ЖИДКАЯ ЛЕКФОРМА ПИРОКСИКАМА Российский патент 1996 года по МПК A61K9/08 A61K31/54 

Описание патента на изобретение RU2062616C1

Изобретение относится к медицине к растворам пироксикама, в частности к применяемым для инъекций или в качестве глазных капель растворам с повышенной стойкостью и без повреждающего ткани действия.

Пироксикам является эффективным тормозящим воспаление средством с химическим названием 4-гидрокси-2-метил-N-(2-пиридил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, который назначают пациентам главным образом орально, в форме капсул. При разнообразных воспалительных заболеваниях органов движения можно быстрее получать результат лечением при помощи инъекций, поэтому требуются содержащие пирексикам растворы для инъекций. У пациентов с воспалениями глаза можно, конечно, тоже достигать лучшего результата местным лечением, применением содержащих пироксикам глазных капель.

Однако пироксикам трудно растворяется в воде, что препятствует приготовлению стойких водных растворов, поэтому по патенту Бельгии N 899 587 водную суспензию пироксикама применяют в качестве глазных капель. Однако суспензия активного вещества невыгодна для глазных капель и для инъекций.

Известны опыты для повышения растворимости тем, что по фенольной гидроксильной группе, в положении 4 пироксикама образовывали соли. По заявке на патент ФРГ N 4 437 232 растворяли 2 мас. пироксикама с добавкой D -(-)-N -метилглюкамина в смеси пропиленгликоля, этанола и воды при рН 8 9.

Недостаток известного раствора для инъекций заключается в том, что часть активного вещества при более длительном хранении осаждается из раствора. Кроме того, имеющиеся около 40 мас. пропиленгликоля в случае внутримышечного назначения оказывают повреждающее ткани действие.

По европейской заявке на патент N 66 458 из образованной лизином или аргинином соли пироксикама изготовляют ампулы с порошком, л соль растворяется непосредственно перед назначением в дистиллированной воде. Этот известный препапарат не применяется в качестве глазных капель. Однако изготовление ампул с порошком представляет относительно дорогостоящий способ, и работа врача затрудняется также приготовлением раствора для инъекций.

По заявке ФРГ N 3 217 315 образуют соль пироксикама с алкилглюкаминами и растворяют последнюю в смеси поли(этиленгликоля) или N,N-диметил-ацетамида и воды при нагревании. Содержащий органический растворитель раствор с величиной рH 9 10 и в случае внутримышечного назначения оказывает раздражающее на ткани действие и не может применяться как глазные капли.

Целью изобретения получение растворов пироксикама, которые имеют повышенную стойкость и нe имеют повреждающего ткани действия.

При опытах было найдено то, что достигают вышеназванной цели и получают пригодные как для инъекций, так и в качестве глазных капелл растворы, если она содержит 1 5 мас. 4-гидрокси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, 0,5 5 мас. глициндарбоната натрия и 0,5 12,0 мас. используемых при получении жидких лекарственных средств добавок, предпочтительно повышающих вязкость, поверхностно-активных и образующих хелатные соединения веществ, растворяют в воде с температурой 80 100oC.

Изобретение основывается на открытии о том, что в присутствии глицинкарбоната натрия формулы
Na+-OOC-NH-CH2-COO- H3 + N-CH2-COO-Na+
и обычных при получении жидких лекарственных средств добавок можно получать содержащий 1 5 мас. пироксикама водный раствор, который имеет величину рН 8 9, его стойкость сохраняется при комнатной температуре по меньшей мере в течение 2 лет и который не оказывает повреждающего ткани действия при парентеральном, например, внутримышечном или подкожном назначении.

В качестве обычных при получении жидких лекарственных средств добавок применяют, в первую очередь, повышающие вязкость, поверхностно-активные и образующие хелатные соединения вещества.

Повышающее вязкость вещество, например, поли(винилпирролидон) метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, желатина, глюколат целлюлозы, сорбит и т.д. находится в препарате, в общем, в количестве 1 10 мас. Поверхностно-активное вещество представляет, например, простой поли(гликолевый эфир), как простой поли(этиленгликоль)-ионилфениловый эфир, поли(этиленгликоль)-сорбитанмонолаурат, поли(этиленгликоль)- -стеарат, простой поли(этиленгликоль-пропиленгликолевый эфир) и т.д. и применяется, в общем, в количестве 0,01 1,0 мас.

Образующее хелатное соединение вещество представляет преимущественно динатриевую соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты и применяется, в общем, в количестве 0,01 0,1 мас.

При получении глазных капель можно применять также способствующее стерильности раствора вещество с бактериостатическим действием, например 1,1,1-трихлор-2-метил-2--пропанол, цетилпиридинхлорид, сложный метиловый эфир р-оксибензойной кислоты, сложный пропиловый эфир р-оксибензойной кислоты, натриевую соль S-[этилртуть(II)]-тиосалициловой кислоты и т.д. всего, в общем, в количестве 0,0001 0,05 мас.

Раствор пироксикама с повышенной стойкостью и без повреждающего ткани действия получают, если в большей части необходимого количества дистиллированной воды при 80 100oC растворяют обычные при получении жидких лекарственных средств вспомогательные вещества, затем глицинкарбонат натрия и в полученном растворе преимущественно при 90 100oC пироксикам. После подлого растворения регулируют конечный вес раствора добавкой остальной дистиллированной воды, раствор фильтруют на мелкопористом фильтре, при получении рас? вора для инъекций фасуют в ампулы, при получении глазных капель фасуют в пузырьки для закапывания. Ампулы пломбируют и подвергают термической стерилизации.

Пробы полученного по примеру 1 раствора пироксикама хранят в течение двух лет при комнатной температуре. Осаждения твердого материала не наблюдали, качественные признаки раствора (цвет раствора, рН, содержание активного вещества) не изменялись. Следовательно, полученный по изобретению раствор можно хранить по меньшей мере в течение 2 лет без его повреждения.

Токсичность полученного по примеру 1 раствора пироксикама исследовали на крысах при помощи внутримышечного назначения. В течение 14-дневного наблюдения при дозах 1, 2, 5 и 8 мл/кг животные не погибали. Таким образом, величина ЛД50 раствора составляет выше 8 мл/кг, т.е. с концентрацией активного вещества, выраженной выше 160 мг/кг. Для сравнения, величина ЛД50 известного, содержащего 2 мас. пироксикама, 2 мас. бензилового спирта, 3 мас. никотинамида, 40 мас. пропиленгликоля и дистиллированную воду, раствора составляет 160 мг/кг.

С полученным по примеру 1 раствором пироксикама проводили опыт на переносимость для тканей на крысах. Соответственно впрыскивали 0,3 мл раствора 3 крысам мужского пола и 3 крысам женского пола. В течение 14-дневного наблюдения не смогли обнаружить никакого повреждающего ткани действия. Следовательно, раствор при его впрыскивании не оказывает никакого повреждающего ткани действия.

Способ по изобретению прост по реализации и гарантирует раствор пироксикама с повышенной стойкостью и без повреждающего ткани действия, который пригоден как для впрыскивания, так и в качестве глазных капель.

Изобретение поясняется подробнее на следующих примерах, не ограничивая при этом объем охраны этими примерами.

П р и м е р 1. 900 мл воды нагревают до кипения и растворяют в них 0,30 мг динатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты, 50 г поли(винилпирролидона) (Коллидона РF 12) и 17 г глицинкарбоната натрия. В раствор добавляют 20 г пироксикама и растворяют при 90 100oС, в то время как раствор перемешивают посредством продувания газообразного азота. После полного растворения объем раствора дополняют дистиллированной водой до 1000 мл, затем гомогенизируют. Раствор с величиной рН 8,5 фильтруют на фильтрующем слое (размер пор 0,45 μм) и фасуют в ампулы с емкостью по 1 мл. Ампулы пломбируют и стерилизуют в течение 20 мин при 120oС.

П р и м е р 2. В 90 мл дистиллированной воды при 80 100oC растворяют 5 г gоли(винилпирролидона) 0,03 г динатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты, 0,1 г ПлуроникR F68 простой [поли(этиленгликоль-пропиленгликолевый эфир), изготовитель: Wyndotto] 1,7 глицинкарбоната натрия и 0,0001 г натриевой соли S-[этилртуть(П)] тиосалициловой кислоты. В полученном растворе при 80 100oС растворяют 2 г пироксикама, в то время как раствор перемешивают посредством продувания газообразования азота. Чистый раствор дополняют дистиллированной водой до 100 мл, гомогенизируют и фасуют в снабженные устройством для закапывания ампулы емкостью по 10 мл. Полученный раствор может применяться в качестве глазных капель следующего состава, мас.

Пироксикам 5,0
Динатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты 0,1
Глицинкарбонат натрия 2,4
ПлуроникR F68 0,5
Поли(винилпирролидон) 10,0
Натриевая соль S-[этилртуть(П)] -тиосалициловой кислоты 0,01
Дистиллированная вода до 100,0

Похожие патенты RU2062616C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МАЗЬ БЕЗ РАЗДРАЖАЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА КОЖУ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Маргит Надь
  • Мариа Ноор
  • Мариа Сели
  • Янош Эгри
  • Рита Болаж
  • Марта Ковач
  • Дьюла Шебештьен
  • Антал Мошони
RU2116073C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(2-ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)-2-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ИМИНО)-ТИАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫМ И/ИЛИ АНТИНЕВРАЛГИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ 1992
  • Карой Лемперт[Hu]
  • Дьюла Хорньяк[Hu]
  • Йожеф Феттер[Hu]
  • Антал Феллер[Hu]
  • Клара Гадо[Hu]
  • Габор Гиглер[Hu]
  • Ласло Каполнай[Hu]
  • Луйза Петеч[Hu]
  • Каталин Семереди[Hu]
  • Мартон Фекете[Hu]
RU2065855C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛТИОАМИДОВ 1990
  • Йожеф Баркоци[Hu]
  • Йожеф Райтер[Hu]
  • Ласло Понго[Hu]
  • Луиза Петец[Hu]
  • Фридьеш Гергеньи[Hu]
  • Мартон Фекете[Hu]
  • Габор Гиглер[Hu]
  • Иштван Гачальи[Hu]
  • Иштван Дьертиан[Hu]
RU2045521C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-[1,5А]-ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИМ И КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО И/ИЛИ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕГОСЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СЕРДЦЕ 1992
  • Йожеф Рейтер[Hu]
  • Габор Береж[Hu]
  • Гиелла Жила[Hu]
  • Луйза Петеч[Hu]
  • Габор Гиглер[Hu]
  • Мартон Фекете[Hu]
  • Мариа Сечей[Hu]
  • Энике Сирт[Hu]
  • Лудмила Рохач[Hu]
  • Фридеш Гергейни[Hu]
  • Маргит Черге[Hu]
RU2097382C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛИЛГИДРАЗИДА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫЕ СОЛИ 1990
  • Йожеф Баркоци[Hu]
  • Йожеф Райтер[Hu]
  • Ласло Понго[Hu]
  • Луиза Петец[Hu]
  • Фридьеш Гергеньи[Hu]
  • Мартон Фекете[Hu]
  • Енико Сирт[Hu]
  • Мария Сечеи[Hu]
  • Иштван Гачальи[Hu]
  • Иштван Дьертиан[Hu]
RU2039051C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-МЕРКАПТО-(2S-МЕТИЛПРОПИОНИЛ)-ПИРРОЛИДИН-(2S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1991
  • Гейза Шнейдер[Hu]
  • Габор Блашко[Hu]
  • Агнеш Ковач[Hu]
  • Габриэлла Юрмеш[Hu]
  • Юдит Кун[Hu]
  • Илма Диннеш[Hu]
  • Иван Бек[Hu]
  • Элемейр Якфалви[Hu]
  • Андраш Диец[Hu]
RU2026286C1
АЭРОЗОЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Маргит Надь[Hu]
  • Лидия Федина[Hu]
  • Рита Балаж[Hu]
  • Борбала Барта[Hu]
  • Гизелла Тот[Hu]
  • Юдит Марциш[Hu]
  • Андраш Сас[Hu]
RU2032703C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1992
  • Петер Матюш
  • Клара Цако
  • Илдико Варга
  • Андреа Йеднакович
  • Агнеш Папп
  • Илона Боди
  • Дьердь Раблоцкий
  • Андраш Варро
  • Ласло Яслиц
  • Анико Миклош
  • Луца Левай
  • Дьердь Шмидт
  • Мартон Фекете
  • Мария Керти
  • Каталин Семерейди
  • Эржебет Зара
RU2130019C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДОТИАЗИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАНГИННОЙ И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1990
  • Божинг Даниель[Hu]
  • Бенко Пал[Hu]
  • Петец Луиза[Hu]
  • Сечеи Мария[Hu]
  • Темпе Петер[Hu]
  • Гиглер Габор[Hu]
  • Гачальи Иштван[Hu]
  • Дьертиан Иштван[Hu]
RU2022965C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ 1992
  • Шандор Эрдеш[Hu]
  • Денеш Беззег[Hu]
  • Янош Эгри[Hu]
  • Эржебет Барцай[Hu]
  • Ольга Мадьяр[Hu]
  • Каталин Шюмег[Hu]
RU2076700C1

Реферат патента 1996 года ЖИДКАЯ ЛЕКФОРМА ПИРОКСИКАМА

Изобретение относится к медицине, к растворам пироксикама с повышенной стойкостью и без повреждающего ткани действия, содержащим 1 - 5 мас. % гидрокси-2-метил-N-/2-пиридил/-2Н-1,2- бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, 1,0 - 3,0 мас. % глицинкарбоната натрия и 0,5 - 12,0 мас. % обычных при получении жидких лекарственных средств добавок. Раствор пироксикама получают простым способом и применяют как для впрыскивания, так и в качестве глазных капель.

Формула изобретения RU 2 062 616 C1

Жидкая лекарственная форма пироксикама, содержащая стабилизатор Na соль глицина, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора содержит глицинкарбонат Na и вспомогательные вещества при соотношении компонентов, мас. 4-гидрокси-2-метил-N-(2-пиридил)-2H-1,2-бензотиазин-3 -карбоксамид-1,1-диоксид 1,0-5,0, глицинкарбонат Na 1,0-3,0, вспомогательные вещества 0,15-12,0 и дистиллированная вода остальное.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1996 года RU2062616C1

Патент США N 4942167, А61К 31/54, 17.07.90.

RU 2 062 616 C1

Авторы

Маргит Надь[Hu]

Хедвиг Саудер[Hu]

Янош Эгри[Hu]

Даты

1996-06-27Публикация

1991-11-26Подача