение средства за счет легкости и удобства его введения, исключаются потери препарата, т. е. терапевтическая доза хлоргексидина биглюконата используется полностью, что способствует повышению терапевтической эффективности. Кроме того, высокая совместимость активного компонента, а именно хлоргексидина биглюконата в виде 20%-ного водного раствора, с гидрофильной основой также повышает лечебный и профилактический эффект. При введении препарата вагинально максимальная концентрация хлоргексидина биглюконата в крови наступает через 100-130 минут, что особенно важно при использовании его в профилактических целях.

Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого изобретения.

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий массой 2,91 г, г:
Хлоргексидина биглюконат - 0,014 (0,0745 г в пересчете на 20%-ный водный раствор плотностью 1,065).

Основа: ПЭО 1500 (98%) - 2,83, ПЭО 400 (2%) - 0,066.

Технология изготовления суппозиториев заключается в следующем.

В реактор загружают полиэтиленоксид м.м. 1500, где его расплавляют при температуре 60-70^oC, затем добавляют полиэтиленоксид м.м. 400 и перемешивают до получения равномерного расплава. В полученную смесь, охлажденную до 50-55^oC, вводят рассчитанное количество хлоргексидина биглюконата в виде 20%-ного водного раствора.

Полученную суппозиторную массу перемешивают, поддерживая температуру в пределах 45-47^oC, контролируя при этом ее однородность. Затем массу охлаждают и подают на формование в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки.

Получают суппозитории белого с желтоватым оттенком цвета, торпедообразной формы, с максимальным диаметром 1,5 см. Допускается мраморность поверхности.

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий массой 3,05 г, г:
Хлоргексидина биглюконат - 0,016 (0,0852 г в пересчете на 20%-ный водный раствор плотностью 1,065).

Основа: (ПЭО 1500 (92%) - 2,79; ПЭО 400 (8%) - 0,244.

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий массой 3,11 г, г:
Хлоргексидина биглюконат - 0,018 (0,0958 г в пересчете на 20%-ный водный раствор плотностью 1,065).

Основа: ПЭО 1500 (98%) - 3,03; ПЭО 400 (2%) - 0,062.

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий массой 3,15 г, г:
Хлоргексидина биглюконат - 0,016 (0,0852 г в пересчете на 20%-ный водный раствор плотностью 1,065).

Основа: ПЭО 1500 (98%) - 3,07, ПЭО 400 (2%) - 0,064.

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий массой 3,25 г, г:
Хлоргексидина биглюконат - 0,015 (0,0798 г в пересчете на 20%-ный водный раствор плотностью 1,065).

Основа: ПЭО 1500 (92%) - 2,976; ПЭО 400 (8%) - 0,259.

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Результаты анализа, характеризующие качество суппозиториев "Гексикон" в процессе хранения при 18-20^oC и относительной влажности 65-68%, их физико-химические показатели по примерам 1-5 представлены в таблице.

Анализ результатов исследования качества препарата "Гексикон" показал, что суппозитории сохраняют свои первоначальные свойства практически без изменения в течение 2 лет 3 месяцев (на дату 01.09.98 г.).

Исследование микробиологической чистоты лечебно-профилактического средства "Гексикон" проводилось в соответствии с ГФ XI, вып.2, с. 193, при этом полученные результаты по примерам 1-5 показали отсутствие в суппозиториях бактерий семейства Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и наличие дрожжевых и плесневых грибов не более 100.

Доклиническое изучение специфического действия опытных партий лечебно-профилактического средства "Гексикон" было проведено в Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте (ЦКВИ).

Гонококко- и трихомонадоцидное действие суппозиториев на основе хлоргексидина биглюконата проводили (in vitro) методом смешивания равных объемов предварительно разогретых до жидкой консистенции суппозиториев (температура 37^oC) и свежей взвеси гонококков (1 млрд.микр.кл.) или культуры влагалищных трихомонад в питательной среде.

Изучение гонококкоцидного действия проведено на одном штамме гонококка и одном штамме влагалищных трихомонад, выделенных от мужчины, больного острой гонореей, и от женщины, страдавшей трихомонадным трихомонозом. Всего проведено 10 опытов по изучению гонококкоцидности суппозиториев и 4 опыта по изучению их трихомонадоцидности. Контролем служила питательная среда, на которую засевали осадок взвеси гонококка или культуры влагалищных трихомонад с равным объемом разогретого до 37^oC парафина после 5-минутного контакта с последним.

Результаты изучения гонококкоцидного действия in vitro показали отсутствие роста колоний гонококка или каких-либо других микроорганизмов, в то время как в контрольном опыте отмечался повышенный рост культуры гонококка.

Результаты изучения трихомонадоцидного действия in vitro также показали отсутствие роста культуры влагалищных трихомонад во всех 4-х опытах. В контрольном опыте с питательной средой Джонсона-Трасселя зарегистрирован рост культуры влагалищной трихомонады.

Трепонемоцидное действие суппозиториев вагинальных на основе хлоргексидина биглюконата проведено в опытах с экспериментальным сифилисом на 12 кроликах-самках (8 опытных и 4 контрольных животных). Опытным кроликам вводили во влагалище 0,5 мл свежей взвеси бледных трепонем (15-20 особей штамма Никольс в поле зрения микроскопа). Затем с профилактической целью глубоко во влагалище животных вводили 1/4 часть суппозитория на основе хлоргексидина биглюконата через 15 мин, 1, 2 и 3 ч после впрыскивания заразной взвеси трепонем (по 2 животных на каждую экспозицию времени). Контрольным животным (по одному кролику на каждую указанную экспозицию) после заражения вводили во влагалище кусочек парафина. После проведения опытов все животные, в том числе и контрольные, находились на клинико-серологическом наблюдении в течение 5 месяцев. У всех животных выявлялось развитие твердого шанкра и микроскопически определяли наличие в серуме шанкра подвижных бледных трепонем, а с сывороткой крови кроликов один раз в месяц ставили серологические реакции.

По результатам клинико-серологического наблюдения в течение 5 месяцев ни один из кроликов не заразился сифилисом после профилактического введения во влагалище животных 1/4 части лечебно-профилактического средства "Гексикон" при условии, что его введение производилось не позднее 2 ч после заражения. Этот вывод был сделан после того, как у одного из кроликов, которым вводили суппозиторий через 3 ч после заражения, на 2-м месяце серологического контроля были зарегистрированы резко положительные реакции Вассермана с его сывороткой крови. В последующем реакция Вассермана у этого кролика также была положительной. Об этом свидетельствуют и результаты исследований ЦКВИ с 0,05%ным водным раствором хлоргексидина биглюконата, примененным с профилактической целью в эксперименте на животных, когда у одного из 3 кроликов данный препарат не предупреждал заражения сифилисом при его введении через 3 ч после заражения.

Таким образом, проведенные доклинические исследования позволили рекомендовать лечебно-профилактическое средство "Гексикон" для клинического изучения.

Клинические испытания лечебно-профилактического средства "Гексикон" проводились по двум направлениям: как средства профилактики венерических болезней и в качестве местного лечения урогенитальной патологии женщин.

Нижегородским НИКВИ МЗ РФ были проведены клинические испытания новой лекарственной формы на основе хлоргексидина биглюконата "Гексикон" в качестве профилактического средства 53 женщинам в возрасте от 15 до 28 лет, ведущим активную беспорядочную половую жизнь и получившим специфическое лечение по поводу заболевания острой гонореей (17 женщин) и с хроническим процессом (36 женщин). При выписке из стационара им были выданы суппозитории вагинальные на основе хлоргексидина биглюконата как средства личной профилактики.

При повторной явке в институт в течение 3-8 месяцев после выписки случаев заболевания гонореей у данных женщин не зарегистрировано. В результате проведенных клинико-лабораторных обследований осложнений и побочных явлений не установлено.

Клинические испытания были проведены в стационарах и поликлиниках областного и городского кожно-венерологических диспансеров, а также в районных венкабинетах Крымской области.

Всего было обследовано и пролечено 132 женщины, из которых с дрожжевыми вульво-вагинитами и эндоцервицитами было 12 больных, с трихомонадными вульво-вагинитами и эндоцервицитами - 36, с хронической гонореей - 29, с вульво-вагинитами и эндоцервицитами неуточненной этиологии - 55.

При острых поверхностных вульво-вагинитах трихомонадной, бактериальной и дрожжевой этиологии (всего 35 больных) проводилось только местное лечение с использованием суппозиториев на основе хлоргексидина биглюконата. У всех 35 больных получен хороший терапевтический эффект - клиническое выздоровление, подтвержденное бактериоскопическими исследованиями. Лечение проводилось в течение 7 дней путем введения во влагалище 1 суппозитория в день.

Остальным 97 больным с эндоцервицитами, подострыми и хроническими, было проведено комплексное лечение. Местное лечение средством "Гекискон" сопровождалось назначением антибиотиков в зависимости от возбудителя заболевания (пенициллин, леворин, трихопол). При гонорейных эндоцервицитах назначалась также иммунотерапия. У всех больных отмечено ускоренное клиническое выздоровление. Каких-либо осложнений в виде местных и общих аллергических реакций, изменений в крови и моче при лечении больных не отмечено.

Перед выпиской из стационара 30 женщинам, относящимся по своему образу жизни к "группе лиц повышенного риска", было назначено лечебно-профилактическое средство "Гексикон" в целях личной профилактики и предупреждения венерических болезней.

Аналогичные мероприятия были проведены с 46 женщинами, которые лечились амбулаторно в поликлиниках и венкабинетах Крымской области.

Из 76 женщин, получивших препарат "Гексикон" для личной профилактики, 50 после его использования явились на контрольный осмотр. Все женщины были здоровы.

Таким образом, результаты клинических испытаний лечебно-профилактического средства "Гексикон", содержащего хлоргексидина биглюконат и основу, показали его высокую терапевтическую эффективность для личной профилактики в целях предупреждения венерических заболеваний, а также для местного лечения урогенитальной патологии у женщин, и позволяют рекомендовать его к промышленному производству и медицинскому применению.

Препарат "Гексикон" хорошо переносится всеми больными, не вызывает побочных явлений и осложнений, удобен и прост в применении как в медицинской практике, так и в личных целях.

Кроме того, промышленный выпуск нового лечебно-профилактического средства "Гексикон", обладающего антисептическими и антибактериальными свойствами, позволит заменить дорогостоящие импортные лечебно-профилактические средства и обеспечить его широкую доступность в личных профилактических целях, особенно среди молодежи.

Источники информации
1. Британская фармакопея "British Pharmacopoeia". 1993, т.1, с. 139.

2. Современные антисептики в медицинской практике. Доклады, представленные на симпозиуме, проходившем 15 января 1973 г. в г. Москве. Загреб, Imperial Chemical Industries Limited и Фармацевтическо-химический завод Плива, СФРЮ, 1974, с. 13-14, 17-19, 52 (приложение).

3. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: РЛС-2000, 1999, с. 984.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается создания новой лекарственной формы в виде суппозитория на основе хлоргексидина биглюконата, которая может найти широкое применение для лечения урогенитальной патологии женщин и профилактики венерических болезней, в частности сифилиса, гонореи и трихомоноза. Новое лечебно-профилактическое средство "Гексикон" на основе хлоргексидина биглюконата согласно изобретению выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий: хлоргексидина биглюконат - 0,014-0,018; основа - остальное, при этом в качестве основы оно содержит гидрофильную основу, предпочтительно полиэтиленоксидную (ПЭО), в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно полиэтиленоксид м.м. 1500 в количестве 92-98% и полиэтиленоксид м.м. 400 в количестве 2-8%, средство содержит гидрофильную основу в количестве, достаточном для получения суппозитория массой 2,90-3,25 г; хлоргексидина биглюконат используют предпочтительно в виде 20%-ного водного раствора. Средство обладает антисептическим и антибактериальным действием, является эффективным для лечения и профилактики венерических заболеваний. Препарат хорошо переносится больными, нетоксичен, не вызывает аллергических реакций и побочных действий. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство для лечения и профилактики венерических заболеваний, содержащее хлоргексидин биглюканат, отличающееся тем, что оно выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит гидрофильную основу при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
Хлоргексидин биглюканат - 0,014 - 0,018
Гидрофильная основа - Остальное
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве основы оно содержит предпочтительно полиэтиленоксидную основу. 3. Лекарственное средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно полиэтиленоксид м.м. 1500 в количестве 92 - 98% и полиэтиленоксид м.м. 400 в количестве 2 - 8%. 4. Лекарственное средство по пп.1 - 3, отличающееся тем, что оно содержит гидрофильную основу в количестве, достаточном для получения суппозитория массой 2,90 - 3,25 г. 5. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что хлоргексидин биглюканат используют предпочтительно в виде 20%-ного водного раствора.