ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНАБОЛИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к фармацевтике и касается разработки суппозиториев, содержащих метилурацил для лечения осложнений лучевой терапии злокачественных опухолей (лучевые ректиты, кольпиты, профилактика их), воспалительных заболеваний прямой и толстой кишок (проктиты, хронические колиты и т.д. ), а также стимулируют угнетенный лейкопоэз, ускоряют заживление кожномышечных ран, химических и термических ожогов и т.д. Кроме того, при исключительной низкой токсичности оказывают противовоспалительный эффект одновременно с выраженной стимуляцией репаративной регенерации.

Известно лекарственное средство, обладающее анаболическим и противовоспалительным действием, содержащее метилурацил и основу (масло-какао - 30%; кулинарный жир "фритюрный" - 49-60%; парафин нефтяной для пищевой промышленности - 10-19%), при следующих соотношениях ингредиентов, г на 1 свечу массой 2,1-2,5 г: метилурацил 0,5, основа для суппозиториев до получения суппозитория массой 2,1-2,5 [1].

Получают известное лекарственное средство следующим образом.

Предварительно готовят концентрат метилурацила с основой в соотношении 1: 1 соответственно. Для получения основы парафин нагревают до 65-70^oС, загружают кулинарный жир "фритюрный" и смесь перемешивают. Полученную массу охлаждают до 40-45^oС, вводят масло-какао и перемешивают до однородной массы.

Часть полученной основы смешивают с метилурацилом в соотношении 1:1 и растирают на трехвальцовой растирочной машине до получения мелкодисперсной массы (40-45 мкм). Полученный концентрат вводят в основную часть основы, предварительно нагретой до 43-50^oС, и тщательно перемешивают. Суппозиторную массу фильтруют и подают на автомат для изготовления суппозиториев. Температура розлива суппозиторной массы в металлические формы составляет 43-50^oС, температура охлаждения формы, чтобы получить твердое лекарственное средство (-5) - (-10)^oС. Готовые свечи запаковывают в целлофановую пленку.

Полученные суппозитории с метилурацилом на жировой основе имеют следующие показатели.

Температура плавления - 36-37^oС
Время полной деформации (ВПД) - 9,5-10,5 мин
Температура затвердевания - 26-27^oС
Твердость - 0,4-0,5 кг/см²
Йодное число - 50-60
Описанное лекарственное средство, обладающее анаболическим и противовоспалительным средством, является наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату.

Однако известное лекарственное средство, содержащее метилурацил и жировую основу, имеет следующие недостатки. Низкая температура затвердевания (26-27^oС) приводит к тому, что их производство может быть только сезонным, и в весенне-летнее время их выпуск практически невозможен. Эта же причина приводит к тому, что хранить их необходимо в холодильниках. Хранение даже при температуре 12-15^oС приводит к ухудшению их качества и товарного вида. При этом они не выдерживают двухгодичного срока хранения и прогоркают. При хранении происходит размягчение поверхностного слоя, что затрудняет освобождение суппозитория от упаковочного материала и введение в ректу.

Необходимость охлаждения металлических форм с суппозиторной массой до (-5) - (-10)^oС для получения твердого лекарственного средства приводит к дополнительным технологическим трудностям и затратам, что повышает себестоимость лекарственного средства. Кроме того, в данном технологическом процессе получения суппозиториев на жировой основе частично используется ручной труд, что снижает его производительность.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства, обладающего анаболическим и противовоспалительным действием с высокими показателями качества при высокой производительности и низкой его себестоимости.

Поставленная задача достигается тем, что лекарственное средство, обладающее анаболическим и противовоспалительным действием, содержащее метилурацил и основу, в качестве основы содержит твердый жир тип А или Е или "Витепсол" при следующем соотношении компонентов, г на 1 свечу массой 2,0-2,6 г: метилурацил 0,45-0,55; твердый жир тип А или твердый жир тип Е или "Витепсол" остальное.

При этом предпочтительнее использовать смесь "Витепсол" марки Н-15 и W-35 в соотношении 1:1.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что из основ, которые были испытаны (гидроноль, ланолевая, жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса, жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса с эмульгатором - спирты шерстного воска не более 5%, смесь полиэтиленоксида с мол.весом 1500 и 400, "Витепсол" марки Н-15 и W-35), наилучшие результаты по лечебному эффекту и индеферентности были достигнуты при использовании следующих основ: твердый жир тип А - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (ВФС 42-1117-86); твердый жир тип Е - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса с добавлением эмульгатора - спирты шерстного воска (СШВ) не более 5% (ВФС 42-1117-86 и ВФС 42-351-74); "Витепсол", представляющую собой смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот с С₁₂ -С₁₈ с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот "Витепсол" Н-15 - температура затвердевания 32,5-34,5^oС, температура плавления 33,5-35,5^oС, гидроксильное число не более 15, кислотное число не более 0,2; "Витепсол" W-35 - температура затвердевания 27-30^oС; температура плавления 33,5-35,5^oС, гидроксильное число 40-50, кислотное число - не более 0,3); (ТУ N 3-95).

Выбранные основы совместно с метилурацилом обеспечивают ректально высокую терапевтическую эффективность (анаболическую и противовоспалительную) и высокие качественные показатели - увеличился срок их хранения, имеют хорошую консистенцию и твердость, что улучшает их товарный вид и создает удобство при введении в ректу.

Количество основы для лекарственного средства предлагается в пределах 1,55-2,05 г. Проведенные исследования показали, что с увеличением основы замедляется высвобождение действующего начала из суппозиториев и незначительно замедляется лечебный эффект. Уменьшение основы менее 1,55 г приводит к увеличению концентрации метилурацила в лекарственном средстве, что может привести к раздражению слизистой оболочки.

Пример 1. Состав на 1 свечу массой 2,0 г: метилурацил 0,45 г; основа для суппозитория 1,55 (твердый жир типа А).

В качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип А).

Получают суппозитории следующим образом. Предварительно готовят концентрат метилурацила с основой в соотношении 1:3. Для этого твердый жир тип А загружают в реактор коллоидной мельницы и расплавляют при температуре 38-40^oС. Затем небольшими порциями засыпают порошок метилурацила. В процессе растирания концентрата температуру поддерживают не выше 42^oС. Концентрат растирают до получения массы с размером частиц 10-30 мкм. Полученный концентрат фильтруют, смешивают с основной частью основы, предварительно расплавленной до 36-40^oС и перемешивают до получения однородной массы. Полученную массу фильтруют и подают на автомат для изготовления суппозиториев. Массу разливают в ячейки из пленки поливинилхлорида (тип ЗП-73С) при 32-34^oС и охлаждают при температуре 5-10^oС.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики.

Время полной деформации - 10 мин
Температура плавления - 35-36^oС
Температура затвердевания - 31^oС
Твердость по "Ервека" - 4,0 кг/см²
Содержание метилурацила - 0,45 г
Пример 2. Состав на одну свечу массой 2,3 г: метилурацил 0,5 г; основа для суппозитория 1,8 г (твердый жир тип Е).

В качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса с 3% спиртов шерстного воска (твердый жир тип Е).

Технология суппозиториев аналогична примеру 1.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики.

Время полной деформации - 12,5 мин
Температура плавления - 36-36,5^oС
Температура затвердевания - 32^oС
Твердость по "Ервека" - 3,5 кг/см²
Содержание метилурацила - 0,5
Пример 3. Состав на одну свечу массой 2,6 г: метилурацил 0,55 г; основа для суппозитория 2,05 (смесь "Витепсола" Н-15 и W-35) 2,05.

В качестве основы для суппозиториев используют основу "Витепсол", марки Н-15 и W-35 в соотношении 1:1.

Технология суппозиториев аналогична примеру 1.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики.

Время полной деформации - 10 мин
Температура плавления - 36,5-37^oС
Температура затвердевания - 32^oС
Твердость - 5,0 кг/см²
Содержание метилурацила - 0,525.

Наблюдения за показателями по качеству суппозиториев по примерам 1, 2, 3 при хранении (температура хранения 12-15^oС) показали, что их изменений в течение 3-х лет не наблюдается.

Как показывают результаты экспериментальных исследований, при изготовлении суппозиториев с метилурацилом на жировой основе через 18 мес они теряют товарный вид, появляется прогорклый запах, и использовать их в лечебных целях практически невозможно. Условия хранения - температура 12-15^oС.

Результаты представлены в таблице.

В ЦНИИЛ Горьковского государственного медицинского института им. С.М.Кирова были проведены фармакологические исследования раздражающего действия лекарственного средства, содержащее метилурацил и основу. В качестве основы были изучены твердый жир тип А и твердый жир тип А с эмульгатором - 3% спиртов шерстного воска.

С целью изучения раздражающего действия суппозиториев с метилурацилом были проведены эксперименты на белых крысах, где определялось раздражающее действие образцов на слизистую оболочку брюшины и на кроликах, где определялось раздражающее действие образцов на слизистую оболочку конъюнктивы глаза.

При проведении экспериментов испытуемые суппозитории с метилурацилом расплавляли на водяной бане при температуре 37-38^oС. Расплавленный испытуемый образец лекарственного средства в количестве 0,5 мл на животное вводили белым крысам внутрибрюшинно. Через 30 мин животных забивали и вскрывали брюшную полость. На препаратах брюшины и брыжейки взятых во всех сериях экспериментов не обнаружено существенных изменений их слизистой оболочки по сравнению с интактными животными.

Для оценки раздражающего действия суппозиториев с метилурацилом по состоянию слизистой оболочки конъюнктивы глаза кроликов, в конъюнктивальный мешок глаза вводили по 2 капли расплавленной массы суппозитория. Другой глаз был контрольным. Во всех сериях опытов слизистая оболочка становилась гиперемированной, несколько суживалась глазная щель. Сосудистая сеть склеры не изменялась. Такие явления сохранялись на протяжении 60-70 мин. Затем восстанавливалась исходная окраска конъюнктивы и нормальная глазная щель.

Результаты проведенных исследований показали, что изученные образцы суппозиториев с метилурацилом на твердом жире тип А и тип Е не оказывают местного раздражающего действия на слизистую оболочку брюшины. На высокочувствительные конъюнктивальные оболочки глаза все исследованные образцы оказывают слабое быстропроходящее раздражающее действие.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что лекарственное средство, обладающее анаболическим и противовоспалительным действием, содержащее метилурацил имеет следующие технико-экономические преимущества.

Замена жировой основы в лекарственном средстве на твердый жир тип А или Е или "Витепсол" Н-15 и W-35 в соотношении 1:1 и эффективный подбор их количественного соотношения в составе суппозитория позволило повысить качество получаемых суппозиториев, увеличив срок их годности до 3-х лет. Они имеют высокую твердость и хорошую консистенцию, что улучшает их товарный вид; ликвидировать сезонность в работе; использовать для изготовления суппозиториев автоматы типа "Саронг" с их упаковкой в ячейковую поливинилхлоридную пленку марки ЭП-73С, при этом полностью исключается ручной труд, повышается производительность и снижается себестоимость лекарственного средства.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Промышленный регламент на производство суппозиториев с метилурацилом. Горьковский химико-фармацевтический завод, 1975.

Изобретение относится к фармацевтике и касается суппозиториев для лечения осложнений лучевой терапии злокачественных опухолей, воспалительных заболеваний прямой и толстой кишок. Лекарственное средство содержит метилурацил и основу, представляющую собой твердый жир тип А или твердый жир тип Е или "Витепсол". Предложенные свечи обладают очень низкой токсичностью, увеличенным сроком годности. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Лекарственное средство, обладающее анаболическим и противовоспалительным действием, содержащее метилурацил и основу, отличающееся тем, что в качестве основы содержит твердый жир тип A или E или "Витепсол" при следующем соотношении компонентов, г на 1 свечу массой 2,0 - 2,6 г:
Метилурацил - 0,45 - 0,55
Твердый жир тип А или
Твердый жир тип Е или
"Витепсол" - Остальное
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве основы содержит смесь "Витепсола" H-15 и W-35 в соотношении 1 : 1.