ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МАЗЬ БЕЗ РАЗДРАЖАЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА КОЖУ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/54 A61K9/06 

Изобретение относится к фармацевтической мази, не оказывающей раздражающего воздействия на кожу и содержащей 0,5 - 10 мас.% пироксикама, 15 - 30 мас.% гидрофобного носителя (носителей), 60 - 75 мас.% гидрофильного носителя (носителей), 0,1 - 10 мас.% добавок и эмульгаторов, а также к способу получения этой мази. Мазь, являющаяся предметом изобретения, обладает исключительно высокой местной противовоспалительной активностью.

Пироксикам представляет собой международное непатентованное наименование N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, обладающего сильным противовоспалительным действием (патент США N 3591584). Пироксикам можно эффективно использовать для локального лечения ревматизма в виде фармацевтической мази.

Известны препарации, в соответствии с которыми пироксикам растворяют в смеси воды, этанола и полиоля(полиолей), а консистенцию, напоминающую мазь, получают с использованием карбоксивинилового полимера, используемого в качестве гелеобразующего агента [1]. Известная препарация напоминает скорее гель, чем мазь, и ее использование оказывает весьма неблагоприятное воздействие на поверхность кожи. Она имеет величину pH в области 6,5 - 9,0, и, таким образом, в некоторых случаях pH известной препарации значительно выше, чем естественное значение pH кожи, а именно 4 - 6. Как указано в примерах, известная препарация содержит 25 - 40 мас.% этанола, растворяющего жиры ороговевшего слоя кожи. Таким образом, при использовании известной препарации поверхность кожи становится хрупкой. Поэтому, если в общем случае поверхность кожи обрабатывали систематически в течение более длительного времени противовоспалительной препарацией с целью предотвращения ревматического состояния, часто возникают кожные раздражения из-за высокого содержания этанола и неблагоприятной pH-области.

Известен крем, в котором активный агент содержится в смеси воды, полиоля и спирта с более высоким содержанием атомов углерода, а стабильность композиции обеспечивают включением 10 - 25 мас.% эмульгатора [2].

При длительном лечении высокое содержание эмульгатора вызывает аналогичный "высушивающий" эффект на поверхности кожи, что при использовании препарации с высоким содержанием этанола, известной из [1]. Еще один недостаток известной кремовой препарации заключается в том, что первоначально белый крем становится желтым за короткое время при хранении при комнатной температуре. Такое свойство местных композиций, содержащих пироксикам, было уже отмечено в [1]. Изменение цвета объясняется образованием гидрата пироксикама в присутствии влаги. Этот гидрат имеет желтую окраску и уменьшает поглощение пироксикама через кожу.

Кроме того, пациенты отказываются доверять фармацевтическим композициям, которые изменяют окраску во время лечения.

Цель изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую мазь, содержащую пироксикам в качестве активного агента, причем упомянутая мазь обладает улучшенной стабильностью, а именно она не становится желтой при хранении при общих условиях и не представляет опасности для кожи даже при длительном применении.

Было установлено, что упомянутая цель достигается при использовании фармацевтической мази, являющейся предметом изобретения, содержащей 0,5 - 10 мас. % пироксикама, 15 - 30 мас.% гидрофобного носителя (носителей), 60 - 75 мас. % гидрофильного носителя(носителе), 0,1 - 10 мас.% добавки(добавок) и 2 - 5 мас.% эмульгаторов, состоящих из:
1) поли(этиленгликоль) алкилового или алкенилового простого эфира;
2) сложного эфира сорбитана жирной кислоты или олеиновой кислоты в массовом отношении 3:1 - 1:3.

Гидрофобными носителями являются известные носители, имеющие гидрофобный характер, для фармацевтических мазей, такие как углеводороды, например жидкий парафин или вазелин; силиконы, например жидкий поли(диметилсилоксан); насыщенные или ненасыщенные алканолы с длинной цепью, например цетиловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт или олеиновый спирт; жирные кислоты, например лауриловая кислота, миристиловая кислота, пальмитиновая кислота или стеариновая кислота; сложные эфиры, например изопропил миристат, изопропил пальмитат или растительные масла; простые эфиры, например поли(пропиленгликоль); ланолин и т.д., или их смеси.

Предпочтительными гидрофобными носителями являются следующие: жидкий парафин, вазелин, жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, жирные спирты, такие как стеариловый цетиловый спирт и т.д.

Гидрофильными носителями являются известные гидрофильного характера для фармацевтических мазей, такие как вода или органические растворители, смешивающиеся с водой, например спирты, предпочтительно полиоли, такие как глицерин, сорбит, пропиленгликоль, жидкий поли(этиленгликоль) и т.д., или их смеси.

В фармацевтической мази, являющейся предметом изобретения, предпочтительным гидрофильным носителем является вода.

Добавками являются известные добавки для фармацевтических мазей, такие как агенты, образующие структурную матрицу, например твердый парафин, церезин, полиэтилен, силикаты, например коллоидный силикат алюминия или коллоидный магний силикат алюминия, холестерин, воск или пальмовый воск; агенты, увеличивающие вязкость, например коллоидная двуокись кремния, агар, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или карбоксивиниловые полимеры; консервирующие агенты, например алкил параокси-бензонат, бутилокситолуол, бутилоксианизол, бензиловый спирт, фенилэтанол, сорбиновая кислота, лимонная кислота или металлическая соль перечисленных кислот; антиоксиданты, например витамин E; буферы; парфюмерные агенты и т.д.

Система эмульгаторов изобретения представляет собой смесь двух составляющих в массовом отношении 3:1 - 1:3. Одной из них является поли(этиленгликолевый) алкиловый или алкениловый простой эфир, в предпочтительном варианте - поли(этиленгликоль) (C_10-20 алкиловый или алкениловый) простой эфир, в котором поли(этиленгликолевый) остаток состоит, в общем случае, из 2-23 оксиэтиленовых групп. Эмульгаторы такого типа известны под торговым наименованием, например, Brij^(R); предпочтительными материалами для мази, являющейся предметом изобретения, являются следующие:
Brij^(R) 56: поли(этиленгликоль) цетиловый простой эфир (степень полимеризации: 10) и/или
Brij^(R) 78: поли(этиленгликоль) стеариловый простой эфир (степень полимеризации: 20) и/или
Brij^(R) 58: поли(этиленгликоль) цетиловый простой эфир (степень полимеризации: 20) и/или
Brij^(R) 72: поли(этиленгликоль) стеариловый простой эфир (степень полимеризации: 2) и/или
Brij^(R) 35: поли(этиленгликоль) лауриловый простой эфир (степень полимеризации: 23) и/или
Brij^(R) 92: поли(этиленгликоль) олеиловый простой эфир (степень полимеризации: 2) и/или
Brij^(R) 96: поли(этиленгликоль) олеиловый простой эфир (степень полимеризации: 10) и/или
Brij^(R) 98: поли(этиленгликоль) олеиловый простой эфир (степень полимеризации: 20).

Другой составляющей смеси эмульгаторов в соответствии с настоящим изобретением является сложный эфир сорбитана жирной кислоты или олеиновой кислоты, в предпочтительном варианте - сложный моно- или триэфир сорбитана. Эмульгаторы этого типа известны под торговым наименованием, например, Span^(R); предпочтительными материалами в соответствии с изобретением для предлагаемой фармацевтической мази являются следующие:
Span^(R) 20: монолаурат сорбита, и/или
Span^(R) 40: монопальмитат сорбитана, и/или
Span^(R) 60: моностеарат сорбината, и/или
Span^(R) 65: тристеарат сорбината, и/или
Span^(R) 80: моноолеат сорбитана, и/или
Span^(R) 85: триорлеат сорбитана.

Фармацевтическую мазь изобретения получают при помощи смешения, сначала гидрофобного носителя(носителей), гидрофильного носителя(носителей), добавки(добавок) и эмульгаторов, затем перемешивают пироксикам с полученной смесью. В предпочтительном варианте пироксикам используют в микронизированном виде.

В предпочтительном варианте поступают следующим образом:
а) на отдельной стадии, гидрофобный носитель(носители), сложный эфир сорбитана и добавки, растворенные только в жирной фазе, перемешивают при нагревании до температуры, не превышающей 80^oC;
б) другие добавки, если таковые имеются, и поли(этиленгликолевый) простой эфир растворяют в гидрофильном носителе(носителях) при нагревании до температуры, которая в общем случае не превышает 90^oC, а полученный раствор смешивают с жирной фазой;
в) смесь медленно охлаждают при одновременном добавлении пироксикама, затем мазь, полученную в результате, охлаждают до комнатной температуры и ею заполняют соответствующие контейнеры, такие как тюбики.

Составляющая поли(этиленгликолевого) простого эфира системы эмульгаторов в соответствии с изобретение может быть смешана с гидрофобным носителем(носителями) также вместе со сложным эфиром сорбитана.

Неожиданным является тот факт, что система эмульгаторов в соответствии с изобретением является достаточной в количестве 2 - 5 мас.%, чтобы обеспечить стабильную мазь, ввиду того, что в соответствии с [2] необходимо присутствие не менее 10 мас.% эмульгатора, чтобы избежать разделения составляющих мази.

Стабильность мазей, являющихся предметом изобретения, соответствующих примерам 1 - 6, анализировали при помощи выдергивания их при 40^oC в течение 12 недель (такое испытание получило название "ускоренный тест на стабильность", так как на практике фармацевтические композиции не содержат при температуре примерно 40^oC). Не было отмечено какого-либо обесцвечивания или изменения консистенции образцов мази. Все количество мази, извлеченное из тюбиков, оставалось белым, не было отмечено разделения составляющих, т.е. мазь сохраняет свою однородность.

Фармацевтическую мазь, являющуюся предметом изобретения, соответствующую примерам 1 - 6, хранили при комнатной температуре в течение более года без снижения стабильности.

Неожиданным также оказался тот факт, что фармацевтическая мазь изобретения не раздражает кожу при длительном лечении, так как было установлено, что близкие образцы, имеющие по существу идентичный состав, но содержащие частично другие эмульгаторы, сильно раздражают кожу при кожном испытании на раздражение.

В этом испытании использовали взрослых самцов и самок кроликов из Новой Зеландии. В начале испытания масса тела животных составляла 2500 г ± 20%. Кроликов содержали отдельно в клетках для кроликов при температуре 20 ± 3^oC и относительной влажности 50-70%. Животных кормили стандартным кормом для кроликов и поили водопроводной водой без ограничения. Перед началом испытания за животными наблюдали в течение недели: массу тела определяли и наблюдали за их поведением. Для испытания отбирали только здоровых животных, не имеющих патологических клинических симптомов. За день до начала обработки дорсальную поверхность кожи кролика депилировали на 3 области, каждая из которых имеет размеры 2,5 см • 3 см. На следующий день животных обрабатывали следующим образом.

У каждого испытываемого животного одну из депилированных областей дорсальной поверхности кожи использовали в качестве необработанного контрольного образца; другую депилированную область покрывали 100 мг испытываемой мази; третью депилированную область покрывали 100 мг контрольной мази, не содержащей активного материала, т.е. пироксикама (последняя контрольная мазь содержала воду вместо проксикама). Одну и ту же композицию испытывали на 6 кроликах. Обработанные площади кожи покрывали антисептическими кусками марли, которые фиксировали водозащитным пластырем. Спустя 4 ч марлевые куски удаляли и с обработанных площадей смывали любые остатки испытываемой мази при помощи физиологического соляного раствора. Такую обработку осуществляли 14 раз, каждый день, один раз в день, используя следующие композиции:
а) мазь из примера 1;
б) мазь из примера 4;
в) мазь из примера 5;
г) мазь из примера 6.

Мази, используемые для сравнения.

Их состав соответствовал составу из примера 1 с той разницей, что вместо 1: 1 смеси поли(этиленгликоль) цетилового простого эфира и моностеарата сорбитана система эмульгатора состояла из:
д) 2 мас. % поли(этиленгликоль) стеарата (степень полимеризации: 3) (Myrj^(R));
2 мас.% моностеарата сорбитана (Span^(R) 60);
е) 2 мас. % поли(этиленгликоль) стеарата (степень полимеризации: 3) Myrj^(R) 52);
2 мас.% триолеата сорбита (Span^(R) 85);
ж) 2 мас. % поли(этиленгликоль) стеарата (степень полимеризации: 4) (Myri^(R) 53);
2 мас.% моностеарата сорбитана (Span^(R) 60);
з) мас.% поли(этиленгликоль) сорбитана монолаурата (Tween^(R)20);
2 мас.% моностеарата сорбитана (Span^(R) 60);
и) 1 мас. % поли(этиленгликоль) стеарата (степень полимеризации: 3) (Myrj^(R) 52);
1,5 мас.% поли(этиленгликоль) цетилового простого эфира (Brij^(R) 58);
1,5 мас.% моностеарата сорбитана (Span^(R) 60).

Изменения на дорсальной поверхности кожи животных или отсутствие изменения приведены в таблице.

Никаких изменений кожи не было установлено для контрольных мазей, которые соответствуют мазям а), б) и в), но не содержали пироксикама.

В случае контрольных мазей, которые соответствуют мазям г) - з), используемым для сравнения, но не содержат пироксикама, симптомы воспаления можно было обнаружить на 1 или 2 дня скорее, чем в случае применения самих сравниваемых препараций.

Никаких изменений на поверхности кожи не было отмечено на областях, которые являются контрольными и не подлежали обработке.

Из таблицы можно видеть, что если эмульгаторы испытываемых фармацевтических мазей состоят из системы эмульгатора в соответствии с изобретением, то никакого раздражения кожи нельзя обнаружить в течение периода обработки в 14 дней. Однако если используемые эмульгаторы отличаются от системы эмульгатора, используемой в соответствии с изобретением, то можно обнаружить серьезное раздражение кожи. Это кожное раздражение не может быть приписано присутствию пироксикама, так как в случае контрольных мазей, используемых для сравнения, раздражение начинается в более ранние сроки.

Таким образом, фармацевтическая мазь являющаяся предметом изобретения, не оказывает никакого раздражающего воздействия на кожу и остается стабильной в течение длительного времени.

Пример 1. Получали фармацевтическую мазь, имеющую следующий состав, г:
Пироксикам (микронизированный) - 1,0
Метил пара-оксибензоат - 0,1
Brij^(R) 58 [поли(этиленгликоль)цетиловый простой эфир - 2,0
Вода (дистиллированная) - 71,9
Стеариновая кислота - 3,0
Парафин (жидкий) - 12,0
Цетиловый стеариновый спирт - 3,0
Вазелин (белый) - 5,0
Span^(R) 60 (моностеарат сорбитана) - 2,0
Итого - 100,0
Белый вазелин, жидкий парафин, моностеарат сорбитана и цетиловый стеариловый спирт переносили в соответствующий тигель и плавили при 80^oC, чтобы получить жирную фазу. Метил пара-оксибензоат и поли(этиленгликоль)цетиловый простой эфир растворяли в дистиллированной воде при 90^oC, чтобы получить водную фазу добавляли несколькими порциями в жирную фазу при постоянном перемешивании, затем эту смесь медленно охлаждали при перемешивании, одновременно порциями добавляя микронизированный пироксикам. После суспендирования всего количества пироксикама полученную мазь охлаждали до 25^oC и ею заполняли тюбики.

Значение pH воды, которую встряхивали вместе с образцом мази, полученной в результате, эквивалентно 4,43.

Пример 2. Получали фармацевтическую мазь, имеющую следующий состав, г:
Пироксикам (микронизированный) - 1,0
Метил пара-оксибензоат - 0,1
Brij^(R) 78 [поли(этиленгликоль)стеариловый простой эфир] - 2,4
Вода (дистиллированная) - 71,9
Стеариновая кислота - 3,0
Парафин (жидкий) - 12,0
Цетиловый стеариловый спирт - 3,0
Вазелин (белый) - 5,0
Span^(R) 85 (триолеат сорбитана) - 1,6
Составляющие смешивали так, как это описано в примере 1 с той разницей, что только метил пара-оксибензоат растворяли в дистиллированной воде, а поли(этиленгликоль) стеариловый простой эфир добавляли непосредственно в составляющие жирной фазы перед плавлением.

Знание pH воды, которую встряхивали с образцом полученной мази, эквивалентно 5,36.

Пример 3. Фармацевтическую мазь, имеющую следующий состав (г), получали, как это описано в примере 1:
Пироксикам (микронизированный) - 1,0
Метил пара-оксибензоат - 0,1
Brij^(R) 98 [поли(этиленгликоль) олеиловый простой эфир] - 2,1
Вода (дистиллированная) - 72,9
Стеариновая кислота - 3,0
Парафин (жидкий) - 12,0
Цетиловый стеариловый спирт - 3,0
Вазелин (белый) - 5,0
Span^(R) 65 (моностеарат сорбитана) - 0,9
Итого - 100,0
Значение pH воды, которую встряхивали с образцом полученной мази, эквивалентно 4,91.

Пример 4. Фармацевтическую мазь, имеющую следующий состав (г), получали, как это описано в примере 1:
Пироксикам (микронизированный) - 10,0
Пропил пара-оксибензоат - 0,1
Brij^(R) [поли(этиленгликоль)лауриловый простой эфир] - 1,5
Вода (дистиллированная) - 62,1
Стеариновая кислота - 3,0
Парафин (жидкий) - 12,0
Цетиловый стеариловый спирт - 3,0
Вазелин (белый) - 5,0
Span^(R) 20 (монолаурат сорбитана) - 3,3
Итого - 100,0
Значение pH воды, которую встряхивали с образцом полученной мази, эквивалентно 5,13.

Пример 5. Фармацевтическую мазь, имеющую следующий состав (г), получали, как это описано в примере 1:
Пироксикам (микронизированный) - 5,0
Метил пара-оксибензоат - 0,2
Brij^(R) 96 [поли(этиленгликоль) олеиновый простой эфир] - 1,0
Вода (дистиллированная) - 69,8
Стеариновая кислота - 3,0
Парафин (жидкий) - 12,0
Цетиловый стеариловый спирт - 3,0
Вазелин (белый) - 5,0
Span^(R) 40 (монопальмитат сорбитана) - 1,0
Итого - 100,0
Значение pH воды которую встряхивали с образцом полученной мази, эквивалентно 4,36.

Пример 6. Фармацевтическую мазь, имеющую следующий состав (г), получали, как это описано в примере 1;
Пироксикам (микронизированный) - 1,0
Метил пара-оксибензоат - 0,1
Brij^(R) 56 [поли(этиленгликоль) цетиловый простой эфир] - 3,1
Вода (дистиллированная) - 71,5
Стеариновая кислота - 3,0
Парафин (жидкий) - 12,0
Цетиловый стеариловый спирт - 3,0
Вазелин (белый) - 5,0
Span^(R) 80 (моностеарат сорбитана) - 1,3
Итого - 100,0
Значение pH воды, которую встряхивали с образцом полученной мази, эквивалентно 5,12.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической мази, которая не оказывает раздражающего воздействия на кожу. Изобретение заключается в том, что медь содержит, мас.%: пироксикам 0,5 - 10; гидрофобный носитель (носители) 15 - 30; гидрофильный носитель (носители) 60 - 75; добавка (добавок) 0,1 - 10; эмульгаторы, состоящие из поли(этиленгликоль)алкилового или алкенилового простого эфира и сложного сорбитанового эфира жирной или олеиновой кислоты в массовом отношении 3:1 - 1: 3, 2 - 5. Предложенная мазь обладает улучшенной страбильностью и не обладает опасностью для кожи даже при длительном применении. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Противовоспалительная мазь, не оказывающая раздражающего действия на кожу, содержащая пироксикам, гидрофобные носители, воду, добавки и эмульгатор, отличающаяся тем, что эмульгатор состоит из алкилового или алкенилового эфира полиэтиленгликоля и сложного сорбитанового эфира жирной или олеиновой кислоты при массовом соотношении 3 : 1 - 1 : 3 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Пироксикам - 0,5 - 10,0
Гидрофобный носитель - 15,0 - 30,0
Вода - 60,0 - 75,0
Добавки - 0,1 - 10,0
Эмульгатор - 2,0 - 5,0
2. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что алкиловый или алкениловый эфир полиэтиленгликоля содержит 10 - 20 атомов углерода в алкиловой или алкениловой цепи и 2 - 23 группы оксиэтилена. 3. Мазь по п.2, отличающаяся тем, что эфир является цетиловым, стеариловым или лауриловым. 4. Мазь по п.2, отличающаяся тем, что алкениловым эфиром является олеиловый. 5. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что жирной кислотой является стеариновая или пальмитиновая. 6. Способ получения противовоспалительной мази, не оказывающей раздражающего действия на кожу, путем смешивания гидрофобного носителя, воды, добавок и эмульгатора при нагревании до температуры, не превышающей 80^oC, с последующим примешиванием к полученной смеси пироксикама, отличающийся тем, что смешивают гидрофобный носитель в количестве 15 - 30 мас.%, воду - в количестве 60 - 75 мас.%, добавки в количестве 0,1 - 10,0 мас.% и эмульгатор, включающий алкиловый или алкениловый эфир полиэтиленгликоля и сложный сорбитановый эфир жирной или олеиновой кислоты при массовом соотношении 3 : 1 - 1 : 3 в количестве 2 - 5 мас.% и пироксикам в количестве 0,5 - 10,0 мас.%.