10-ДЕЗАЦЕТОКСИТАКСОЛ ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 1998 года по МПК C07D305/14 

Изобретение относится к новым противоопухолевым веществам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к 10-дезацетокситаксолу и его производным.

Таксол представляет собой природный продукт, экстрагируемый из коры тиссовых деревьев. Было показано, что он обладает великолепной противоопухолевой активностью в животных моделях in vivo, и недавние исследования пролили свет на его уникальный принцип действия, который влечет за собой анормальную полимеризацию тубулина и деструкцию митоза. В настоящее время он подвергается клиническим испытаниям против рака яичников, груди и других типов рака в Соединенных Штатах и во Франции, и предварительные результаты подтвердили, что он является наиболее многообещающим хемиотерапевтическим веществом. Структура таксола и система нумерации, которая обычно применяется, показаны ниже; эта система нумерации также применима для соединений согласно изобретению.

Сущность изобретения.

Предметом изобретения является создание нового таксана, 10-дезацетокситаксола и его производных, которые проявляют противоопухолевую активность.

Согласно изобретению получено соединение, имеющее следующую структурную формулу (I):

где R₂ - атом водорода, гидроксильная или защищенная гидроксильная группа;
R₃ и R₄ - независимо друг от друга атом водорода гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа;
R₅ - R₁₀ или -OR₁₀; R₆ и R₇ - независимо друг от друга атом водорода, алкил или арил;
R₁₀ - алкил, алкенил, алкинил или арил, при условии, что если R₂ - атом водорода, то R₃ и R₄ - атом водорода.

Также были получены соединения 10-дезацетокситаксол и 10-деокситаксотер.

Другие предметы и характеристики данного изобретения будут частично видны и частично показаны в нижеследующем.

Согласно использованию в данном описании Ar обозначает арил; Ph - фенил; Ac - ацетил; R - алкил; 11-ен - двойная связь между атомами углерода 11 и 12 соединения формулы (1); и 10, 12-диен - двойные связи между атомами углерода 11 и 11, и 12 и 18 соединения формулы (1). "Гидроксильная защищенная группа" включает, не будучи ограниченной ими, простые эфиры, такие, как метил, третбутил, бензил, p-метоксибензил, p-нитробензил, аллил, тритил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтил, тетрагидропиранил, тетрагидротиапиранил и простые триалкилсилиловые эфиры, такие, как простой триметилсилиловый эфир, простой триэтилсилиловый эфир, простой диметиларилсилиловый эфир, простой триизопропилсилиловый эфир и третбутилдиметилсилиловый эфир; сложные эфиры, как бензоил, ацетил, фенилацетил, формил, моно-, ди- и тригалоидацетил, как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил; и карбонаты, включающие, но не ограниченные ими, алкилкарбонаты, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, третбутил; изобутил и n-пентил; алкилкарбонаты, имеющие от одного до шести атомов углерода и замещенные одним или более атомами галогена, такие, как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и 2,2,2-трихлорэтил; алкенилкарбонаты, имеющие от двух до шести атомов углерода, такие, как винил и аллил; циклоалкилкарбонаты, имеющие от трех до шести атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; и фенил или бензилкарбонаты, возможно замещенные в кольце одной или более C_1-6-алкокси- или нитрогруппой.

Данным изобретением создаются новые производные 10-дезацетокситаксола формулы (1)

где R₂ - атом водорода, гидрокси- или замещенная гидроксигруппа;
R₃ и R₄ - независимо друг от друга атом водорода;
R₅ - R₁₀ или -OR₁₀; R₆ и R₇ независимо друг от друга атом водорода, алкил или арил;
R₁₀ - алкоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил или арил.

В качестве примера приведены соединения общей формулы 2-9, приведенные в конце описания.

Предпочтительно один из радикалов R₃ и R₄ - атом водорода или метил, в то время как другой обозначает гидрокси- или защищенную гидроксигруппу. Предпочтительно R₅ - фенил, p-замещенный фенил или низший алкокси, и наиболее предпочтительно фенил, метокси-, этокси- или третбутоксигруппа. Предпочтительно один из радикалов R₆ и R₇ обозначает атом водорода или низший алкил, а другой - фенил или нафтил.

В одном из предпочтительных вариантов соединений формулы (1) R₂ - гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R₃ - атом водорода; R₄ - гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R₅ - фенил; R₆ - атом водорода, а R₇ - фенил. В другом предпочтительном варианте R₅ - трет.-бутоксигруппа, где либо R₃, либо R₄ обозначает защищенную гидроксигруппу, предпочтительно типа карбоната, наиболее предпочтительно выбранную из группы, состоящей из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, аллилоксикарбонила и бензилоксикарбонила; или группу типа триалкилсилила, наиболее предпочтительно триэтилсилила. Наиболее предпочтительны следующие варианты получаемых соединений формулы (1): 1) 10-дезацетокситаксол и 2) 10-деокситаксотер.

Способ получения соединений формулы (1) обеспечивается при соблюдении последовательности реакции, приведенной в схеме I, приведенной в конце описания.

Как показано, исходные материалы, используемые для получения соединений формулы (1) с использованием схемы I, включают 10-деацетилтаксол, который может быть получен из таксола путем обработки последнего с помощью бромистого цинка в хлороформе/метаноле, как описано в работе [1], включенной в виде ссылки.

В схеме I P₁ обозначает гидрокси-защитную группу. Таким образом, на первом этапе реакции 2'-гидроксигруппа 10-деацетилтаксола защищена; защитная группа может быть такой, какую можно ввести и удалить без недопустимого воздействия на остальную часть молекулы, более предпочтительно, она может быть такой, какая предпочтительно блокирует 2'-гидроксигруппу над обеими вторичными гидроксигруппами на кольце, а именно 7- и 10- гидроксигруппами. Защита гидрокси-группы может быть осуществлена с помощью хорошо известных методов в данной области; например, путем введения в реакцию с карбоновой кислотой или с ее ацилирующим эквивалентом для образования сложного эфира, путем введения в реакцию с алкилгалогенидом в присутствии основания для получения простого эфира или путем введения в реакцию с хлорформиатом для получения карбоната.

Предпочтительной защитной группой 2'-гидрокси в данной реакции является карбонат, который может быть образован путем обработки 10-деацетилтаксола соответствующим хлорформиатом, например аллилом или бензилхлорформиатом, для образования соответствующего карбоната. Реакция проводится в инертном органическом растворителе, таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, бензол, пиридин, p-диоксан, и предпочтительно в присутствии поглотителя кислоты, такого, как аминооснование, например, пиридина, диизопропилэтиламина, 4-аминопиридина, триэтиламина и подобных, или неорганического основания, такого, как карбонат калия или гидроокись тетрабутиламмония, при подходящей температуре, которая может составлять от -78^oC до примерно 50^oC в зависимости от конкретных выбранных реагентов. Обычно могут быть использованы от примерно одного до десяти эквивалентов реагента защитной группы по отношению к соединению таксола; целесообразно контролировать реакцию, например, с помощью тонкослойной хроматографии для обеспечения требуемой степени защиты.

Полученный таким образом 2'-гидроксизащищенный 10-деацетилтаксол затем обрабатывают 1,1,2-трифтор-2-хлортриэтиламином (ниже ТФХТ) для получения 2'-гидроксизащищенного 7- -хлорфторацетил-10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диена. ТФХТ может быть получен из диэтиламина и трифторхлорэтилена согласно способу, изложенному в работе [2], включенной в описание в виде ссылки. Реакцию 2'-гидроксизащищенного 10-деацетилтаксола и ТФХТ проводят в инертном органическом растворителе, таком, как галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, при температуре от примерно 0^oC до температуры нагревания с обратным холодильником реакционного раствора, предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды. ТФТХ используют в количестве, равном по крайней мере 1 эквиваленту по отношению к реагенту таксола, но предпочтительно его используют в избытке; обычно от одного до примерно десяти эквивалентов ТФХТ могут быть использованы по отношению к реагенту таксола.

2'-гидроксизащитная группа может быть удалена с использованием известных в данной области методов, которые пригодны для конкретной используемой защитной группы; например, посредством гидролиза с кислотным или основным катализатором, восстановлением, гидрогенолизом и тому подобное. Таким образом, аллилкарбонат может быть удален гидридом трибутилолова и третракис-(трифенилфосфин)-палладием; бензилкарбонат может быть удален каталитическим гидрогенолизом.

7- -хлорфторацетил-10-дезацетокси-11,12-дигидрокситаксол-10,12(18)-диен может быть преобразован в 10-дезацетокси-7- -хлорфторацетилтаксол путем каталитического гидрирования, при котором катализатор может представлять собой, например, палладий, платину, родий и тому подобное. В случаях, когда 2'-окси-защитная группа, используемая на предшествующих стадиях проведения реакции, представляет собой бензилоксикарбонил, каталитическое гидрирование преобразует этот 10,12-диен в 11-ен, и удаляет 2'-защитную группу за один этап. Понимается, что порядок снятия защиты с 2'-гидрокси-группы и гидрирования не является критическим, и любое из них может быть осуществлено ранее другого.

Дополнительный способ получения соединений согласно изобретению приводит к получению соединений формулы (1), в которых R₂ - атом водорода, гидрокси- или защищенную гидрокси-группу; а R₅ - фенил. Соединения этого типа могут быть получены из 10-деацетилтаксола или 10-деацетил-7-эпитаксола, как показано на схеме II, приведенной в конце описания.

На схеме II R_a - гидроксигруппа; R_b - атом водорода, R_2' - OP₂, а R_3' - атом водорода; или же R_a - атом водорода, R_b - гидроксильная группа, R_2' - атом водорода, R_3' - гидроксигруппа; P₂ - гидрокси-защитная группа. Когда 10-деацетилтаксол (то есть, R_a обозначает гидрокси-, а P_b обозначает атом водорода) является исходным материалом, желательно защитить как 2'-, так и 7-гидроксильные группы, и чтобы 10-гидроксильная группа оставалась свободной; предпочтительно, защитная группа представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, который может быть введен путем реакции реагента таксола с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом в присутствии основания, такого, как пиридин, диизопропиламин, триэтиламин, диметиламинопиридин и тому подобное. Для контроля степени защиты и для сведения к минимуму блокировки 10-оксигруппы основание обычно применяют в количестве от одного до двух эквивалентов по отношению к таксолу, а хлорформиат в количестве от примерно 0,6 до примерно 1,5 эквивалента по отношению к таксолу. Когда исходным материалом является 10-деацетил-7-эпитаксол (то есть, R_a - атом водорода, а R_b - гидроксигруппа), то защищается только 2'-гидроксигруппа, так как 7-гидроксигруппа значительно более инертна, чем 2'-гидроксигруппа, и она относительно невосприимчива к ацилированию либо хлорформиатом, либо от ТФХТ на последующем этапе.

2', 7-бисгидрокси-защищенный 10-деацетилтаксол или полученный таким образом 2'-гидрокси-замещенный 10-деацетил-7'-эпитаксол затем обрабатывают с помощью ТФХТ для получения 2', 7-дигидрокси-защищенного 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диена или 2'-защищенного 10-дезацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диена соответственно. Реакцию с ТФХТ проводят в инертном органическом растворителе, таком, как галогенсодержащие углеводороды, такие, как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, при температуре от примерно 0^oC до примерно температуры нагревания с обратным холодильником реакционного раствора, предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды. ТФХТ используют в количестве по крайней мере 1 эквивалента по отношению к реагенту таксола, но предпочтительно его используют в избытке; обычно ТФХТ применяют в количестве от примерно одного до примерно десяти эквивалентов. 2'- и, если присутствует, 7-окси-защитная группа затем удаляется при помощи метода, подходящего для конкретной защитной группы с целью получения 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диена или 10-дезацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диена; например, трихлорэтоксикарбонильную группу удаляют цинковым реагентом, бензилоксикарбонил удаляют гидрогенолизом и аллилкарбонат удаляют гидридом трибутилолова и тетракис(трифенилфосфин)палладием. Затем 10-деацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диен могут быть подвергнуты каталитическому гидрированию, как описано ранее, для получения 10-дезацетокситаксола и 10-дезацетокси-7-эпитаксола соответственно.

2', 7-дигидрокси-защищенный 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диен или 2'-гидрокси-защищенный 10-дезацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диен также могут быть подвергнуты каталитическому гидрированию для получения 2',7-дигидрокси-7-эпитаксола соответственно. Гидроксизащитные группы могут быть удалены, как это описано выше, для получения 10-дезацетокситаксола или 10-дезацетокси-7-эпитаксола.

Дополнительный способ получения соединений согласно изобретению обеспечивает получение соединений формулы (1), в которой R₂ - гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа, R₃ - атом водорода; R₄ - атом водорода, гидрокси- или гидрокси-защитную группу; R₅ - трет.бутокси-группа; R₆ - атом водорода, а R₇ - фенил. Соединения этого типа могут быть получены из 7-защищенного 10-дезацетоксибаккатина III или 10-дезацетокси-7-эпи-баккатина III с использованием процесса, изображенного на схеме III, приведенной в конце описания.

На схеме III R_a - гидроксигруппа, R_b - атом водорода, R_2' - OP₃ и R_3' - атом водорода; или R_a - атом водорода, R_b - гидроксигруппа, R_2' - атом водорода и R_3' - гидроксигруппа; P₃ - гидрокси-защитная группа; предпочтительно триалкилсилильная группа, наиболее предпочтительно триэтилсилил. 7-гидрокси-защищенный 10-дезатокси-баккатин III или 10- дезацетокси-7-эпи-баккатин III обрабатывают сильным основанием, таким, как n-буттилитий, для получения соответствующего 13-алкоксида. Этот алкоксид вводят в реакцию с (3R, 4S)-1-третбутоксикарбонил-4-фенил-3-защищенным окси-2-азетидиноном в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, для получения соответствующего 2',7-дигидрокси-защищенного 10-деокситаксотера. Реакцию проводят при низкой температуре в диапазоне от примерно -20^oC до примерно 25^oC, предпочтительно при примерно 0^oC. Затем гидрокси-защитные группы удаляют для получения 10-деокситаксотера с применением обычных методов, например группа триэтилсилила может быть удалена при помощи кислотного гидролиза соляной кислотой.

Последовательность реакции, изображенная на схеме III, показывает получение 10-диокситаксотера или 10-деокси-7-эпитапксотера, однако она также пригодна для получения 10-дезацетокситаксола или 10-дезатокси-7-эпитаксола. Таким образом, 10-дезатокситаксол и 10-дезатокси-7-эпитаксол могут быть получены аналогичным образом путем замены бета-лактама, показанного на схеме III, (3R, 4S)-1-бензоил-4-фенил-3-окси-защищенным 2-азетидином.

Другие производные 10-дезатокситаксола в рамках формулы (I) могут быть легко получены путем отбора соответствующих заместителей для β- -лактама, который образует β -амидоэфирную боковую цепь в положении C-13 структуры таксола.

10-дезацетоксибаккатин III и 10-дезатокси-7-эпибаккатин III могут быть получены из 10-дезацетилбаккатина III и 10-деацетил-7-эпибаккатина III с помощью процесса, показанного на схеме IV.

На схеме IV R_2' - атом водорода, а R_3' - гидроксигруппа или R_2' - защищенная гидроксигруппа и R_3' - атом водорода. Предпочтительно, гидрокси-защитная группа представляет собой группу типа простого триалкилсилилового эфира, например, триэтилсилила. Таким образом, 10-деацетилбаккатин III вначале обрабатывают сильным основанием, таким, как n-бутиллитий, а полученный in siti алкоксид вводят в реакцию с пентафторфенилхлортионоформиатом для получения соответствующего 10-(пентафторфенил)тиокарбоната. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от примерно -78^oC до примерно комнатной температуры. Полученный таким образом тиокарбонат обрабатывают подходящим реагентом, таким, как гидрид трибутилолова, гидрид трифенилолова, триметилсилан и хлористое трибутилолово и натрийцианоборгидрид, в присутствии радикального инициатора, такого, как азобисизобутинитрил (АИБН). Реакцию проводят в органическом растворителе, таком, как третбутанол, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, диметилформамид, толуол и бензол при температуре от примерно 80^oC примерно 115^oC, для получения 7-защищенного гидрокси-10-дезацетоксибаккатина III или 7-эпибаккатина III. Альтернативой может служить проведение фотохимической реакции (гидрид триорганоолова, hv, бензол, 0^oC - комнатная температура). Гидрокси-защитная группа может быть удалена при использовании известных в данной области методов; например, триэтилсилил может быть удален кислотным гидролизом с использованием соляной кислоты.

Производные 10-дезацетокситаксола изобретения являются полезными веществами для ингибирования роста опухоли у животных и человека. Соединения были оценены in vito на цитотоксическую активность против клеток рака толстой кишки человека HCT-116 и HCT-116/VM46. Клетки HCT116/VM являются клетками, которые были выбраны благодаря тенипозидной стойкости и выражают фенотип стойкости к многим лекарственным препаратам, включая устойчивость к таксолу. Цитотоксичность была оценена в клетках HCT-116 рака толстой кишки человека с помощью анализа XTT (2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5-[(фениламино)-карбонил] 2H-гидроокись тетразолия), как описано в работе [3]. Клетки высевали в количестве 4000 клеток/лунку в микротитрационных планшетах с 96 лунками и спустя 24 ч добавляли лекарственные средства и серийно разводили. Клетки инкубировали при 37^oC в течение 72 ч, в это время добавляли краситель тетразолия, XTT. Фермент дегидрогеназы в живых клетках снижает XTT до такой формы, которая поглощает свет при 450 нм, что может быть подсчитано с помощью спектрофотометрии. Чем выше поглощающая способность, тем больше число живых клеток. Результаты выражены в виде IC₅₀, что представляет собой концентрацию лекарственного средства, требуемого для ингибирования роста клеток (т.е. поглощение при 450 нм) до 50% от количества необработанных контрольных клеток. Значения IC₅₀ для 10-дезацетокситаксола и таксола приведены в табл. 1.

Соединения формулы (1) согласно изобретению пригодны для ингибирования роста опухолей у животных, включая человека, и предпочтительно вводятся в форме фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество противоопухолевого соединения согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Противоопухолевые композиции в данном случае могут быть приготовлены в любой подходящей форме, соответствующей требуемому виду применения, например, орально, парентерально или при помощи местного введения. Примерами парентерального введения являются внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинно, ректальное и подкожное введение.

Ингредиенты разбавителя или носителя не должны снижать терапевтические эффекты противоопухолевых соединений.

Подходящие дозировочные формы для орального применения включают таблетки, диспергируемые порошки, гранулы, капсулы, суспензии, сиропы и эликсиры. Инертные разбавители и носители для таблеток включают, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу и тальк. Таблетки также могут содержать гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие, как крахмал и альгиновая кислота, связывающие вещества, такие, как крахмал, желатин и камедь, и замасливатели, такие, как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или иметь покрытие, нанесенное с помощью неизвестной технологии, например, для задержки разрушения и поглощения. Инертные разбавители и носители, которые могут быть использованы в капсулах, включают, например, карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Суспензии, сиропы и эликсиры могут содержать обычные наполнители, например метилцеллюлозу, трагакант, альгинат натрия; увлажнители, такие, как лецитин и полиоксиэтиленстеарат; и консерванты, например, этил-p-оксибензоат.

Дозировочные формы, пригодные для парентерального введения, включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и тому подобное. Они также могут быть изготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или суспендированы в стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением. Они могут содержать суспендирующие или диспергирующие вещества, известные в данной области.

Один из аспектов изобретения направлен на терапевтическое ингибирование роста опухоли у животного, имеющего опухоль, чувствительную к соединениям согласно изобретению, включающее введение указанному организму-носителю эффективной дозы указанного противоопухолевого соединения. Целесообразно, чтобы реальное предпочтительное количество соединения согласно изобретению менялось индивидуально в зависимости от соединения, составленной рецептуры, способа введения и конкретного места, организма-носителя и заболевания, которые подвергаются лечению. Многие факторы, которые изменяют это действие, будут учитываться специалистами в данной области, например возраст, вес тела, пол, диета, время введения, метод введения, скорость экскреции, состояние организма-носителя, сочетания лекарственных средств, чувствительность к реакции и серьезность заболевания. Введение может быть непрерывным или периодическим в рамках максимально допустимой дозы. Оптимальные скорости введения для заданного набора условий могут быть определены специалистами в данной области при помощи обычных тестов на вводимые дозы с учетом вышеуказанных рекомендаций.

Пример 1. 2',7-бис' -(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-10-деацетилтаксол (12).

10-деацетилтаксол (140 мг, 0,173 ммоль) в сухом дихлорметане (3,5 мл) обрабатывали при 0^oC пиридином (0,028 мл, 0,346 ммоль) и трихлорэтилхлорформиатом (0,0724 мл, 0,260 ммоль). После 1 ч выдержки при этой температуре холодную ванну удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (30-50% этилацетата в гексане) для получения в виде пены (92,3 мг, 46%). Дополнительное элюирование приводило к получению непрореагировавшего исходного материала (35 мг, 25%). Карбонат 12 имел ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,75 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,65-7,35 (m, 11H), 6,94 (exch. d. , J=9,3 Гц, 1H), 6,27 (шир. t, 1H), 6,04 (dd, J=9,3 Гц, J'=2,6 Гц, 1H), 5,71 (d, J=6,9 Гц, 1H), 5,54 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,43-5,37 (m, 2H), 4,96 (d, J= 7,9 Гц, 1H), 4,85-4,67 (m, 4H), 4,29 (AB q, 2H), 4,04-4,01 (m, 2H), 2,69-1,80 (m, 14H вкл. s при 2,58, 1,96, 1,89, 3H каждый), 1,20 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).

Масс-спектр высокого разрешения:
Для C₅₁H₅₁NO₁₇Cl₆K(MK+)
Рассчитано, %: 1198, 0925
Найдено, %: 1198, 0949.

Пример 2. 2', 7-бис' -(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-10-дезацетокси- 11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диен .

Бис-карбонат (92,3 мг, 0,079 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл) обрабатывали при комнатной температуре ТФХТ (0,0384 мл, 0,238 ммоля). Раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на колонне (25% этилацетата в гексане) для получения в виде белого порошка (42,8 мг, 47,3%). ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,58-7,28 (m, 11H), 6,90 (exch.d., J= 9,7 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,25 (br t, 1H), 6,04 (dd, J=9,7 Гц, J'=2,2 Гц, 1H), 5,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,51 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,38 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,31 (dd, J= 11,0 Гц, J'=7,3 Гц, 1H) Гц, 1H), 4,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,97 (br d, 1H), 4,80-4,65 (m, 4H), 4,30 (AB q, 2H), 3,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).

Масс-спектр высокого разрешения:
Для C₅₁H₄₉NO₁₆Cl₆K(MK+)
Рассчитано, %: 1180, 0820.

Найдено, %: 1180, 0777.

Пример 3. 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диен .

Диенон (180 мг, 0,157 ммоля) растворяли в метаноле (3 мл) и обрабатывали промытым в кислоте порошком цинка (300 мг, 4,72 ммоль). Эту массу кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, фильтровали и фильтрат выпаривали. Хроматографирование остатка (40-60% этилацетата в гексане) давало в виде пены (18 мг, 14%), вместе с его 7-эпи-изомером (97 мг, 77,7%). Соединение имело ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,59-7,25 (m, 11H), 7,00 (exch.d., J=10,4 Гц, 1H), 6,20 (br. t, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,83-5,77 (m, 2H), 5,18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,94 (dd, J= 7,2 Гц, J'=2,1 Гц, 1H), 4,79 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,72 (dd, J=4,3 Гц, J'=2,2 Гц, 1H), 4,30 (AB q, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,51 (exch. d, J= 4,3 Гц, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30-1,80 (m, 5H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).

Масс-спектр высокого разрешения:
Для C₄₅H₄₈NO₁₂(MH+)
Рассчитано, %: 794,3177
Найдено, %: 794,3152.

В качестве альтернативы диенон 13 (39 мг, 0,034 ммоль) растворяли в метаноле (0,5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) и обрабатывали промытым в кислоте порошком цинка (66,4 мг, 1,020 ммоль). Эту массу нагревали при 40^oC в течение 1 ч, фильтровали и фильтрат выпаривали. Хроматография остатка с 60% этилацетата/гексана дала в виде пены (22 мг, 81%). Спектральные данные те же самые, что и предыдущие.

Пример 4. 10-дезацетокситаксол .

Диенон 14 (22 мг, 0,028 ммоль) в этилацетате (0,7 мл) гидрировали при атмосферном давлении в присутствии палладия на древесном угле (10%, 14,7 мг, 0,014 ммоль Pd). После выдерживания в течение 5,5 ч при комнатной температуре, фильтрования (промывки этилацетатом), выпаривания и хроматографии (60% этилацетат в гексане) получали 10-деокситаксол (15,0 мг, 68%) в виде белой пены. ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,60-7,27 (m, 11H), 7,06 (exch.d., J=8,9 Гц, 1H), 6,09 (шир. t, 1H), 5,78 (dd, J=8,9 Гц, J'=2,6 Гц, 1H), 5,66 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,91 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,76 (dd, J=5,1 Гц, J'=2,6 Гц, 1H), 4,29-4,20 (m, 3H), 4,01 (d, J= 6,8 Гц, 1H), 3,75 (d, J=15,8 Гц, 1H), 3,60 (exch.d, J=5,1 Гц, 1H), 3,39 (шир. d, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,34-2,22 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,52 (exch. d, J=7,8 Гц, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

Масс-спектр высокого разрешения:
Для C₄₅H₅₀NO₁₂(MH+)
Рассчитано, %: 796,3333
Найдено, %: 796,3319.

Пример 5. 10-дезацетокси-7- -триэтилсилил-баккатин III .

A. 10-дезацетил-7- -триэтилсилил-баккатин III (Соединение A).

10-дезацетил-баккатин III (из Taxus baccata, 628,0 мг, 1,150 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (6 мл), охлаждали до 0^oC и обрабатывали имидазолом (312,8 мг, 4,595 ммоль) и хлортриэтилсиланом (0,772 мл, 4,60 ммоль). Смесь перемешивали при 0^oC в течение 4 ч, затем разбавляли этилацетатом (150 мл) и тщательно промывали водой и соляным раствором. Органический слой высушивали и концентрировали. Остаток хроматографировали (кремнезем, 50% этилацетат в гексане) для получения соединения A в виде пены (586 мг, 77%). Это соединение описано в [4].

B. 10-дезацетил-7- -триэтилсилил-10- -(пентафторфенилокси)тиокарбонил-баккатин III (Соединение B).

Соединение A (319 мг, 0,485 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (5 мл), охлаждали до -40^oC и обрабатывали n-бутиллитием (1,58 М в гексанах, 0,384 мл, 0,606 ммоль). Спустя 40 мин выдержки при этой температуре пентафторфенилхлортионоформиат (0,086 мл, 0,536 ммоль) в чистом виде добавляли с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при -20^oC в течение 90 мин, затем резко охлаждали насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата высушивали, выпаривали и остаток хроматографировали (кремнезем, 40% этилацетат в гексане) для получения соединения B в виде пены (320 мг, 74%).

ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,44(m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,64 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,96-4,89 (m, 2H), 4,49 (dd, J=10,2 Гц, J'=6,6 Гц, 1H), 4,12 (AB q, 2H), 3,80 (d, J=6,9 Гц, 1H), 2,55-0,44 (m, 43H).

Масс-спектр: 884 (MH+).

C. 10-дезацетокси-7- -триэтилсилил-баккатин III.

Тионокарбонат (соединение B, 119 мг, 0,135 ммоль) растворяли в сухом толуоле (3 мл) и обрабатывали 2,2'-азобисизобутированитрилом (АИБН, 2 мг). Раствор дегазировали при помощи сухого азота, затем добавляли гидрид трибутилолова (0,055 мл, 0,202 ммоль) и раствор нагревали в течение 1 ч (90^oC). После выпаривания растворителя и хроматографии (кремнезем, 40% этилацетат в гексане) получали указанный в заголовке продукт (87 мг, 99%) в виде бесцветной пены. ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (br, t, 1H), 7,44 (m, 2H), 5,57 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,92 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,48 (dd, J= 10,4 Гц, J'=6,6 Гц, 1H), 4,09 (AB q, 2H), 4,06 (d, J=6,7 Гц, 1H), 3,74 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,35 (br d, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22-0,45 (m, 42H).

Масс-спектр: 642 (MH+).

Пример 6. 10-деокситаксотер .

Соединение 16 (100 мг, 0,156 ммоль) помещали в колбу в атмосфере аргона и растворяли в сухом ТГФ (1,5 мл). После охлаждения до -40^oC по каплям добавляли n-бутиллитий (1,45 М в гексанах, 0,119 мл, 0,170 ммоль), за ним следовал (3R, 4S)-1-трет.бутоксикарбонил-4-фенил- 3-триэтилсилилокси-2-азетидинон 94,2 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) в течение периода в 2 мин. Смесь сразу же нагревали до 0^oC и перемешивали в течение 45 мин перед резким охлаждением насыщенным хлористым аммонием (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали и выпаривали. Хроматография на силикагеле (30% этилацетат в гексане) давала 2',7-бис- -(триэтилсилил)-10-деокситаксотер в виде пены (125 мг, 76%). Это соединение (100 мг, 0,098 ммоль) немедленно растворяли в ацетонитриле (2 мл) при -5^oC и обрабатывали соляной кислотой (0,037 мл, 36%, 12M). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -5^oC, затем ее резко охлаждали водным бикарбонатом, экстрагировали этилацетатом и высушивали. За выпариванием следовала хроматография на кремнеземе (75% этилацетат в гексане) для получения указанного в заголовке соединения в виде пены (80,5 мг, 80%). ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,64-7,29 (m, 8H), 6,11 (шир. t, 1H), 5,68 (d, J=6,9 Гц, 1H), 5,43 (шир. d, 1H), 5,25 (шир. d, 1H), 4,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,60 (шир. s, 1H), 4,30-4,18 (m, 3H), 4,02 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,80 (d, J= 15,8 Гц, 1H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,62 (m,1H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H) 1,89-1,65 (m, 5H), 1,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

Пример 7. Получение (3R, 4S)-1-третбутоксикарбонил-4-фенил-3-триэтилсилилокси-2-азетидиона (см. схему V), приведенную в конце описания).

(L)-треонин-метилэфир-гидрохлорид (1,26 г, 7,44 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) перемешивали с имидазолом (1,01 г, 14,89 ммоль) и трет. бутоксидифенилсилилхлоридом (2,274 г, 7,816 ммоль) в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывали 5%-ным водным бикарбонатом натрия и водой, высушивали и концентрировали для получения 2,88 г неочищенного масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе; 1H ЯМР (CDCl₃) δ : 7,70-7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J=3 Гц, 1H) 2,12 (bs, 2H), 1,3-1,15 (m, 12H).

Это масло (548 мг, 1,414 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали бензальдегидом (0,158 мл, 1,55 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи в присутствии молекулярных сит для получения соединения формулы XVIIa in situ. После охлаждения раствора, содержащего соединение XVIIa до -40^oC, добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,698 ммоль), за ним следовал ацетоксиацетилхлорид (XVIa) (0,182 мл, 1,698 ммоль) в течение 10 мин. Смеси давали достигнуть комнатной температуры в течение 4 ч продукт разделяли между дихлорметаном и водой. Затем органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (при элюировании с помощью 1;4 EtAOc/гексаном) давала 411 мг соединения XVIIIa в виде примерно 10;1 смеси 3R, 4R:3S, 4R диастереомеров.

Эту смесь диастереомеров (245,1 мг, 0,414 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,15 мл) и тетрабутиламмонийфторидом (ТБАФ, 1М в ТГФ, 1,20 мл). Раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре, затем разделяли между этилацетатом и 5%-ным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали и концентрировали. После быстрой хроматографии на силикагеле с использованием 1:1 этилацетата:гексана в качестве элюента получили 66 мг (выход: 50%) соединения XIXa в виде пены в одном диастереомере; 1H-ЯМР (CDCl₃ δ : 7,42-7,25 (m, 5H), 5,90 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,09 (d, J=4,8 Гц, 1 H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).

Соединение формулы XIXa (9,8 г, 0,0305 моль) в сухом дихлорметане (100 мл) обрабатывали при -78^oC триэтиламином (9,40 мл, 0,0671 моль) и метансульфонилхлоридом (MsCl, 3,50 мл, 0,0457 моль). Этому раствору давали достичь комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали 5%-ным водным бикарбонатом натрия, разбавленной водной HCl, водой и соляным раствором и концентрировали до получения соединения XXa в виде неочищенного маслянистого остатка. Сырой остаток (10,0 г) растворяли в дихлорметане (250 мл) и озонировали при -78^oC, до тех пор, пока раствор не отстаивался до синего цвета. Добавление сернистого метила (11 мл) и концентрирование реакционной смеси давали соединение формулы XXIa (сырое).

Соединение формулы XXIa растворяли в ТГФ (150 мл) и обрабатывали при -78^oC гидратом гидразина (10 мл). Спустя 2 ч смесь выливали в разбавленную водную HCl и этилацетат, и обе фазы разделяли. Органическую фазу промывали дополнительным количеством кислоты, воды и соляного раствора и концентрировали до получения сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 1-5%-ного метанола в хлористом метилене для получения 4,40 г (выход: 71%) соединения формулы XXIIa; 1H-ЯМР (CDCl₃) δ : 7,38-7,24 (m, 5H), 6,31 (bs, 1H), 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, J=4,8 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H).

К охлажденной (-5^oC) смеси 1 М водного KOH (140 мл) и ацетонитрила (100 мл) по каплям добавляли раствор соединения XXIIa (2,39 г, 11,22 ммоль) в ацетонитриле (130 мл). Смесь перемешивали при 0^oC в течение 1 ч и разбавляли этилацетатом (300 мл), водой (50 мл) и насыщенным водным бикарбонатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и затем водный слой экстрагировали этилацетатом (3•200 мл). Органические фазы соединяли, сушили, фильтровали и концентрировали до получения соединения формулы XXIIIa (сырое вещество), которое перекристаллизовывали из гексана/ацетона (т. пл. 184-6^oC); выход 1,53 г (выход: 82%).

К азетидинону XXIIIa (580 мг, 3,55 ммоль) в сухом ТГФ (5,0 мл) добавляли имидазол (265 мг, 3,90 ммоль), за ним следовал триэтилсилилхлорид (0,654 мл, 3,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и органический слой промывали соляным раствором, 10%-ной водной HCl и сушили. Хроматография на силикагеле (при элюировании 25% этилацетатом в гексане) давала 670 (выход: 68%) соединения XXXIVa в виде пены.

К перемешиваемому раствору соединения XXIVa (2,20 г, 7,92 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) добавляли этилдиизопроламин (1,65 мл, 9,51 ммоль) при 0^oC в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли ди-трет. бутилкарбонат (2,08 г, 9,51 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (193,6 мг, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и смесь промывали соляным раствором, 10%-ным водным бикарбонатом натрия, 10%-ной водной HCl, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения масла. Быстрая хроматография на силикагеле (при элюировании 15% этилацетатом в гексане) давала 2,40 г (Выход: 83%) соединения XVa в виде белого твердого вещества; 1H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,76 (t, J=7,56, 9H), 0,43 (m, 6H).

Пример A.

(72-1)
Получение 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N- (третбутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.

В раствор 28,7 мг (0,051 ммоль) 7-дегидрокси-10- деацетоксибаккатина (III) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC по каплям добавляли 0,06 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 47,3 мг (0,15 мол.) цис-1-трет.-бутоксикарбонил-3-(2-метоксиизопропилокси)-4-(изобутенил)- азетидин-2-она в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делили между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя давало остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с получением 40,3 г смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-(2-метоксиизопропил)-3'-дефенил-3'- (изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутиксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола и небольшое количество (2S', 3'R)изомера.

В раствор 40,3 мг (0,046 ммоль) смеси, полученный предыдущим взаимодействием, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,47 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получали 35,2 мг материала, который очищали высокоскоростной хроматографией, получая 24,0 мг (70%) 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. - бутоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола с водой.

Т. пл. 122 - 125^oC; α ? - 64,3^o (c = 0,0025, CHCl₃).

¹H-ЯМР-спектрограмма (CDCl³, 300 МГц, δ : 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 6,11 (td, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,23 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,12 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3'), 4,96 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,80 (d, J = 8,7 Гц, 1H, Me₂C= -), 4,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2'), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20α) ), 4,19 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20β) ), 3,97 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,83 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10α) ), 3,33 (m, 1H, H10 β ), 3,30 (m, 1H, 2'OH), 2,39 (m, 1H, H14α) ), 2,35 (s, 3H, 4A), 2,26 (m, 1H, H14β) ), 2,19 (m, 1H, H6α) ), 2,10 (m, 1H, H7β) ), 1,95 (m, 1H, H6C), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,69 (s, 6H, 2Me изобутенила), 1,63 (s, 3H, Me19), 1,44 (m, 1H, H7β) ), 1,39 (br.s, 1H, 1 OH), 1,35 (s, 9H, 3 трет.-бутокси-Me), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).

Пример Б.

(72-4)
Получение N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола.

В раствор 28,0 мг (0,049 ммоль) 7-дегидрокси-10- деацетоксибаккатина (III) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC по каплям добавляли 0,06 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 56,0 мг (0,15 мол.) цис-1-трет.-бутоксикарбонил-3- триэтилсилилокси)-4-(фенил)-азетидин-2-она в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делили между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя давало остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с получением 38,4 г смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (трет. -бутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R)изомера.

В раствор 38,4 мг (0,041 ммоль) смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,46 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получали 33,8 мг материала, который очищали высокоскоростной хроматографией, получая 27,4 мг (71%) N-дебензоил-N-(трет.-бутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола с водой.

Т. пл. 135 - 138^oC; [α] ? - 65,2^o (c = 0,0025, CHCl₃).

¹H-ЯМР-спектрограмма (CDCl₃, 300 МГц, δ : 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 - 7,29 (m, 5H, фенил), 6,12 (td, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,66 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,21 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,16 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3'), 4,92 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2'), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20α) ), 4,21 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20β) , 3,97 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,82 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10α) ), 3,41 (m, 1H, H10β) ), 3,36 (m, 1H, 2'OH), 2,40 (m, 1H, H14α) ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14β) ), 2,20 (m, 1H, H6α) ), 2,13 (m, 1H, H7β) ), 1,93 (m, 1H, H6β) ), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,43 (m, 1H, H7β) ), 1,38 (br.s, 1H, 1 OH), 1,32 (s, 9H, 3 трет.-бутокси-Me), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).

Пример В.

(68-4)
Получение 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)- 10-деацетокситаксола.

В раствор 50,0 мг (0,077 ммоль) 7-О-триэтилсилил-10-диацетоксибаккатина (III) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC по каплям добавляли 0,09 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 58,0 мг (0,193 моль) цис-1-трет.бутоксикарбонил-3- (2-метоксиизопропилокси)-4-(изобутенил)-азетидин-2-она в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делили между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя давало остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с получением 62,7 г смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-(метоксиизопропил)-7-О-триэтилсилил-3'-дефинил-3'- (изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R) изомера.

В раствор 62,7 мг (0,059 ммоль) смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,16 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,55 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получали 51,5 мг материала который очищали высокоскоростной хроматографией, получая 43,0 мг (95%) 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет.-бутоксикарбонил)-10- деацетокситаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола с водой.

Т.пл. 153-155^oC; [α] ? -56,3^o (c=0,003, CHCl₃).

¹H-ЯМР-спектрограмма (CDCl₃, 300 МГц, δ) : 8,10 (d, О=7,3 Гц, 2H, ортобензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,47 (m, 2H, мета бензоат), 6,15 (td, J= 8,5, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J=6,9 Гц, 1H, 2H), 5,32 (d, J=9,2 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J= 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,82 (d, J=8,7 Гц, 1H, Me₂C=CH-), 4,76 (td, J=8,7, 2,7 Гц, 1H, H3'), 4,37 (d, J=8,7 Гц, 1H, H20α) ), 4,22 (d, J= 8,7 Гц, 1H, H20β) ), 4,18 (d, J=2,7 Гц, 1H H2'), 4,03 (d, J=7,3 Гц, 1H, H7), 3,82 (d, J=15,2 Гц, 1H, H10α) ), 3,47 (m, 1H, 2'OH), 3,41 (d, J=6,6 Гц, 1H, 3H), 2,60 (m, 1H, H6β) ), 2,39 (m, 1H, H10α) ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (s, 1H, 7OH), 2,08 (m, 1H, H14β) , 1,78 (m, 1H, H14β) ), 1,76 (s, 3H, Me18), 1,74 (s, 6H, 2Me изобутенила), 1,63 (m, 1H, H6β) ), 1,36 (s, 9H, 3 трет.-бутокси-Me), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me19), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример Г.

Получение N-дебензоил-N- (аллилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.

В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45^oC по каплям добавляют 0,98 М раствора LiN(Si-Me₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R,3'S)-2-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R)изомера.

В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0^oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.

Пример Д.

Получение 3'-дефенил-3'-(изопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.

В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45^oC по каплям добавляют 0,98 М раствора LiN(Si-Me₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилокси-4-изопропилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-триэтилсилил-3'-дефенил-3'-(изопропил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R) изомера.

В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0^oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая 3'-дефенил-3'-(изопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.

Пример E.

Получение 3'-дефенил-3'-(циклопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.

В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45^oC по каплям добавляют 0,98 M раствора LiN(Si Mg₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-циклопропилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R, 3'S)-2'-O-триэтилсилил-3'-дефенил-3'-(циклопропил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R)изомера.

В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0^oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0^oC а течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая 3'-дефенил-3'- (циклопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.

Пример Ж.

Получение N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.

В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45^oC по каплям добавляют 0,98 M раствора LiN(Si Me₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-(кротилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R, 3'S)-2'-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R) изомера.

В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0^oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.

Пример 3.

Получение N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола.

В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45^oC по каплям добавляют 0,98 M раствора LiN(Si Me₃)₂ в гексане. По истечении 0,5 ч при -45^oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-(3-бутинилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R, 3'S)-2'-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S, 3'R)изомера.

В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0^oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем при 25^oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая N-дебензоил-N-(3- бутинилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.

Данные примеров приведены в таблице II.

С учетом вышеизложенного можно видеть, что достигаются несколько целей изобретения.

Так как различные изменения могут быть внесены в вышеуказанные соединения и процессы в рамках данного изобретения, подразумевается, что весь материал, содержащийся в вышеприведенном описании, считается иллюстративным и не ограничивает смысл.

Сущность изобретения: получение таксана, 10-дезацетокситаксолаи их производных, облающих противоопухолевым воздействием. Это соединение имеет формулу (1)

в которой R₂ - атом водорода, гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают атом водорода гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу; R₅ - R₁₀ или -OR₁₀; R₆ и R₇ - неависимо друг от друга атом водорода, алкил или арил; и R₁₀ - алкил, алкенил, алкинил или арил. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. 10-Деацетокситаксол или его производные формулы

где R₂ - атом водорода, гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа;
R₃ и R₄ - независимо друг от друга атом водорода, гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа;
R₅ - R₁₀ или -OR₁₀;
R₆ и R₇ - каждый независимо от другого атом водорода, алкил или арил;
R₁₀ - алкил, алкенил, алкинил или арил при условии, что когда R₂ - атом водорода, R₃ и R₄ - атомы водорода. 2. Производные 10-дезацетокситаксола по п.1, где R₃ - атом водорода, а R₄ - гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа, R₅ - фенил или трет.бутоксигруппа, R₆ - атом водорода, а R₇ - фенил. 3. Производные по п.2, где R₅ - фенил. 4. Производные по п.2, где R₅ - трет.бутоксигруппа. 5. Производные по п.1, где R₂ - гидроксильная группа. 6. Производные по п.5, где R₃ - атом водорода и R₄ - гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа, R₅ - фенил или трет.бутоксигруппа, R₆ - атом водорода, а R₇ - фенил. 7. Соединение по п.1, представляющее собой 10-деацетокситаксол. 8. Соединение по п.1, представляющее собой 10-деокситаксотер.